Zolinza

Zolinza is een antineoplastisch geneesmiddel.

Indicaties Zolinza

Het wordt gebruikt voor de behandeling van cutaan T-cellymfoom (progressieve of recidiverende vorm). Behandeling met het medicijn wordt uitgevoerd zonder verwijzing naar parallelle algemene chemotherapie.

[ 1 ], [ 2 ]

Vrijgaveformulier

Het geneesmiddel wordt geleverd in capsules, 120 stuks in een polyethyleenfles. Er zit 1 van deze flessen in een verpakking.

Farmacodynamiek

Vorinostat is een stof die histondeacetylases (zoals HDAC1, maar ook HDAC2 met HDAC3 (categorie I) en HDAC6 (categorie II)) effectief remt (PC50-waarden < 86 nmol). Deze enzymen katalyseren het proces van de splitsing van acylelementen van lysineresiduen van eiwitten, waaronder transcriptiefactoren en histonen.

Het antitumoreffect van vorinostat ontwikkelt zich door de activiteit van de HDAC-component en verdere accumulatie van geacetyleerde eiwitten, waaronder histonen, te onderdrukken. Histonacetylering veroorzaakt transcriptionele genactivatie (dit omvat genen met een onderdrukkend effect op tumoren), terwijl hun expressie celdifferentiatie of apoptose bevordert en tumorgroei remt. Tegelijkertijd helpen de vorinostatindicatoren die nodig zijn voor de accumulatie van geacetyleerde histonen de celcyclus te stoppen, evenals apoptose of differentiatie van gemodificeerde cellen.

In celculturen veroorzaakt de stof apoptose van vele soorten gemodificeerde tumorcellen. In tumorcelculturen heeft het medicijn synergetische of additieve effecten laten zien in combinatie met andere vormen van antitumortherapie, waaronder radiotherapie, cytotoxische geneesmiddelen, geneesmiddelen die de kinaseactiviteit remmen en middelen die celdifferentiatie induceren.

In vivo vertoont vorinostat antitumoractiviteit in een relatief breed scala aan knaagdierkankermodellen, waaronder xenotransplantaatmodellen van maligne neoplasmata in de menselijke borstklieren en prostaat met colon.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacokinetiek

Zuigen.

De farmacokinetische eigenschappen van het medicijn werden onderzocht bij 23 patiënten met een wijdverspreide vorm van kanker die refractair was of terugkeerde.

Bij eenmalig gebruik van het geneesmiddel in een portie van 0,4 g (samen met vet voedsel) bedragen de gemiddelde waarden (± standaard AUC-waarde) van de serum-Cmax van het geneesmiddel respectievelijk 5,5±1,8 μmol/uur en 1,2±0,62 μmol, en bereikt het Tmax-niveau na 4 uur (binnen 2-10 uur).

Bij een enkele dosis van 0,4 g op een lege maag bereiken de gemiddelde AUC en Cmax 4,2±1,9 μmol/uur en 1,2±0,35 μmol, en bedraagt het gemiddelde Tmax-niveau 1,5 (binnen 0,5-10) uur.

Dit stelt ons in staat te concluderen dat het gebruik van het geneesmiddel samen met vet voedsel leidt tot een toename van de absorptieduur met 33%, evenals een lichte afname van de absorptiesnelheid (de Tmax-indicator wordt 2,5 uur later gemeten) in vergelijking met het gebruik van Zolinza op een lege maag. Tijdens klinische tests bij mensen met cutane T-cellymfomen werd vorinostat met voedsel ingenomen.

Meervoudige orale toediening van het geneesmiddel (dosis van 0,4 g) met voedsel resulteerde in gemiddelde steady-state AUC- en Cmax-waarden van respectievelijk 6,0±2,0 μmol/uur en 1,2±0,53 μmol, en daarnaast een gemiddeld Tmax-niveau van 4 (bereik 0,5-14) uur.

Distributieprocessen.

In het spectrum van plasma-indices van 0,5-50 mcg/ml wordt ongeveer 71% van de stof gesynthetiseerd met eiwitten in het bloedplasma. Vorinostat dringt met hoge snelheid door de placenta (bij ratten en konijnen - bij een dagelijkse dosis van respectievelijk 15 en 150 mg/kg). In dit geval wordt het transplacentaire evenwicht ongeveer een half uur na toediening bereikt.

Uitwisselingsprocessen.

Tot de belangrijkste metabole transformatieprocessen van het geneesmiddel behoren glucuronidatieprocessen en hydrolyse met daaropvolgende β-oxidatie. In menselijk bloedserum werden de indices van twee afbraakproducten gemeten: O-glucuronide van vorinostat met 4-analino-4-oxobutaanzuur. Beide elementen hebben geen medicinale werking.

Vergeleken met het element vorinostatine is de evenwichtsblootstelling van de 2 producten van het geneesmiddelmetabolisme respectievelijk 4 (vorinostat-O-glucuronide) en 13 (4-analino-4-oxobutaanzuur) keer hoger dan de analoge indicator van vorinostat.

Uit in-vitrotests op menselijke levermicrosomen blijkt dat het geneesmiddel nauwelijks wordt omgezet door enzymen van het hemoproteïne P450 (CYP)-systeem.

Uitscheiding.

Vorinostat wordt voornamelijk uitgescheiden tijdens de stofwisseling en slechts minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Dit stelt ons in staat om te bepalen dat uitscheiding via de nieren vrijwel geen rol speelt in de eliminatieprocessen van het geneesmiddel uit het lichaam.

Evenwichtswaarden in de urine bestaan uit twee therapeutisch inactieve producten van het metabolisme van het geneesmiddel: vorinostat proglucuronide (16 ± 5,8% van het aandeel) en 4-analino-4-oxobutaanzuur (36 ± 8,6% van het aandeel). De totale uitscheiding van het actieve bestanddeel en de twee afbraakproducten bedraagt gemiddeld 52 ± 13,3% van de Zolinza-dosering.

De halfwaardetijd van het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel en de O-glucuronide-metaboliet bedraagt ongeveer 2 uur en de halfwaardetijd van 4-analino-4-oxobutaanzuur bedraagt ongeveer 11 uur.

[ 6 ]

Dosering en toediening

Het medicijn wordt oraal ingenomen met voedsel. De aanbevolen dosering is 0,4 g (gelijk aan 4 capsules), eenmaal daags ingenomen. Indien nodig kan de dosering worden verlaagd tot 3 capsules (0,3 g van de stof), die eveneens eenmaal daags worden ingenomen. De dosering kan worden teruggebracht tot 5 opeenvolgende dagen per week.

De therapie wordt voortgezet totdat alle symptomen van de progressie van de pathologie volledig verdwenen zijn of totdat er tekenen van toxiciteit optreden.

[ 8 ]

Gebruik Zolinza tijdens zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde tests uitgevoerd met betrekking tot het gebruik van Zolinza tijdens de zwangerschap. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt geadviseerd om geen plannen te maken om zwanger te worden tijdens de behandeling. Indien het noodzakelijk is om het geneesmiddel tijdens de zwangerschap te gebruiken of indien er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, dient de patiënt te worden geïnformeerd dat de behandeling mogelijk een negatief effect op de foetus kan hebben.

Er zijn geen gegevens over de mogelijkheid dat het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en er een risico bestaat op ernstige bijwerkingen bij de baby, wordt aanbevolen om tijdens de behandeling te stoppen met borstvoeding.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het geneesmiddel;
• een stoornis in de werking van de lever die een ernstige vorm kent.

[ 7 ]

Bijwerkingen Zolinza

Bij eenmalig gebruik van 0,4 gram van de stof per dag kunnen de volgende bijwerkingen optreden:

• gastro-intestinale disfunctie: misselijkheid, constipatie, gewichtsverlies, diarree, verlies van eetlust, braken en anorexia;
• Algemene symptomen: koude rillingen en een gevoel van zwakte;
• stoornissen van de hematopoëse: bloedarmoede of trombocytopenie;
• smaakstoornissen: droogheid van het mondslijmvlies of dysgeusie.

Naast de hierboven beschreven overtredingen komen de volgende negatieve symptomen ook vrij vaak voor (na eenmalig gebruik van 0,4 gram van het medicijn per dag):

• epidermale laesies: ontwikkeling van alopecia;
• aandoeningen die het bewegingsapparaat aantasten: spierspasmen;
• Resultaten laboratoriumonderzoek: verhoogd creatininegehalte in het bloed.

Mensen die het medicijn in verschillende doseringen namen, hadden over het algemeen vergelijkbare bijwerkingenprofielen:

• infectieuze of invasieve tekenen: af en toe ontwikkelde zich een bacteriëmie van streptokokkenoorsprong;
• stoornissen in de voedings- en stofwisselingsprocessen: uitdroging werd vaak opgemerkt;
• vasculaire disfunctie: soms daalden de bloeddrukwaarden of ontstond er een diepe veneuze trombose;
• problemen met de ademhalingsactiviteit: er werd vaak een embolie in de longvaten opgemerkt;
• verschijnselen die het maag-darmkanaal aantasten: soms werd bloeding in het maag-darmkanaal opgemerkt;
• aandoeningen van de lever en galwegen: ischemie in het levergebied werd af en toe waargenomen;
• problemen met de werking van het zenuwstelsel: flauwvallen of ischemische beroerte werden soms gemeld;
• systemische verschijnselen: soms was er pijn in het borstbeen of een verhoging van de temperatuur en ook trad er om onbekende reden de dood in.

Overdose

Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van Zolinza-intoxicatie.

In klinische onderzoeken zijn de volgende dagelijkse doses getest: 0,6 g (eenmaal daags), 0,8 g (tweemaal daags 0,4 g) en 0,9 g (driemaal daags 0,3 g). Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij 4 personen die een hogere dosis innamen dan de aanbevolen dosis (maar niet de hoogste geteste dosis).

Het therapeutische effect van het geneesmiddel kan zich zelfs ontwikkelen nadat de werkzame stof niet meer in het bloedserum wordt aangetroffen. Er zijn geen gegevens over de mate waarin de stof tijdens dialyse wordt uitgescheiden.

Bij overdosering is het noodzakelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen: het niet-geabsorbeerde geneesmiddel uit het maag-darmkanaal verwijderen en vervolgens de werking van belangrijke organen en systemen controleren en (indien nodig) ondersteunende procedures voorschrijven.

[ 9 ], [ 10 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Coumarinederivaten samen met anticoagulantia.

Combinatie van coumarinevormen van anticoagulantia met het geneesmiddel leidt tot een verhoging van de PT-waarden, evenals een verhoging van de INR-waarde. Indien gelijktijdige behandeling met Zolinza en coumarinederivaten noodzakelijk is, dienen de INR- en PT-waarden gedurende de gehele behandelingsperiode regelmatig te worden gecontroleerd.

Andere medicijnen die de activiteit van histondeacetylasen remmen.

Het is verboden om het geneesmiddel te combineren met andere geneesmiddelen met een vergelijkbare werking (bijvoorbeeld met valproïnezuur), omdat dit de ernst van de negatieve symptomen die kenmerkend zijn voor deze categorie geneesmiddelen, kan versterken.

Het gecombineerde gebruik van Zolinza en valproïnezuur resulteerde bij patiënten in de ontwikkeling van ernstige trombocytopenie (graad 4), evenals bloedarmoede en bloedingen in het maag-darmkanaal.

Andere medicijnen.

Vorinostat remt microsomale iso-enzymen binnen het CYP-hemoproteïnesysteem, die deelnemen aan de metabole processen van andere geneesmiddelen, alleen bij gebruik in hoge concentraties (PC50-niveau > 75 μmol). Tijdens onderzoek naar genexpressie in humane hepatocyten werd ontdekt dat vorinostat de activiteit van CYP2C9-iso-enzymen, evenals CYP3A4, kan remmen, maar dan bij waarden ≥ 10 μmol - hoger dan therapeutisch significant.

Daarom wordt in de klinische praktijk geen effect van het geneesmiddel op de farmacokinetische eigenschappen van andere geneesmiddelen verwacht. Aangezien de iso-enzymen van het CYP-hemoproteïnesysteem geen rol spelen in de metabole transformaties van geneesmiddelen, wordt het ontstaan van interacties met andere geneesmiddelen niet verwacht wanneer Zolinza wordt gebruikt in combinatie met stoffen die enzymen van het CYP-hemoproteïnesysteem onderdrukken of induceren.

Er moet echter rekening mee worden gehouden dat er geen overeenkomstige klinische testen zijn uitgevoerd om de interacties van andere geneesmiddelen en vorinostat te bestuderen.

[ 11 ], [ 12 ]

Opslag condities

Zolinza moet buiten bereik van kleine kinderen worden bewaard. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 30 °C.

[ 13 ]

Houdbaarheid

Zolinza kan binnen 24 maanden na de datum van afgifte van het therapeutische geneesmiddel worden gebruikt.

[ 14 ]

Aanvraag voor kinderen

Er is geen informatie over de mogelijke effectiviteit en veiligheid van het medicijn bij kinderen. Daarom wordt het niet gebruikt in de pediatrie.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogen

Een analoog van het medicijn is Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]