Leflutab

Leflutab is een medicijn met immunosuppressieve therapeutische activiteit. Het is opgenomen in de groep van basische antireumatische stoffen.

Het medicijn voorkomt de processen van celreproductie, reguleert de immuunfunctie en remt bovendien de immuunrespons en heeft een ontstekingsremmend effect. [1]

De leflunomide-component is effectief bij de behandeling van artritis en andere auto-immuunpathologieën, en als aanvulling op orgaantransplantatie - meestal bij gebruik tijdens de sensibilisatiefase. [2]

Indicaties Leflutab

Het wordt gebruikt als een basiselement (om de intensiteit van de manifestaties van de ziekte te verminderen en de processen van schade aan de structuur van de gewrichten te vertragen) bij de behandeling van de actieve fase van artritis van reumatoïde of psoriatische aard.

Vrijgaveformulier

De afgifte van de therapeutische stof gebeurt in tabletvorm - 30 of 90 stuks (volume 10 mg) in de container of 15, 30 of 90 stuks (volume 20 mg) in de container.

Farmacodynamiek

Leflunomide heeft een effectiever effect bij auto-immuunziekten wanneer het vroeg in de ontwikkeling van de laesie wordt gebruikt. In vivo wordt het bestanddeel bijna volledig en met een hoge snelheid uitgewisseld met de vorming van A771726, dat een in vitro effect heeft en therapeutische activiteit verschaft.

Element A771726, een actief metabolisch bestanddeel van leflunomide, remt de werking van het enzym dehydroorotaatdehydrogenase en heeft antiproliferatieve eigenschappen. [3]

Farmacokinetiek

Leflunomide wordt met hoge snelheid omgezet in het actieve vervalproduct A771726 - tijdens de processen van presystemische uitwisseling (ringopening) in de lever en de darmwand.

Informatie over excretie verkregen uit tests met gelabeld 14C-leflunomide toonde aan dat minder dan 82-95% van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd. De termijn die nodig is om de plasma Cmax van A771726 te verkrijgen is variabel; deze indicatoren kunnen worden waargenomen in het bereik van 1-24 uur vanaf het moment van toediening van het eerste deel van het medicijn.

Leflunomide mag met voedsel worden ingenomen, omdat de ernst van de absorptie niet verschilt van de indicatoren bij gebruik op een lege maag. Vanwege de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 14 dagen), werd in klinische tests om snel het plateaustadium in A771726 te verkrijgen, een verzadigingsdeel van 0,1 g gebruikt over een periode van 3 dagen. Zonder het gebruik van een verzadigingsdosering kan deze ongeveer 2 maanden bedragen.

In tests met meervoudig gebruik van geneesmiddelen bij mensen met reumatoïde artritis was de farmacokinetiek van A771726 lineair bij elke dosis in het bereik van 5-25 mg. In deze tests was het klinische effect nauw gerelateerd aan de plasmaspiegel van A771726 en de dagelijkse dosis leflunomide. Na gebruik van een dosering van 20 mg per dag is de gemiddelde A771726-waarde in het plasma in het plateaustadium 35 g / ml. In het plateaustadium zijn de geaccumuleerde intraplasmawaarden ongeveer 33-35 keer hoger dan in het geval van het gebruik van een enkele portie.

In menselijk bloedplasma ondergaat A771726 uitgebreide eiwitsynthese (met albumine). De niet-gesynthetiseerde fractie van het element A771726 is ongeveer 0,62%. De synthese van A771726 is lineair bij elke therapeutische dosering. Een licht verminderde en meer variabele synthese van A771726 werd waargenomen in het plasma bij personen met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.

Uitgebreide eiwitsynthese van A771726 kan de verdringing van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding veroorzaken. In vitro testen van in vitro eiwitsynthese-interacties met warfarine bij klinisch relevante parameters brachten geen interactie aan het licht. Hieruit bleek dat diclofenac met ibuprofen A771726 niet kan vervangen, terwijl de vrije fractie van de A771726 component verdubbelt/verdrievoudigt bij gebruik van tolbutamide. Element A771726 verving diclofenac door ibuprofen en tolbutamide, maar de waarden van de vrije fracties van deze geneesmiddelen stegen slechts met 10-50%. Er is geen bewijs dat een dergelijke blootstelling van klinische betekenis is. Vanwege de uitgesproken eiwitsynthese van A771726 zijn de indicatoren van het schijnbare distributievolume vrij laag (ongeveer 11 liter). Er was geen significante absorptie van het geneesmiddel door erytrocyten.

Leflunomide wordt uitgewisseld met de vorming van de primaire (A771726) en vele secundaire, waaronder TFMA, metabole elementen. De transformatie van het medicijn in A771726 en verdere metabole processen van A771726 vinden niet plaats met behulp van een enkel enzym, maar worden gerealiseerd in de cytosolische en microsomale celfracties.

Interactietesten met cimetidine (dat niet-specifiek de werking van hemoproteïne P450 vertraagt), evenals rifampicine (dat niet-specifiek hemoproteïne P450 induceert) toonden aan dat in vivo CYP-enzymen niet significant betrokken zijn bij de metabole processen van leflunomide.

Uitscheiding van A771726 wordt uitgevoerd met een lage snelheid met een schijnbare klaring van ongeveer 31 ml / uur. De halfwaardetijd is ongeveer 14 dagen.

Bij gebruik van een gelabelde dosering van leflunomide vond de uitscheiding van het radioactieve label in gelijke delen plaats via urine en feces (waarschijnlijk met uitscheiding via gal). In uitwerpselen en urine werd A771726 bepaald na 36 dagen na eenmalig gebruik van medicijnen. In de urine waren de belangrijkste metabolische elementen glucuroniden, leflunomidederivaten (voornamelijk in de monsters van de eerste 24 uur), evenals oxanilzuur (derivaat A771726). In de ontlasting werd voornamelijk A771726 opgemerkt.

Bij gebruik in een suspensie van actieve kool of colestyramine namen de snelheid en snelheid van uitscheiding van A771726 aanzienlijk toe, evenals de plasmawaarden ervan. Er wordt aangenomen dat dit effect zich ontwikkelt in verband met dialyse in het maagdarmkanaal of met de onderbreking van het gebruik in de lever en dunne darm.

Gebruik Leflutab tijdens zwangerschap

Het is verboden om de medicatie te gebruiken tijdens borstvoeding of zwangerschap. De kans op zwangerschap moet worden uitgesloten voordat de behandeling wordt gestart.

Mannen die het medicijn gebruiken, moeten worden gewaarschuwd voor het foetotoxische effect van het medicijn en de noodzaak om anticonceptie te gebruiken.

Contra

Onder de contra-indicaties:

• ernstige gevoeligheid voor leflunomide of aanvullende elementen van het geneesmiddel;
• ernstige vormen van immunodeficiëntie (bijvoorbeeld AIDS);
• leverfunctiestoornis;
• significante stoornissen van hematopoëtische processen in het beenmerg, ernstige leuko- of trombocytopenie en anemie geassocieerd met andere factoren (exclusief reumatoïde artritis);
• ernstige infectie die niet onder controle kan worden gebracht;
• ernstig stadium van hypoproteïnemie (bijvoorbeeld tijdens nefrotisch syndroom);
• matig of ernstig nierfalen (vanwege beperkte klinische ervaring met het gebruik bij dergelijke aandoeningen);
• vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen voorbehoedsmiddelen gebruiken.

Bijwerkingen Leflutab

De belangrijkste bijwerkingen:

• aandoeningen van het maagdarmkanaal: misselijkheid, ziekten van het mondslijmvlies (zweren op de lippen, afteuze stomatitis), dunne ontlasting, pijn in het peritoneale gebied en verlies van eetlust, en daarnaast hepatitis, cholestase met geelzucht, pancreatitis en ernstige stadia van leveraandoeningen (insufficiëntie of actieve fase van necrose);
• problemen met hematopoëtische processen: leuko- of trombocytopenie, agranulocytose, anemie en eosinofilie;
• disfunctie van de CVS: een sterke of matige stijging van de bloeddruk en vasculitis;
• veranderingen in metabole processen: hypokaliëmie, asthenie en gewichtsverlies;
• ademhalingsproblemen: interstitiële processen (waaronder longontsteking);
• neurologische aandoeningen: duizeligheid, smaakstoornis, paresthesie, asthenie, polyneuropathie, angst en hoofdpijn;
• epidermale laesies: ernstige alopecia, epidermale droogheid, eczeem, allergieën en erythema polyformis;
• aandoeningen die verband houden met het werk van ODA: ontsteking of scheuring van pezen;
• infecties: ernstige infecties (ook van het opportunistische type) en sepsis.

Overdose

In geval van vergiftiging ontwikkelen zich pijn in de buikstreek, leukopenie, diarree, bloedarmoede en een toename van intrahepatische tests.

De medicatie wordt geannuleerd, evenals het gebruik van sorptiemiddelen met colestyramine.

Interacties met andere geneesmiddelen

De ernst van bijwerkingen kan worden versterkt door recent of gezamenlijk gebruik van hematotoxische of hepatotoxische stoffen, en bovendien, in het geval van toediening van medicijnen na het gebruik van leflunomide, wanneer geen rekening wordt gehouden met de tijd die nodig is voor de volledige eliminatie ervan.. Daarom is het in de beginfase na de overgang noodzakelijk om de indicatoren van leverenzymen en hematologische waarden zorgvuldig te controleren.

Vaccinatie processen.

Vaccinatie met levende vaccins mag niet worden gegeven. Als een dergelijke procedure is gepland na stopzetting van het geneesmiddel, moet rekening worden gehouden met de langere halfwaardetijd van leflunomide.

Warfarine en andere stollingsmiddelen met een indirecte invloed.

Er is informatie over een verhoging van de PTV-waarden bij gebruik van het medicijn in combinatie met warfarine. De interactie van farmacokinetische parameters met warfarine werd waargenomen in klinische testen met A771726. Daarom moet u bij gebruik van een combinatie met warfarine of een ander coumarine-anticoagulans de MHB-indicatoren goed in de gaten houden.

GCS of NSAID's.

In gevallen waarin de patiënt al GCS of NSAID's gebruikt, kan het gebruik ervan worden verlengd na het begin van het gebruik van Leflutab.

De impact van andere medicijnen op leflunomide.

Suspensie van actieve kool of colestyramine.

Personen die leflunomide gebruiken, mogen de bovenstaande stoffen niet gebruiken, omdat ze een significante en zeer snelle verlaging van de plasmaspiegel van A771726 veroorzaken. Aangenomen wordt dat dit effect ontstaat als gevolg van de onderbreking van de processen van gebruik van het element in de lever en dunne darm of dialyse A771726 in het maagdarmkanaal.

Geneesmiddelen die de activiteit van hemoproteïne P450 induceren of vertragen.

Afzonderlijke in vitro tests, waarbij intrahepatische microsomen werden gebruikt, toonden aan dat hemoproteïne P450 (CYP) 1A2 en daarnaast 2C19 met 3A4 deelnemers zijn aan de metabole processen van leflunomide.

Bij gebruik van een deel van het geneesmiddel bij personen die meerdere doses rifampicine gebruiken (die niet-specifiek de werking van hemoproteïne P450 induceert), stegen de Cmax A771726-waarden met ongeveer 40%, terwijl de AUC-indicator vrijwel onveranderd bleef. Het is nog niet mogelijk geweest om het mechanisme van een dergelijke reactie te bepalen.

Het effect van leflunomide in relatie tot andere geneesmiddelen.

Blootstelling ten opzichte van repaglinide (is een substraat van het CYP2C8-element).

De gemiddelde Cmax-waarden, evenals de AUC van de stof, stegen met 1,7 en 2,4 keer bij gebruik van herhaalde doseringen van A771726. Dit suggereert dat het element A771726 het CYP2C8-enzym vertraagt wanneer het in vivo werkt. Het is vereist om de toestand te controleren van personen die geneesmiddelen gebruiken waarvan de metabolische processen worden uitgevoerd met de deelname van CYP2C8 (waaronder, naast repaglinide, ook pioglitazon met paclitaxel of rosiglitazon), omdat ze een intenser effect kunnen hebben.

Impact op cafeïne (wat een substraat is voor het CYP1A2-element).

Bij gebruik van herhaalde porties van A771726 daalde het gemiddelde niveau van Cmax, evenals de AUC van de stof, met 18% en met 55%. Hieruit kan worden geconcludeerd dat A771726 in staat is om de werking van CYP1A2 onder in vivo omstandigheden zwak te induceren. Daarom moeten stoffen waarvan het metabolisme is geassocieerd met het element CYP1A2 (waaronder alosetron met duloxetine, tizanidine en theofylline) zeer voorzichtig worden gebruikt - omdat hun effectiviteit kan worden verzwakt.

Effecten op substraten van het OATP-element 3.

Er was een toename van de gemiddelde waarden van cefaclor - Cmax (1,43 keer) en AUC (1,54) met de introductie van herhaalde doseringen van A771726. Dit suggereert dat het element A771726 de activiteit van OATP 3 in vivo vertraagt. Daarom moet Leflutab met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met substraten van de OATP 3-stof (naast cefaclor zijn daaronder ciprofloxacine, methotrexaat met benzylpenicilline, zidovudine met indomethacine, cimetidine en ketoprofen, en daarnaast furosemide).

Blootstelling aan de substraten van BCRP-borstcarcinoomresistentie-eiwit of P1B1 / B3 OATP-componenten.

Er was een toename van de gemiddelde Cmax-waarden, evenals de AUC van de stof rosuvastatine (met 2,65 en 2,51 keer) bij herhaalde toediening van porties van A771726. Maar een dergelijke toename veroorzaakte geen significant effect op de activiteit van HMG-CoA-reductase. Bij toediening met medicatie mag de dagelijkse dosering van rosuvastatine maximaal 10 mg zijn.

Bij gebruik van andere BCRP-stoffen (waaronder sulfasalazine, doxorubicine met methotrexaat, daunorubicine en topotecan), evenals substraten van het OATP-element, in het bijzonder die die de werking van HMG-CoA-reductase remmen (dit omvat pravastatine met rifampicine, simvastatine en repagstatine met atorva ), wees ook voorzichtig. Het is vereist om de toestand van patiënten constant te controleren om tekenen van overmatige blootstelling aan de bovengenoemde geneesmiddelen tijdig te identificeren en indien nodig hun portie te verminderen.

Effecten op orale anticonceptie (ethinylestradiol 0,03 mg en levonogestrel 0,15 mg).

Er is een toename van de gemiddelde Cmax-waarden, evenals de AUC in ethinylestradiol (1,58 en 1,54 keer) en levonorgestrel (1,33 en 1,41 keer) bij herhaald gebruik van het A771726-element. Hoewel er geen negatieve effecten zijn vastgesteld met betrekking tot de effectiviteit van anticonceptiva, moet rekening worden gehouden met het type OC dat wordt gebruikt.

Effecten met betrekking tot warfarine.

Er was een afname van 25% in de piek-INR-waarden bij gebruik van A771726 in combinatie met warfarine (in vergelijking met de toediening van alleen warfarine). Daarom moet bij deze combinaties de MHB-spiegel nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Opslag condities

Leflutab moet buiten het bereik van kleine kinderen worden bewaard, in een goed afgesloten verpakking om het binnendringen van vocht te voorkomen.

Houdbaarheid

Leflutab kan worden gebruikt binnen een termijn van 30 maanden vanaf de fabricagedatum van het therapeutische product.

Analogen

Een analoog van het medicijn is het medicijn Arava.