Vaccinatie tegen het humaan papillomavirus (HPV)

Van de meer dan 120 typen humaan papillomavirus infecteren er meer dan 30 de geslachtsorganen. HPV-infectie bij vrouwen is de belangrijkste factor bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. HPV werd in 99,7% van de biopten van zowel plaveiselcelcarcinomen als adenocarcinomen aangetroffen. Vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV) heeft de incidentie van baarmoederhalskanker aanzienlijk verminderd.

De ontwikkeling van baarmoederhalskanker als gevolg van een HPV-infectie verloopt via een reeks histologische voorlopers: mucosale intra-epitheliale neoplasie graad 2 en 3 (CIN 2/3) en adenocarcinoma in situ (AIS). HPV kan intra-epitheliale neoplasie van de vulva (VIN 2/3) en vagina (VaIN 2/3) veroorzaken, wat 35-50% van alle kankergevallen op deze locatie betreft. HPV veroorzaakt ook kanker van de penis, anus en mondholte.

Een HPV-infectie treedt op bij het begin van de seksuele activiteit en neemt toe met het aantal seksuele partners. In Denemarken werd een HPV-infectie vastgesteld bij 60% van de onderzochte personen tussen de 15 en 17 jaar, waarbij de HPV-infectie afnam met de leeftijd. De meeste gevallen van infectie verlopen subklinisch, maar vaak ontwikkelen veranderingen in de geïnfecteerde slijmvliezen zich tot papillomen of kanker.

Alle HPV-virussen worden onderverdeeld in twee groepen: hoog en laag oncogeen risico. De hoogrisicogroep omvat de virustypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 en 82. In Europa zijn de meest voorkomende oncogene virustypen 16 en 18, die bij 85% van de gevallen van baarmoederhalskanker werden aangetroffen. Minder vaak voorkomend zijn de oncogene typen 31, 33, 45 en 52.

De groep met een laag oncogeen risico omvat HPV-typen 6 en 11, die verantwoordelijk zijn voor 90% van de gevallen van genitale condylomatose (wereldwijd worden jaarlijks ongeveer 30 miljoen nieuwe gevallen van condylomatose geregistreerd); ze kunnen slechts laaggradige intra-epitheliale neoplasie van de cervix veroorzaken (CIN 1). Deze HPV-typen veroorzaken recidiverende respiratoire papillomatose (RRP) bij kinderen en volwassenen, evenals een aanzienlijk deel van de huidwratten.

Baarmoederhalskanker is de op één na meest voorkomende kwaadaardige tumor van de voortplantingsorganen bij vrouwen, na borstkanker. Wereldwijd worden jaarlijks zo'n 470.000 nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker vastgesteld, goed voor 14,2% van alle kwaadaardige gezwellen bij vrouwen.

Baarmoederhalskanker is een groot probleem voor de Russische gezondheidszorg. In 2004 werd de ziekte bij 12.700 vrouwen vastgesteld, wat neerkomt op ongeveer 5% van alle kwaadaardige tumoren en 31% van de kwaadaardige gezwellen van de vrouwelijke geslachtsorganen (12 per 100.000 vrouwen). Daarmee staat het op de 5e plaats in de lijst van oncologische ziekten.

Immuniteit en werkzaamheid van het humaan papillomavirusvaccin

Omdat de ontwikkeling van baarmoederhalskanker 15-20 jaar kan duren vanaf het moment van infectie, wordt de effectiviteit van vaccins beoordeeld aan de hand van de immuunrespons en de afname van de frequentie van precancereuze veranderingen in het slijmvlies (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Beide vaccins induceren de vorming van neutraliserende antilichamen in titers die veel hoger zijn dan die veroorzaakt door een natuurlijke infectie. Het HPV-vaccin Gardasil leidt tot de vorming van specifieke antilichamen tegen 4 HPV-typen in een beschermende titer bij meer dan 99% van de gevaccineerde personen (met negatieve serologie en DNA van vaccinvirussen op het moment van vaccinatie) gedurende een periode van ten minste 5 jaar. De geometrisch gemiddelde titers (in cLIA) bij adolescenten van beide geslachten waren 2 keer hoger dan bij vrouwen van 15-26 jaar.

Het Cervarix-vaccin resulteert in de vorming van specifieke antilichamen tegen HPV-typen 16 en 18 in een beschermende titer bij alle seronegatief gevaccineerde vrouwen van 15-25 jaar. De maximale titer werd in de 7e maand gedetecteerd; antilichamen in een beschermende titer blijven ten minste 6,4 jaar (76 maanden) na vaccinatie aanwezig. Bij adolescenten van 10-14 jaar waren de antilichaamtiters na vaccinatie twee keer zo hoog.

Bij personen die niet geïnfecteerd zijn met vaccinstammen, zijn beide vaccins 96-100% effectief in het voorkomen van infectie met vaccin-HPV-typen en hun persistentie, en 100% effectief tegen mucosale veranderingen die door deze typen worden veroorzaakt. In de gevaccineerde groepen werden vrijwel geen gevallen van precancereuze veranderingen van de cervix of genitale condylomatose geregistreerd. Dit benadrukt nogmaals het belang van het starten van de vaccinatie vóór seksuele ervaring.

En in een onderzoek naar de werkzaamheid in grote (meer dan 18.000) groepen vrouwen met gemiddeld 2 seksuele partners, toonde Gardasil een werkzaamheid (bij voorheen niet-geïnfecteerde vrouwen) tegen CIN1 van 100% voor HPV 16 en 95% voor HPV 18, en tegen CIN 2/3 - 95% voor beide serotypen. Voor het Cervarix-vaccin waren deze cijfers 94 en 100% voor CIN1 en 100% voor CIN 2/3. In de groep vrouwen die seropositief (maar DNA-negatief) waren voor HPV 16 en 18 en die placebo kregen, werd de ontwikkeling van zowel condyloom als precancereuze veranderingen in het baarmoederhalsslijmvlies (bewijs van herinfectie) waargenomen, terwijl bij de gevaccineerden (zowel Gardasil als Cervarix) geen gevallen van CIN 2 werden vastgesteld. Dit geeft aan dat de natuurlijke immuunreactie niet altijd voldoende is om pathologische veranderingen te voorkomen en dat vaccinatie de reactie kan versterken tot een beschermend niveau.

De effectiviteit van vaccins wordt ook vergroot door kruisinvloed op niet-vaccin HPV. Gardasil is effectief (tot 75%) tegen CIN 2/3 en AIS-veranderingen veroorzaakt door oncogeen HPV type 31 en matig (30-40%) tegen HPV-typen 33, 39, 58 en 59.

Het gebruik van het AS04-adjuvans in het Cervarix-vaccin verhoogde de antilichaamtiter gedurende de studie ten minste met een factor twee en garandeerde een hoge werkzaamheid, ook tegen pathologie veroorzaakt door niet-vaccinvirussen. Het vaccin zorgde voor een vermindering van 42% in de frequentie van aanhoudende infectie (gedurende 6 maanden) met HPV 31 bij niet eerder geïnfecteerde personen, met 83% bij HPV 45 en met 41% bij HPV 31/33/45/52/58. De kruisbescherming in de gehele groep gevaccineerde personen (van wie de HPV-status vóór vaccinatie niet was vastgesteld) tegen infectie met HPV 31 bedroeg 54% en tegen HPV 45 - 86%.

De hoge werkzaamheidspercentages die in de literatuur worden gerapporteerd, gelden voor personen die op het moment van vaccinatie geen infectie met het vaccintype HPV hadden en die 3 doses van het vaccin hebben gekregen. In de situatie van praktisch gebruik van het vaccin bij een groep vrouwen met een onbekende HPV-status, van wie sommigen bij aanvang van de vaccinatie mogelijk met HPV zijn geïnfecteerd of mucosale veranderingen hadden, hangt de werkzaamheid af van de leeftijd van de gevaccineerde, hun seksuele ervaring, evenals het aantal toegediende vaccindoses en de tijd die is verstreken sinds de vaccinatie. Rekening houdend met vrouwen van 16-26 jaar die minstens 1 dosis van het vaccin hebben gekregen en minstens één keer voor onderzoek kwamen (ITT - intent-to-treat), was het werkzaamheidspercentage voor CIN 2/3 en AIS veroorzaakt door HPV 16 en 18 44% voor beide vaccins en 17% voor veranderingen veroorzaakt door elk type virus.

Een dergelijk matig resultaat van de vaccinatie van vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt verklaard door de aanwezigheid van een HPV-infectie vóór de vaccinatie en door de korte observatieperiode (slechts 15 maanden na de eerste dosis), wat nog maar eens de noodzaak onderstreept van het vaccineren van adolescenten die geen seksuele ervaring hebben.

Vaccin tegen humaan papillomavirus

De associatie van baarmoederhalskanker met een HPV-infectie heeft het tot een van de ziekten gerekend die met immunoprofylaxemethoden worden bestreden. De meest immunogene virale eiwitten (fusie-eiwitten L1 en L2) die door genetische manipulatie worden verkregen, worden gebruikt om vaccins te maken; ze worden door zelfassemblage omgezet in virusachtige deeltjes (VLP's) die geen DNA bevatten en dus geen infectie veroorzaken. Vaccins zijn niet therapeutisch en hebben geen effect op de huidige infectie.

In Rusland zijn twee HPV-vaccins geregistreerd, die verschillen in hun typische samenstelling en adjuvantia. Beide vaccins voorkomen de ontwikkeling van veranderingen die verband houden met de impact van HPV-typen 16 en 18. Voor de Europese bevolking is dit de preventie van meer dan 80% van de gevallen van baarmoederhalskanker; hierbij komen nog gevallen van kanker veroorzaakt door andere, kruisreagerende oncogene serotypen. Het Gardasil-vaccin voorkomt ten minste 90% van de gevallen van condylomatose.

Papillomavirusvaccins

Vaccin	Verbinding	Dosering
Gardasil-quadrivalent, Merck, Sharp en Dome, VS	1 dosis (0,5 ml) bevat proteïne L1-typen 6 en 18 (elk 20 mcg), 11 en 16 (elk 40 mcg), sorptiemiddel - amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat	Het wordt toegediend aan adolescenten van 9 tot 17 jaar en vrouwen van 18 tot 45 jaar, intramusculair in een dosis van 0,5 ml volgens het schema van 0-2-6 maanden, ook gelijktijdig met het hepatitis B-vaccin.
Cervarix - bivalent, GlaxoSmith Kpain. België	1 dosis (0,5 ml) bevat proteïne L1-typen 16 en 18 (elk 20 mcg), evenals adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monofosforyllipide A, 0,5 mg aluminium, 0,624 mg diwaterstoffosfaatdihydraat)	Het wordt toegediend aan meisjes vanaf 10 jaar en aan vrouwen intramusculair in een dosis van 0,5 ml volgens het schema van 0-1-6 maanden.

HPV-vaccins zijn verkrijgbaar in injectieflacons en wegwerpspuiten van 0,5 ml (1 dosis). Bewaar ze bij een temperatuur van 2-8°C op een plaats beschut tegen licht. Niet invriezen.

HPV-vaccins zijn opgenomen in de immunoprofylaxekalenders van toonaangevende economisch ontwikkelde landen. Aangezien het maximale effect van elke vaccinatie wordt bereikt vóór contact met de infectie, is de wenselijkheid van vaccinatie vóór het begin van seksuele activiteit onbetwistbaar, vooral omdat de serologische respons bij adolescenten hoger is dan bij vrouwen. In Canada, Oostenrijk en België worden vaccinaties toegediend vanaf de leeftijd van 9-10 jaar, in de VS, Australië en 11 Europese landen vanaf de leeftijd van 11-12 jaar. Bovendien bevelen 5 landen vaccinatie aan voor vrouwen tot de leeftijd van 18-20 jaar, en in 3 landen tot de leeftijd van 25 jaar. Gegevens over het handhaven van een vrij hoog niveau van HPV-transmissie tussen 25 en 45 jaar wijzen op de rechtvaardiging van vaccinatie van vrouwen op deze leeftijd.

Aangezien mannelijke infectie een rol speelt bij de verspreiding van HPV, wordt ook het voorstel overwogen om mannelijke adolescenten te vaccineren. Uit wiskundige modellen blijkt echter dat de effectiviteit licht toeneemt als een hoge vaccinatiegraad bij vrouwen wordt bereikt.

Voordat vaccinatie in de kalender wordt opgenomen, moet deze op vrijwillige basis worden uitgevoerd via Immunoprofylaxecentra en Centra voor Adolescentgeneeskunde, en op regionale basis, met name in regio's met een hoog percentage baarmoederhalskanker.

Contra-indicaties voor vaccinatie tegen het humaan papillomavirus

Overgevoeligheid voor bestanddelen van het HPV-vaccin, overgevoeligheidsreacties op een eerdere dosis van het vaccin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Bijwerkingen van het humaan papillomavirusvaccin

De meest voorkomende bijwerkingen zijn pijn op de injectieplaats en hoofdpijn, kortdurende koorts, misselijkheid, braken, spierpijn en gewrichtspijn. In sommige gevallen kunnen duizeligheid, huiduitslag, jeuk en ontsteking van de bekkenorganen optreden, waarvan de frequentie niet hoger is dan 0,1%. In de gevaccineerde en controlegroep verschilden het aantal concepties, spontane abortussen, levendgeborenen, gezonde pasgeborenen en aangeboren afwijkingen niet. Het aantal gevallen van auto-immuunziekten, perifere neuropathieën, waaronder het syndroom van Guillain-Barré, en demyeliniserende processen bij gevaccineerde personen verschilde niet van dat van de gehele bevolking.

De mogelijkheid om het HPV-vaccin samen met het hepatitis B-vaccin toe te dienen is bewezen; dit wordt onderzocht in relatie tot de Menactra, Boostrix en andere vaccins.