Zoledronaat

Zoledronaat is een bisfosfonaat dat de botmineralisatie en de botstructuur beïnvloedt.

Indicaties Zoledronata

Het wordt gebruikt bij hypercalciëmie, veroorzaakt door een kwaadaardige tumor.

Het wordt ook voorgeschreven om te voorkomen dat er in latere stadia klachten ontstaan door schade aan het botweefsel bij mensen met kwaadaardige tumoren (pathologische fracturen, wervelcompressie, hypercalciëmie bij mensen met kwaadaardige tumoren en complicaties na chirurgische ingrepen).

Het wordt gebruikt om botverlies en fracturen te voorkomen bij vrouwen met borstkanker (vroege fase) tijdens de postmenopauze, in combinatie met aromataseremmers.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Het geneesmiddel wordt geleverd als infuusoplossing in flacons van 5 ml. De verpakking bevat 1 flacon.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmacodynamiek

Zoledroninezuur is een bisfosfonaat dat voornamelijk op de botten werkt. De stof vertraagt het osteolyseproces.

De selectieve werking van de stof op botten is gebaseerd op een hoge affiniteit voor gemineraliseerd botweefsel. Het is echter nog niet mogelijk gebleken om het moleculaire effect dat osteoclastische processen vertraagt, nauwkeurig te bepalen. In langdurige dierproeven werd vastgesteld dat de stof osteolyse vertraagt, zonder negatieve effecten te hebben op de processen van mineralisatie en botvorming of hun mechanische parameters.

Naast het vertragen van osteolyse heeft het medicijn een direct antitumoreffect op gekweekte borstkanker- en myeloomcellen, door de celproliferatie en de inductie van apoptose te vertragen. Hieruit kan worden geconcludeerd dat het actieve bestanddeel van het medicijn mogelijk antimetastatische eigenschappen heeft.

Preklinische testen hebben de aanwezigheid van de volgende kenmerken aangetoond:

• In vivo: vertraging van osteolyseprocessen, waardoor de micro-omgeving van het beenmerg verandert en de vatbaarheid voor tumorcellen afneemt. Er ontwikkelt zich ook een pijnstillend en antiangiogeen effect;
• in vitro: remming van de osteoblastproliferatie, evenals directe pro-apoptotische en cytostatische effecten op neoplastische cellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antitumormiddelen en invasieve/anti-adhesieve effecten.

[ 4 ]

Farmacokinetiek

Na toepassing van enkele en meervoudige infusieprocedures van 5 en 15 minuten met de introductie van 2, 4, 8 en 16 mg van het geneesmiddel bij 64 patiënten met botmetastasen, konden de hieronder beschreven farmacokinetische parameters worden verkregen (onafhankelijk van de portiegrootte).

Aan het begin van de procedure steeg de concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma snel en bereikte een maximum aan het einde van de infusie. Vervolgens daalden de waarden snel tot <10% van de Cmax (na 4 uur) en <1% (na 24 uur). Daarna volgde een lange periode met extreem lage waarden die niet hoger waren dan 0,1% van de Cmax, tot de tweede infusie op dag 28.

Na intraveneuze infusie wordt de stof in 3 fasen uitgescheiden: eerst een snelle uitscheiding in 2 fasen uit de systemische circulatie met een α-halfwaardetijd van 0,24 uur en een β-halfwaardetijd van 1,87 uur; vervolgens vindt een langdurige eliminatiefase plaats met een uiteindelijke γ-halfwaardetijd van 146 uur.

Bij meervoudig gebruik met tussenpozen van 28 dagen hoopt het geneesmiddel zich niet op in het bloedplasma.

Zoledroninezuur is niet onderhevig aan metabole processen en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Gedurende de eerste 24 uur wordt ongeveer 39 ± 16% van de gebruikte hoeveelheid in de urine teruggevonden en wordt het grootste deel van de rest van de stof gesynthetiseerd met botweefsel, van waaruit het geneesmiddel met een zeer lage snelheid weer in de bloedsomloop wordt afgegeven en via de nieren wordt uitgescheiden.

De totale geneesmiddelklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, ongeacht de dosering. Deze indicator wordt ook niet beïnvloed door gewicht, geslacht, ras en leeftijd. Het verlengen van de infusieperiode van 5 naar 15 minuten verlaagt de concentratie van de stof met 30% aan het einde van de procedure, maar heeft geen invloed op de AUC-waarden.

De variabiliteit van de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel bij verschillende patiënten was behoorlijk hoog, wat consistent is met de eigenschappen van andere bisfosfonaten.

De klaringssnelheid in de nieren correleert met de CK-waarden. In de nieren bereikt deze 75 ± 33% van de CK-waarde, wat neerkomt op een gemiddelde waarde van 84 ± 29 ml/min (in het bereik van 22-143 ml/min) bij 64 mensen met kanker die aan de test deelnamen.

Uit een populatieanalyse bleek dat bij patiënten met een CC-niveau van 20 ml/minuut (ernstige nierfunctiestoornis) of 50 ml/minuut (matige ziekte) de voorspelde klaringssnelheid van het geneesmiddel respectievelijk 37% en 72% bedroeg.

Voor mensen met ernstig nierfalen (CrCl-waarde lager dan 30 ml/min) is er slechts beperkte informatie.

Zoledroninezuur heeft geen affiniteit voor cellulaire bloedelementen en de affiniteit voor bloedplasma-eiwitten is vrij laag (ongeveer 56%) en houdt geen verband met de werking van het geneesmiddel.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering en toediening

Het medicijn wordt intraveneus toegediend, als een eenmalige infusie, waarvoor een apart intraveneus infusiesysteem wordt gebruikt.

Therapie voor hypercalciëmie veroorzaakt door kwaadaardige tumoren.

Volwassenen en ouderen dienen 4 mg van het geneesmiddel te krijgen. De procedure kan op advies van de arts worden herhaald, maar alleen als de serumcalciumspiegels gelijk blijven of niet zijn genormaliseerd na de initiële behandeling. Voordat de infusie wordt gestart, is het noodzakelijk om de vochtbalans van de patiënt te controleren en ervoor te zorgen dat hij of zij geen symptomen van uitdroging vertoont.

Voorkomen van het ontstaan van klachten als gevolg van schade aan het botweefsel bij mensen met kwaadaardige tumoren.

De voorgeschreven dosering is 4 mg van het medicijn, eenmaal per 3-4 weken.

Het is ook nodig om dagelijks calciummedicijnen oraal in te nemen in een portie van 0,5 g, en daarnaast multivitaminen die calciferol bevatten (400 IE).

Preventie van botverlies en fracturen bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium (postmenopauzaal) met behulp van aromataseremmers.

Oudere en volwassen patiënten krijgen elke 0,5 jaar 4 mg van het medicijn toegediend.

Daarnaast moet u dagelijks calciummedicijnen (0,5 g) en multivitaminen die calciferol bevatten (400 IE) oraal innemen.

Toepassingsmethode.

Het concentraat van de stof moet worden opgelost in een steriele 0,9% NaCl-oplossing of 5% glucose-oplossing (0,1 l) en vervolgens worden toegediend als een eenmalige infusie van minimaal 15 minuten.

Mensen met nierinsufficiëntie.

Mensen met deze aandoening lopen een groter risico op het ontwikkelen van toxische symptomen die de nierfunctie beïnvloeden.

Patiënten met een serumcreatininegehalte van < 4,5 mg/dl mogen het geneesmiddel alleen voorschrijven bij kankergeïnduceerde hypercalciëmie als het voordeel van de behandeling waarschijnlijk opweegt tegen het risico op niertoxiciteit. Een dosisaanpassing is niet nodig.

Het gebruik van zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met multipel myeloom of met gemetastaseerde solide tumoren in de botten (met serumcreatininewaarden in deze tumoren > 3 mg/dl of CrCl < 30 ml/min).

Bij gebruik van Zoledronaat voor de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen bij mensen met matige of lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring tussen 30-60 ml/minuut), dienen de volgende dosisaanpassingen te worden gemaakt:

• Initiële CC-waarde > 60 ml/minuut – 4 mg stof (5 ml). In dit geval hoeft de dosis niet te worden aangepast; de patiënt hoeft alleen optimaal gehydrateerd te worden;
• CC-niveau binnen 50-60 ml/minuut – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-waarden binnen 40-49 ml/minuut – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-niveau binnen 30-39 ml/minuut – 3 mg (3,8 ml);
• CC-index <30 ml/minuut – het geneesmiddel wordt niet gebruikt.

De benodigde hoeveelheid geneesmiddel wordt opgelost in een steriele 0,9% NaCl-oplossing of 5% glucose-oplossing (0,1 l) en vervolgens toegediend als een eenmalige infusie gedurende een periode van ten minste 15 minuten.

De in de koelkast bewaarde medicinale oplossing dient vóór de infusieprocedure tot kamertemperatuur te worden opgewarmd.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gebruik Zoledronata tijdens zwangerschap

Er is nog geen onderzoek gedaan naar de effecten van het medicijn op het lichaam van zwangere vrouwen. Daarom mag het tijdens deze periode niet worden gebruikt.

Er is geen informatie over het vermogen van de werkzame stof om in de moedermelk te komen. Als de patiënte zoledronaat gebruikt tijdens de borstvoeding, dient zij daarom te stoppen met borstvoeding gedurende de behandeling.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• de aanwezigheid van intolerantie voor zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, of voor andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• ernstig nierfalen;
• astma of aspirine-intolerantie;
• hartpathologieën.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bijwerkingen Zoledronata

Het gebruik van infusen kan leiden tot het ontstaan van een aantal bijwerkingen:

• Problemen met de bloedsomloop: bloedarmoede ontwikkelt zich vaak. Soms treedt leukopenie of trombocytopenie op. Zelden - pancytopenie;
• Aandoeningen van het zenuwstelsel: hoofdpijn wordt vaak waargenomen. Soms ontwikkelen zich smaakstoornissen, tremor, hyperesthesie of hypoesthesie, evenals paresthesie, tremor en duizeligheid;
• Psychische stoornissen: soms treedt slapeloosheid of een gevoel van opwinding op. Stuiptrekkingen komen af en toe voor;
• Disfunctie van de visuele organen: conjunctivitis komt vaak voor. Soms wordt troebel zicht waargenomen. Episcleritis of uveïtis ontwikkelt zich sporadisch;
• Problemen met de spijsvertering: misselijkheid, gebrek aan eetlust of braken komen vaak voor. Soms worden constipatie, stomatitis, buikpijn, diarree, een droge mond en dyspeptische symptomen waargenomen;
• symptomen van de luchtwegen: soms treedt hoesten of kortademigheid op;
• laesies van de opperhuid: soms verschijnen jeuk, huiduitslag en hyperhidrose;
• Disfunctie van bindweefsel en bewegingsapparaat: pijn in spieren, botten en gewrichten, osteonecrose en algemene pijn worden vaak waargenomen. Soms treden krampen op in de spieren;
• Stoornissen in de werking van het cardiovasculaire systeem: soms wordt een stijging of daling van de bloeddruk waargenomen. Zelden ontwikkelt zich bradycardie;
• Problemen met de urine- en nierfunctie: nierfunctiestoornissen komen vaak voor. Soms ontwikkelen zich hematurie, acuut nierfalen en proteïnurie;
• immuunstoornissen: soms treden intolerantieverschijnselen op; zelden – Quincke-oedeem;
• Systemische verschijnselen en manifestaties op de infusieplaats: er ontwikkelt zich vaak een griepachtige toestand (waaronder kortademigheid, koude rillingen, malaise en vermoeidheid) of koorts. Af en toe treden perifeer oedeem, asthenie en verschijnselen op de injectieplaats (waaronder irritatie, pijn en zwelling) op, evenals gewichtstoename en pijn op de borst;
• Laboratoriumtestgegevens: hypofosfatemie wordt zeer vaak gemeld. Hypocalciëmie en verhoogde ureum- en creatininewaarden in het bloed komen ook vrij vaak voor. Soms treedt hypokaliëmie of -magnesiëmie op. In zeldzame gevallen ontwikkelt zich hypernatriëmie of -kaliëmie;
• andere symptomen: progressie van de kanker, alopecia en vergroting van kwaadaardige gezwellen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Overdose

Er zijn tot op heden geen gevallen van drugsvergiftiging gemeld.

Mensen die een hogere dosis dan de standaarddosis hebben gekregen, moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden en calciumgluconaat via een infuus toegediend krijgen als de symptomen van hypocalciëmie ernstig zijn.

[ 18 ], [ 19 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Zoledronaat is gebruikt in combinatie met antineoplastische en diuretische geneesmiddelen, evenals met pijnstillers en antibiotica. Er zijn geen therapeutische interacties of reacties gemeld.

Omdat zoledroninezuur geen sterke plasma-eiwitsynthesecapaciteit heeft en het P450-hemoproteïnesysteem niet onderdrukt, is extreme voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel met aminoglycosiden. Dit vanwege het risico op een additief effect op de serumcalciumspiegels, waardoor deze langer dan nodig verlaagd kunnen blijven.

Bovendien is voorzichtigheid geboden bij het combineren van het geneesmiddel met stoffen die mogelijk een nefrotoxisch effect kunnen veroorzaken.

Bij mensen met myeloom kan het risico op nierproblemen verhoogd zijn door het gecombineerde gebruik van intraveneuze bisfosfonaten en thalidomide.

[ 20 ]

Opslag condities

Zoledronaat moet buiten het bereik van kinderen worden bewaard. Temperatuurwaarden - niet hoger dan 30 °C.

[ 21 ]

Houdbaarheid

Zoledronaat kan binnen 24 maanden na de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt. De verdunde infusie kan maximaal 24 uur worden bewaard bij een temperatuur van 2-8 °C (in de koelkast). Na aseptische verdunning dient het eindproduct onmiddellijk te worden toegediend.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Aanvraag voor kinderen

Er zijn geen gegevens over de veiligheid en medicinale werkzaamheid van het medicijn bij kinderen. Daarom wordt het niet in de pediatrie gebruikt.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogen

Analogen van het medicijn zijn de medicijnen Aclasta, Resorba en Rezoklastin met Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]