Ziekte van Charcot-Marie-Tooth

Peroneale spieratrofie, syndroom of de ziekte van Charcot-Marie-Tooth is een hele groep chronische erfelijke ziekten met schade aan perifere zenuwen.

Volgens ICD-10 in de sectie ziekten van het zenuwstelsel is de code van deze ziekte G60.0 (erfelijke motorische en sensorische neuropathie). Het is ook opgenomen in de lijst van weesziekten.

Epidemiologie

Volgens klinische statistieken is de prevalentie van alle soorten Charcot-Marie-Tooth-ziekte per 100 duizend inwoners 19 gevallen (volgens andere bronnen één geval per 2,5-10 duizend inwoners).

CMT type 1 is goed voor ongeveer tweederde van de gevallen (één geval per 5-7 duizend inwoners), en bijna 70% daarvan is geassocieerd met duplicatie van het PMP22-gen. In de wereld treft dit type ziekte meer dan 1,2 miljoen mensen.

De incidentie van CMT type 4 wordt geschat op 1-5 gevallen per 10 duizend kinderen. [1]

Oorzaken ziekte van Charcot-Marie-Tooth

Volgens de  classificatie van polyneuropathische syndromen verwijst peroneale (peroneale) spieratrofie, Charcot-Marie-Tooth neurale amyotrofie of Charcot-Marie-Tooth-ziekte (afgekort als CMT) naar genetisch bepaalde motor-sensorische polyneuropathieën. [2]

Dat wil zeggen, de redenen voor het voorkomen ervan zijn genetische mutaties. En afhankelijk van de aard van genetische afwijkingen, verschillen de belangrijkste typen of typen van dit syndroom: demyeliniserend en axonaal. De eerste groep omvat de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1 (CMT1), die optreedt als gevolg van duplicatie van het PMP22-gen op chromosoom 17, dat codeert voor een transmembraan perifeer myeline-eiwit 22. Als gevolg hiervan is segmentale demyelinisatie van de axonale omhulling (processen van zenuwcellen) en een afname van de snelheid van zenuwgeleiding treedt op. Signalen. Bovendien kunnen er mutaties zijn in sommige andere genen.

De axonale vorm is de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2), die de axonen zelf aantast en wordt geassocieerd met pathologische veranderingen in het MFN2-gen op de 1p36.22-locus, die codeert voor het membraaneiwit mitofusin-2, wat nodig is voor mitochondriale fusie en de vorming van functionele mitochondriale netwerken in perifere zenuwen van cellen. Er zijn meer dan een dozijn subtypes van CMT2 (met mutaties in specifieke genen).

Opgemerkt moet worden dat er nu meer dan honderd genen zijn geïdentificeerd, waarvan de beschadiging, geërfd, verschillende subtypes van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt. Mutaties in het RAB7-gen ontwikkelen bijvoorbeeld type 2B CMT; een wijziging van het SH3TC2-gen (dat codeert voor een van de eiwitten van de Schwann-celmembranen) veroorzaakt CMT type 4C, dat zich manifesteert in de kindertijd en wordt gekenmerkt door demyelinisatie van motorische en sensorische neuronen (anderhalf dozijn vormen van type 4 van deze ziekte wordt onderscheiden).

Een zeldzame type 3 SMT (het Dejerine-Sott-syndroom genaamd), veroorzaakt door mutaties in de PMP22-, MPZ-, EGR2- en andere genen, begint zich ook in de vroege kinderjaren te ontwikkelen.

Wanneer CMT type 5 optreedt op de leeftijd van 5-12 jaar, wordt niet alleen motorische neuropathie (in de vorm van spastische paraparese van de onderste ledematen) opgemerkt, maar ook schade aan de optische en gehoorzenuwen.

Spierzwakte en atrofie van de oogzenuw (met verlies van gezichtsvermogen), evenals evenwichtsproblemen, zijn kenmerkend voor CMT type 6. En met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 7 wordt niet alleen motorische sensorische neuropathie waargenomen, maar ook retinale ziekte in de vorm van retinitis pigmentosa.

De meer algemene X-gebonden SMT of Charcot-Marie-Tooth-ziekte met tetraparese van de extremiteiten (verzwakking van de beweging van beide armen en benen) bij mannen is een demyeliniserend type en wordt beschouwd als het resultaat van een mutatie in het GJB1-gen op de lange arm van het X-chromosoom, dat codeert voor connexin 32, een transmembraaneiwit Schwann-cellen en oligodendrocyten, dat de overdracht van zenuwsignalen reguleert. [3]

Risicofactoren

De belangrijkste risicofactor voor CMT is de aanwezigheid van deze ziekte in een familiegeschiedenis, dat wil zeggen bij naaste familieleden.

Als beide ouders drager zijn van het autosomaal recessieve gen van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, is het risico op een kind dat deze ziekte krijgt volgens genetici 25%. En het risico dat een kind dit gen draagt (maar zelf geen symptomen krijgt) wordt geschat op 50%.

In het geval van X-gebonden overerving (wanneer het gemuteerde gen zich op het X-chromosoom van de vrouw bevindt), is er een kans van 50% dat de moeder dit gen doorgeeft aan haar zoon en dat hij CMT-ziekte zal ontwikkelen. Wanneer een vrouwelijk kind wordt geboren, treedt de ziekte mogelijk niet op, maar de zonen van de dochter (kleinkinderen) kunnen het defecte gen erven - met de ontwikkeling van de ziekte.

Pathogenese

Bij elk type ziekte van Charcot-Marie-Tooth is de pathogenese te wijten aan een erfelijke afwijking van perifere zenuwen: motorisch (motorisch) en sensorisch (sensorisch).

Als het CMT-type demyeliniserend is, leidt de vernietiging of defect van de myelineschede, die de axonen van de perifere zenuwen beschermt, tot een vertraging van de overdracht van zenuwimpulsen van het perifere zenuwstelsel - tussen de hersenen, spieren en sensorische organen.

Bij het axonale type van de ziekte worden de axonen rechtstreeks aangetast, wat de sterkte van zenuwsignalen negatief beïnvloedt, wat onvoldoende is voor volledige stimulatie van spieren en sensorische organen.

Lees ook:

• Erfelijke neuropathieën
• Oorzaken en pathogenese van polyneuropathie

Hoe verspreidt het Charcot-Marie-Tooth-syndroom zich? Defecte genen kunnen op autosomaal dominante of autosomaal recessieve wijze worden overgeërfd.

De meest voorkomende - autosomaal dominante overerving - treedt op als er één kopie is van het gemuteerde gen (gedragen door een van de ouders). En de kans op overdracht van CMT op elk van de geboren kinderen wordt geschat op 50%. [4]

Bij autosomaal recessieve overerving vereist de ziekte twee exemplaren van het defecte gen (één van elke ouder die geen tekenen van de ziekte heeft).

In 40-50% van de gevallen treedt een autosomaal dominante erfelijke demyelinisatie op, dat wil zeggen CMT type 1; in 12-26% van de gevallen - axonale CMT, dat wil zeggen type 2. En in 10-15% van de gevallen wordt X-gebonden overerving waargenomen. [5]

Symptomen ziekte van Charcot-Marie-Tooth

Gewoonlijk beginnen de eerste tekenen van deze ziekte te verschijnen in de kindertijd en adolescenten en ontwikkelen ze zich geleidelijk gedurende het leven, hoewel het syndroom zich later kan laten voelen. De combinatie van symptomen is variabel en de snelheid van progressie van de ziekte, evenals de ernst ervan, kan niet worden voorspeld.

Er zijn zulke typische symptomen van de beginfase als verhoogde algemene vermoeidheid; verminderde tonus (zwakte) van de spieren van de voeten, enkels en onderbenen; gebrek aan reflexen. Dit bemoeilijkt het bewegen van de voet en leidt tot dysbasie (loopstoornis) in de vorm van een grotere hoogte van de benen, vaak met veelvuldig struikelen en vallen. Tekenen van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth bij een klein kind kunnen uitgesproken onhandigheid en moeilijk lopen zijn, ongebruikelijk voor de leeftijd, geassocieerd met een  bilaterale bungelende voet . Vervormingen van de voet zijn ook kenmerkend: hoge boog (holle voet) of sterke platte voeten, gebogen (hamerachtige) vingers.

In het geval van het lopen op tenen tegen de achtergrond van spierhypotensie, kan de neuroloog vermoeden dat het kind CMT type 4 heeft, waarbij kinderen op de adolescentie wellicht niet meer kunnen lopen.

Naarmate het vordert, verspreiden spieratrofie en spierzwakte zich naar de bovenste ledematen, waardoor het moeilijk wordt voor fijne motoriek en normale handactiviteiten. Een afname van tastsensaties en het vermogen om warm en koud te voelen, evenals gevoelloosheid in de voeten en handen, duidt op schade aan de axonen van de sensorische zenuwen.

Met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth in de kindertijd van type 3 en 6, is er een gevoelige ataxie (verminderde coördinatie van bewegingen en evenwicht), spiertrekkingen en tremor, schade aan de aangezichtszenuw, optische atrofie met nystagmus, gehoorverlies.

In latere stadia kunnen er oncontroleerbare tremoren (tremoren) en frequente spierkrampen optreden; problemen met beweging kunnen leiden tot de ontwikkeling van pijn: spier, gewricht, neuropathisch.

Complicaties en gevolgen

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth kan complicaties en gevolgen hebben, zoals:

• vaker verstuikingen en breuken;
• contracturen geassocieerd met verkorting van de periarticulaire spieren en pezen;
• scoliose (kromming van de wervelkolom);
• ademhalingsproblemen - met schade aan de zenuwvezels die de spieren van het middenrif innerveren:
• verlies van het vermogen om zelfstandig te bewegen.

Diagnostics ziekte van Charcot-Marie-Tooth

Diagnostiek omvat klinisch onderzoek, anamnese (inclusief familiegeschiedenis), neurologisch en systemisch onderzoek.

Er worden tests uitgevoerd om het bewegingsbereik, de gevoeligheid en de peesreflexen te controleren. Zenuwgeleiding kan worden beoordeeld door instrumentele diagnostiek - elektromyografie of  elektroneuromyografie . Een echo of MRI kan ook nodig zijn. [6]

Genetische of DNA-diagnostiek om de meest voorkomende genetische mutaties te identificeren die CMT op een bloedmonster veroorzaken, is beperkt, aangezien DNA-tests momenteel niet beschikbaar zijn voor alle soorten CMT. Zie voor details -  Genetisch onderzoek

In sommige gevallen wordt een biopsie van de perifere zenuw (meestal de gastrocnemius) gedaan.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose wordt uitgevoerd met andere perifere neuropathieën, Duchenne-spierdystrofie, myelopathische en myasthenische syndromen, diabetische neuropathie, met myeloaptie in geval van multiple en amyotrofische laterale sclerose, Guillain-Barré-syndroom, trauma van de peroneale zenuw en zijn schijfatrofie (inclusief wervelkolom ), schade aan het cerebellum of thalamus, evenals bijwerkingen van chemotherapie (indien behandeld met cytostatica zoals vincristine of paclitaxel). [7]

Behandeling ziekte van Charcot-Marie-Tooth

Tegenwoordig bestaat de behandeling van deze erfelijke ziekte uit fysiotherapie-oefeningen (gericht op het versterken en strekken van de spieren); ergotherapie (die patiënten met spierzwakte in de handen helpt); orthopedische apparaten gebruiken om het lopen te vergemakkelijken. Neem indien nodig pijnstillers of anticonvulsiva. [8]

In gevallen van uitgesproken platvoeten kan osteotomie worden uitgevoerd en in geval van vervorming van de hielen is hun chirurgische correctie geïndiceerd - artrodese. [9]

Er wordt onderzoek gedaan naar zowel de genetische component van de ziekte als de behandelingsmethoden. Het gebruik van stamcellen, sommige hormonen, lecithine of ascorbinezuur heeft nog geen positieve resultaten opgeleverd.

Maar dankzij het laatste onderzoek kan er in de nabije toekomst echt een nieuwe verschijnen bij de behandeling van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. Daarom ontwikkelt het Franse bedrijf Pharnext sinds 2014, en sinds medio 2019, klinische proeven met het medicijn PXT3003 voor de behandeling van CMT type 1 bij volwassenen, waarbij de verhoogde expressie van het PMP22-gen wordt onderdrukt, de myelinisatie van perifere zenuwen wordt verbeterd en verzwakking van neuromusculaire symptomen. 

Specialisten van het medische bedrijf Sarepta Therapeutics (VS) werken aan een gentherapie voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1. Deze therapie maakt gebruik van een onschadelijk adeno-geassocieerd virus (AAV) van het geslacht Dependovirus met een lineair enkelstrengs DNA-genoom, dat het NTF3-gen in het lichaam zal dragen, dat codeert voor het neurotrofine-3 (NT-3) eiwit dat nodig is voor de werking van Schwann-zenuwcellen.

Tegen eind 2020 zal Helixmith beginnen met klinische proeven met de Engensis-gentherapie (VM202) die in Zuid-Korea is ontwikkeld om spiersymptomen bij type 1 CMT te behandelen. [10]

Het voorkomen

Preventie van CMT kan genetische counseling van toekomstige ouders zijn, vooral als iemand van een getrouwd stel deze ziekte in het gezin heeft. Er zijn echter gevallen van de novo genpuntmutaties geïdentificeerd, dat wil zeggen bij afwezigheid van de ziekte in de familiegeschiedenis.

Tijdens de zwangerschap kunt u met een vlokkentest (van 10 tot 13 weken zwangerschap) en een analyse van het vruchtwater (na 15-18 weken) de waarschijnlijkheid van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth bij een ongeboren kind controleren.

Prognose

Over het algemeen hangt de prognose voor verschillende soorten van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth af van de klinische ernst, maar in elk geval vordert de ziekte langzaam. Veel patiënten hebben een handicap, hoewel dit de levensverwachting niet vermindert.