ZOLINZA

Zolinza is een antineoplastisch medicijn.

Indicaties ZOLINZA

Het wordt gebruikt voor de behandeling van cutane T-cel lymfoom (progressieve of relapsing vorm). Behandeling met het geneesmiddel wordt uitgevoerd zonder verwijzing naar de parallelle chemotherapie.

[1], [2]

Vrijgaveformulier

Het medicijn wordt geproduceerd in capsules, 120 stuks in een polyethyleen fles. In een verpakking - 1 zo'n fles.

Farmacodynamiek

Vorinostat is een stof die histon-deacetylase effectief remt (zoals HDAC1, evenals HDAC2 met HDAC3 (categorie I) en HDAC6 (categorie II)) (PC50-waarden zijn <86 nmol). Deze enzymen katalyseren de splitsing van acyl-elementen uit lysine-eiwitresiduen, waaronder transcriptiefactoren en histonen.

Het antitumoreffect van vorinostat ontwikkelt zich door het onderdrukken van de activiteit van de HDAC-component en het verder cumuleren van geacetyleerde eiwitten, waaronder histonen. Het proces van acetylatie van histonen provoceert transcriptionele genactivatie (dit omvat genen die een suppressief effect op tumoren uitoefenen), terwijl hun expressie cellulaire differentiatie bevordert, ofwel apoptose of onderdrukking van tumorgroei. Samen met dit helpen de parameters van vorinostat die nodig zijn voor de accumulatie van geacetyleerde histonen om de celcyclus te stoppen, en bovendien apoptose of differentiatie van de gemodificeerde cellen.

Binnen de celkweken veroorzaakt de stof apoptose van vele soorten gemuteerde tumorcellen. Binnen het geneesmiddel neoplastische celkweken vertoonden een synergetisch of bijkomend effect in combinatie met andere vormen van kankerbehandeling, zoals stralingstherapie sessies en het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen, geneesmiddelen die de activiteit van kinases vertragen en inductoren van celdifferentiatie.

In vivo toont vorinostat het antitumoreffect van een relatief groot aantal kankermodellen bij knaagdieren. Onder dergelijke modellen zijn xenograften van neoplasmata van kwaadaardige aard in het gebied van menselijke borstklieren en prostaat met dikke darm.

[3], [4], [5]

Farmacokinetiek

Zuigkracht.

De farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel zijn bestudeerd bij 23 patiënten met een veel voorkomende vorm van kanker, die een refractair of recidiverend karakter heeft.

Wanneer wegwerp uur in porties 0,4 g (met vette maaltijden) gemiddelde (± standaardwaarde AUC) geneesmiddel in het serum Cmax respectievelijk 5,5 ± 1,8 pmol / hr en 1,2 ± 0,62 pmol en het niveau van de Tmax bereikt 4 (binnen 2-10) uur.

Bij een eenmalig gebruik van een dosis van 0,4 g op een lege maag is de gemiddelde AUC en Cmax-waarde 4,2 ± 1,9 μmol / u en 1,2 ± 0,35 μmol en de gemiddelde Tmax is 1,5 (binnen de 0, 5-10) uur.

Dit leidt tot de conclusie dat het gebruik van drugs in combinatie met vette maaltijd leidt tot een toename met 33% van de duur van de absorptie en een geringe verlaging van de snelheid (rate Tmax geconstateerd gedurende 2,5 uur later) vergeleken met behulp Zolinzy vasten. Tijdens klinische tests, bij mensen met huid-T-celtype lymfoom, werd vorinostat met voedsel ingenomen.

Herbruikbare ontvangende medicatie in (een deel 0,4 g) samen met een maaltijd resulteerde in het verkrijgen van gemiddelde evenwicht AUC- en Cmax die respectievelijk bereikt, 6,0 ± 2,0 pmol / hr en 1,2 ± 0,53 pmol, en daarnaast het gemiddelde Tmax-niveau, gelijk aan het vierde (binnen het bereik van 0,5-14) uur.

Distributieprocessen.

In het spectrum van plasma-indices van 0,5-50 μg / ml wordt ongeveer 71% van de stof gesynthetiseerd met eiwitten in het bloedplasma. Vorinostat met hoge snelheid penetreert de placenta (bij ratten met konijnen - bij gebruik van dagelijkse doses, gelijk aan respectievelijk 15 en 150 mg / kg). In dit geval wordt het transplacentaire evenwicht ongeveer na een half uur na opname bereikt.

Uitwisselingsprocessen.

Een van de belangrijkste manieren van metabole transformatie drugs - de processen van glucuronization, evenals hydrolyse met verdere β-oxidatie. Binnen het menselijk bloedserum werden de parameters van twee vervalproducten gemeten: o-glucuronide vorinostaat met 4-analano-4-oxobutaanzuur. Beide elementen hebben geen drugsactiviteit.

In vergelijking met een element vorinostatin, evenwicht blootstelling van 2 geneesmiddelmetabolisme producten hoger dan die van vorinostat respectievelijk 4 (O-glucuronide Vorinostat) en 13 (4-aniline-4-oxobutaanzuur) keer.

In-vitrotests die zijn uitgevoerd op humane levermicrosomen tonen aan dat het geneesmiddel slecht is gebiotransformeerd onder de invloed van P450 (CYP) -hemoproteïnesysteemenzymen.

Excretie.

De vorinostaat wordt voornamelijk uitgescheiden tijdens het metabolisme en slechts minder dan 1% van de dosering wordt onveranderd samen met de urine uitgescheiden. Dit stelt ons in staat om te bepalen dat de uitscheiding via de nieren vrijwel geen rol speelt in de uitscheidingsprocessen van geneesmiddelen uit het lichaam.

Evenwichtswaarden in urine therapeutisch inactief product 2 geneesmiddelmetabolisme - proglyukuronid Vorinostat (16 ± 5,8% lading) en 4-aniline-4-oxobutaanzuur (36 ± 8,6% delen). De totale uitscheiding van de actieve component en zijn 2-vervalproducten was gemiddeld 52 ± 13,3% van de dosering van Zolinz.

De halfwaardetijd van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel en de O-glucuronidemetaboliet is ongeveer 2 uur en de halfwaardetijd van 4-analano-4-oxobutaanzuur is ongeveer 11 uur.

[6]

Dosering en toediening

Medicatie wordt oraal geconsumeerd, samen met voedsel. De aanbevolen portiegrootte is 0,4 g (komt overeen met 4 capsules), met 1-voudige inname per dag. Indien nodig kan de dosering worden verlaagd tot 3 capsules (0,3 g stof), die ook een dag lang 1 dag duren. Het doseringsregime kan worden verkort tot 5 opeenvolgende dagen per week.

De therapie vindt plaats tot het moment waarop alle symptomen van de progressie van de pathologie volledig verdwijnen of er tekenen zijn van toxiciteit.

[8]

Gebruik ZOLINZA tijdens zwangerschap

Adequate en goed gecontroleerde tests met betrekking tot het gebruik van Zolinz tijdens de zwangerschap werden niet uitgevoerd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen om de conceptieplanning voor de duur van de therapie te verlaten. Als u tijdens de zwangerschap of tijdens de therapie geneesmiddelen moet gebruiken, moet de patiënt worden geïnformeerd dat de behandeling mogelijk een negatief effect op de foetus kan hebben.

Er is geen bewijs dat het medicijn in de moedermelk kan terechtkomen. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en er een risico is op ernstige bijwerkingen bij de baby, wordt het aanbevolen dat u tijdens de behandeling stopt met borstvoeding.

Contra

De belangrijkste contra-indicaties:

• sterke gevoeligheid voor elk element van het medicijn;
• een stoornis in het werk van de lever, die een ernstige vorm van expressie heeft.

[7]

Bijwerkingen ZOLINZA

Eenmalig gebruik van 0,4 g stof per dag leidt tot het optreden van dergelijke bijwerkingen:

• aandoeningen van het maagdarmkanaal: misselijkheid, constipatie, gewichtsverlies, diarree, verzwakking van eetlust, braken en anorexia;
• veel voorkomende manifestaties: rillingen en een gevoel van zwakte;
• aandoeningen van hematopoietische activiteit: anemie of trombocytopenie;
• smaakstoornissen: droge mondmucosa of dysgeusie.

Naast de hierboven beschreven aandoeningen, verschijnen vaak ook genoeg negatieve signalen (na een eenmalige inname van 0,4 g geneesmiddel per dag):

• nederlaag van de epidermis: ontwikkeling van alopecia;
• aandoeningen die het bewegingsapparaat beïnvloeden: spierspasmen;
• laboratoriumtestgegevens: een verhoging van de bloedwaarden van creatinine.

Bij mensen die het geneesmiddel in andere porties gebruikten, was het profiel van negatieve symptomen over het algemeen vergelijkbaar:

• infectieuze of invasieve tekenen: de bacteriëmie van streptokokkenoorsprong is af en toe ontstaan;
• aandoeningen van voedings- en metabolische processen: vaak uitgesproken uitdroging;
• disfunctie van het vasculaire systeem: soms lagere bloeddruk of ontwikkelde trombose in de diepe aderen;
• problemen met de ademhalingsactiviteit: vaak embolie in de longvaten;
• tekenen die het werk van het spijsverteringskanaal beïnvloeden: soms bloeding in het maagdarmkanaal;
• verstoringen in het functioneren van het hepatobiliaire kanaal: af en toe was er ischemie in het levergebied;
• problemen met het werk van de Nationale Assemblee: soms viel flauwvallen of een ischemische beroerte op;
• systemische manifestaties: soms waren er pijnlijke gewaarwordingen in het borstbeen of een toename van de temperatuur, en om een onbekende reden kwam de dood.

Overdose

Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling voor intoxicatie met Zolinzoy.

Tijdens de klinische tests werden dagelijkse doses getest: 0,6 g (eenmaal per dag), 0,8 g (2 keer per dag gedurende 0,4 g) en 0,9 g (3 keer per dag gedurende 0,3 g). Bij 4 personen die een dosering gebruikten die de aanbevolen (maar niet de hoogste) dosering overschreed, werden geen negatieve reacties opgemerkt.

Het therapeutische effect van geneesmiddelen kan zich ontwikkelen, zelfs nadat het geneesmiddelelement niet langer wordt gedetecteerd in het bloedserum. Er zijn geen gegevens over de mate van uitscheiding van de stof bij dialyse.

In het geval van een overdosis is het noodzakelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen uit te voeren: verwijder niet-geabsorbeerd geneesmiddel uit het spijsverteringskanaal en volg vervolgens het werk van belangrijke organen en systemen en wijs (indien nodig) ondersteunende procedures toe.

[9], [10]

Interacties met andere geneesmiddelen

Coumarinederivaten samen met anticoagulantia.

Combinatie van de cumarine vormen van anticoagulantia met het medicijn leidt tot een verhoging van de PTV-waarden, evenals een toename van het INR-niveau. Als therapie vereist is met het gelijktijdig gebruik van Zolinz en coumarinederivaten, is het noodzakelijk om de indices van MNO en PTV gedurende de gehele behandelingsperiode regelmatig te controleren.

Andere medicijnen die de activiteit van histon-deacetylase vertragen.

Het is verboden om het medicijn te combineren met andere middelen met een vergelijkbaar effect (bijvoorbeeld met valproïnezuur), omdat dit de ernst van de negatieve symptomen die kenmerkend zijn voor deze categorie geneesmiddelen kan versterken.

Gecombineerd gebruik van Zolinase en valproïnezuur leidde tot het verschijnen van patiënten met trombocytopenie, uitgesproken (graad 4), evenals bloedarmoede en bloedingen in het maag-darmkanaal.

Resterende medicijnen.

Vorinostat remt microsomale isozymen binnen heemeiwit systeem CYP, die betrokken zijn bij het metabolisme van andere geneesmiddelen, wanneer deze in hogere concentraties (IC50 niveau> 75 mol). Tijdens de studie van genexpressie in humane hepatocyten gedetecteerde potentiaal remmingsactiviteit Vorinostat iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4, maar bij waarden van ≥10 vijfenveertig micromol - dan therapeutisch waardevol.

Daarom wordt in de klinische praktijk het effect van geneesmiddelen op de farmacokinetische eigenschappen van andere geneesmiddelen niet verwacht. Omdat deelnemers isoenzymen systeem CYP metabole omzettingen worden niet hemoproteïne PM wordt niet verwacht en de ontwikkeling van interactie met andere geneesmiddelen in de gecombineerde receptie Zolinzy met stoffen onderdrukken of induceren systeem hemoeiwit enzymen CYP.

Maar het is noodzakelijk om er rekening mee te houden dat de overeenkomstige klinische tests met de studie van de interacties van andere geneesmiddelen en vorinostaat niet werden uitgevoerd.

[11], [12]

Opslag condities

Zolens moet worden bewaard op een plaats die niet toegankelijk is voor kleine kinderen. Temperatuurwaarden zijn niet hoger dan 30 ° C.

[13]

Houdbaarheid

Zolinza kan binnen 24 maanden na de afgifte van het therapeutische geneesmiddel worden gebruikt.

[14]

Toepassing voor kinderen

Er is geen informatie over de mogelijke werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel bij kinderen, daarom wordt het niet gebruikt in de kindergeneeskunde.

[15], [16]

Analogen

Een analoog van het medicijn is het medicijn Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]