Prionziekten: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Prionziekten zijn een groep neurodegeneratieve ziekten die worden gekenmerkt door progressieve hersenschade en dodelijke afloop.

ICD-10 code

A81.9. Langzame virale infecties van het centrale zenuwstelsel, niet gespecificeerd.

Wat veroorzaakt prionziekten?

De oorzaak van prionziekten bij mensen en dieren is een eiwit dat een prion wordt genoemd - een conformeer (conformationele vorm) van het normale cellulaire eiwit dat wordt aangetroffen in het lichaam van alle zoogdieren en mensen. In het menselijk lichaam wordt het gen dat codeert voor de synthese van cellulair prioneiwit aangeduid als PRNP. Niet-infectueus, "cellulair" prioneiwit wordt gewoonlijk PrP ^{s genoemd} (de "C" -index is de beginletter van het Engelse woord cell-cell ). Het "cellulaire" prioneiwit neemt deel aan de transmissie van fysiologische signalen, interactie met de componenten van de synapsen, dat wil zeggen, het neemt deel aan het functioneren van de signaleringssystemen van cellen, in het bijzonder neuronen. De halfwaardetijd van PrP ^c is 4-6 uur.

Om de conformationele vorm van het cellulaire prioneiwit aan te duiden, die infectueuze eigenschappen heeft, wordt de aanduiding PrP ^{Sc gebruikt}. Infectie van prioneiwit is de eerste letter van de meest voorkomende prionziekte - scrapie - "Sc" (van de Engelse scrapie). Besmettelijke vormen van prionen zijn eiwitdeeltjes met laag molecuulgewicht (molecuulgewicht 27-30 kDa), soms aangeduid als PrP27-30. De lengte van hun polypeptideketen is 253-254 aminozuurresiduen.

De accumulatie van het infectieuze prioneiwit wordt veroorzaakt door contact van twee moleculen - beginnend PrP eiwit ^met infectieuze prioneiwit PrP ^Sc. In het proces van interactie met het normale cellulaire eiwit PrP ^c induceert ^het infectueuze eiwit structurele (conformationele) veranderingen in het en verandert het in zichzelf een vergelijkbaar, onomkeerbaar infectueus eiwit. Zo is de accumulatie van het infectieuze prioneiwit is niet het gevolg van synthese in het geïnfecteerde organisme moleculen PrP ^Sc en vanwege conformationele veranderingen zijn reeds aanwezig in het lichaam normale PrP moleculen ^met. Het proces van accumulatie van infectieus prioneiwit is lawine-achtig.

Als de cellen zijn geïnfecteerd met enkele infectueuze moleculen, is het aantal moleculen van PrP ^Sc. Gevormd gedurende de dag, bereikt 500-1000, gedurende het jaar - tot een half miljoen. Dit is onmetelijk minder dan de snelheid van vermenigvuldiging van bacteriën en virussen (vele miljoenen deeltjes binnen enkele uren), wat de lange duur van de incubatieperiode van prionziekten verklaart.

Prionen van verschillende diersoorten hebben serieuze verschillen in de primaire structuur. Omdat infectieus prion alleen het proces van omzetting van een normale cellulaire homoloog in PrPS initieert, als gevolg van het infectieuze proces, verschijnen prionen met een primaire structuur die alleen bij deze soort hoort. Moleculair en biologisch bewijs van prionkruising van interspecifieke barrières en vermogen om zich aan te passen aan een nieuwe gastheer is verkregen, dat wil zeggen, de mogelijkheid van overdracht van een middel van prioninfecties van dieren op mensen is bewezen.

Morfologie van prionen

Prionen in geïnfecteerde cellen worden voornamelijk aangetroffen in de microsomale fractie. Morfologisch worden de prionen in de lichaamsweefsels gerepresenteerd door een polymere vorm (geaggregeerde moleculen van het prioneiwit PrP27-30) en zien eruit als staafvormige elementen (fibrillen). In termen van ultrastructurele en histochemische eigenschappen zijn ze identiek aan amyloïde, maar dit amyloïde-achtige materiaal is niet-infectieus, omdat alleen individuele prionmoleculen infectueuze eigenschappen bezitten.

Fysisch-chemische eigenschappen van Prionen

Prionen worden gekenmerkt door een ongebruikelijk hoge mate van resistentie tegen chemische en fysische factoren, zelfs atypisch voor thermostabiele eiwitten. Prionen zijn stabiel bij een temperatuur van 90 ° C gedurende 30 minuten en worden alleen geïnactiveerd wanneer ze in een autoclaaf gedurende 30 minuten bij 135 ° C worden behandeld. Infectieuze prionmoleculen zijn hydrofoob en hebben een uitgesproken neiging om met elkaar en met cellulaire eiwitten en structuren te aggregeren. Prionen (van PrP ^Sc ) zijn bestand tegen de volgende reagentia en fysische invloeden: aldehyden, nucleasen, organische oplosmiddelen, niet-ionische en ionische detergenten, UV-straling en ioniserende straling.

Pathogenese van prionziekten

Primaire reproductie van prionen komt voor in dendritische cellen, lymfatische klieren, milt en thymus. PrP ^Sc accumuleert in cellen en accumuleert in cytoplasmatische blaasjes. Prionen kunnen zich verspreiden door axonaal transport, van de milt door het thoracale lymfevat en verderop langs de zenuwstammen worden de hersenen en het bovenste ruggenmerg aangetast. Stamverschillen manifesteren zich in de duur van de incubatieperiode, de topografie van de aangetaste hersenstructuren, de specificiteit met betrekking tot de gastheer.

Kenmerkend voor de volledige afwezigheid van een immuunrespons en ontstekingsreactie van het gastheerorganisme op een infectie, die chronisch voorspelt, voortgang zonder remissie, het verloop van de ziekte.

Prionen induceren apoptose van geïnfecteerde cellen. Het vermogen van PrP ^Sc- moleculen om een blokkade van mitochondriale genoomreplicatie te creëren en hun degeneratie te veroorzaken, is bewezen . De accumulatie van PrP ^Sc in synaptische structuren en geassocieerde scheuring van synapsen kan dienen als een oorzaak van diepe neurologische gebreken en dementie. In het morfologische plan worden de gemeenschappelijke kenmerken van alle prionziekten genoteerd. Vanwege de schadelijke effecten van prionen treedt vacuolisatie en dood van neuronen in de hersenen waardoor visueel ziet eruit als een spons (spongiforme degeneratie). Macroscopisch bepalen de atrofie van de hersenen. Histologisch gedetecteerd spongiforme degeneratie, atrofie en verlies aan zenuwcellen, proliferatie van gliale (astrocytische gliose), verlies van witte stof vezels (leukospongiosis), amyloïde plaques met prion proteïne en de afwezigheid van ontstekingsreacties. Ziekten van deze groep zijn verschillende histopathologische intensiteitsverhouding spongiose, amyloïdose en gliosis in het hersenweefsel, bovendien elk van deze ziekten significante klinische en epidemiologische kenmerken. In tegenstelling tot virale langzame infecties, is er geen demyelinisatieproces.

Wat zijn de symptomen van prionziekten?

Het syndroom van Gerstmann-Streussler-Sheinker

Ziekte van Gerstmann-syndroom Shtreusslera-Scheinker - een zeldzame erfelijke ziekte die wordt geacht genetisch te bepalen vormen van sponsachtige encefalopathie een autosomaal dominante overerving (genmutatie van PRNP). De ziekte wordt geregistreerd met een frequentie van 1 geval per 10 miljoen inwoners. Klinische manifestaties van de ziekte worden geregistreerd in het 3e of 4e levensdecennium. In tegenstelling tot de ziekte van Creutzfeldt-Jakob verschijnt mogelijk geen dementie. De eerste manifestaties van de ziekte zijn cerebellaire stoornissen. Afhankelijk van de locatie van de mutatie in het PRNP, kan cerebellaire of extrapyramidale stoornissen domineren het gevorderde stadium van de ziekte, blik verlamming of doofheid en blindheid. De duur van de ziekte is 4-5 jaar.

Familiedood slapeloosheid

Synoniem: fatale familie-slapeloosheid.

Het werd voor het eerst beschreven in 1986. Familiedoodslapeloosheid is een zeldzame ziekte die wordt overgeërfd door een autosomaal dominant type. Bij deze ziekte wordt een mutatie geregistreerd in het 178e codon, dat ook wordt geregistreerd bij patiënten met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Welke ziekte zich zal ontwikkelen hangt af van welk aminozuur zich in positie 129 bevindt: als methionine, dan ontwikkelt zich de dodelijke slapeloosheid van het gezin, als valine, dan ontwikkelt zich de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Er wordt een familie beschreven waarin een mutatie wordt geregistreerd in het 183e codon. In 2003 zijn 26 gezinnen uit Italiaanse en Italiaans-Amerikaanse gezinnen beschreven. De ziekte kan zijn debuut maken op de leeftijd van 25 jaar tot 71 jaar en heeft een variabele duur (van 6-13 maanden tot 24-48 maanden). De belangrijkste symptomen van de ziekte: niet-bloedvat slapeloosheid, verlies van circadiane ritmen, motorische stoornissen en dementie. De vroege symptomen omvatten vegetatieve aandoeningen: veranderingen in zweten en speekselvloed, obstipatie, hypertensie, tachycardie, tachypneu, soms koorts. Spongieuze laesies in de hersenschors worden zelden gezien, voornamelijk zijn ze gelocaliseerd in de kernen van de thalamus.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 code

A81.8. Andere langzame virale infecties van het centrale zenuwstelsel.

Symptomen van Kuru

Kuru was de eerste ziekte van de prion-groep, waarvan de infectiviteit werd bewezen door de experimentele infectie van apen met biologisch materiaal verkregen van mensen. Kuru is een endemische, langzame infectie die optreedt in het oostelijke deel van het eiland. Nieuw-Guinea. Voor het eerst werd de ziekte ontdekt in 1953, en later beschreven door de Amerikaanse onderzoeker D, Gajdusek in 1957. De ziekte werd gevonden in de Fore stam volkeren die gewoonte van ritueel kannibalisme hebben beoefend. Vertegenwoordigers van deze stammen, inclusief kinderen, aten het brein van hun voorouders zonder warmtebehandeling. Wanneer de traditie van kannibalisme door de wet werden afgeschaft, is de incidentie sterk gedaald op het eiland, en aan het einde van de twintigste eeuw gevallen van de ziekte werden geregistreerd, alleen in die geboren zijn voor 1956, toen er een formele afschaffing van kannibalisme. De ziekte kan beginnen op de leeftijd van 5 tot 60 jaar en ouder. De incubatietijd is lang, van 5 tot 30 jaar (gemiddeld 8,5 jaar). Het centrale klinische symptoom van deze ziekte is progressieve cerebellaire ataxie. Dan voegen ze zich bij dysartrie, tremor van het hoofd, ongecontroleerd gelach ("kuru" wordt vertaald als "lachen" of "trillen van angst"). De ziekte duurt van 4 maanden tot 3 jaar. Patiënten sterven aan ademhalingsfalen of bronchopneumonie op de achtergrond van uitgesproken spierhypotensie en spierzwakte. Dementie treedt alleen op in de late stadia van de ziekte. EEG is meestal niet veranderd. Bij autopsie wordt de cerebrale atrofie, voornamelijk een worm, geïdentificeerd. Microscopisch zijn de grootste veranderingen ook gelokaliseerd in het cerebellum. Ze komen tot uitdrukking in het verlies van neuronen, gliosis en amyloïde plaques. In de hersenschors worden de veranderingen weergegeven door de zwak tot expressie gebrachte spongiose van de neuroglia.

Classificatie van prionziekten

Een persoon heeft 4 nosologische varianten van prionziekten:

• Creutzfeldt-Jakob-ziekte (sporadische, familiale en infectieuze vormen) - iatrogene en nieuwe variant:
• het syndroom van Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• familie dood slapeloosheid;
• leeg.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Hoe worden prionziekten gediagnosticeerd?

De diagnose van prionziekten is niet ontwikkeld.

EEG. Vastgesteld is dat 60-80% van de patiënten met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob openbaren 0,5-2,0 Hz gegeneraliseerde twee driefasige systemen herhaald met de frequentie van 1 per seconde (EEG kenmerken overeenkomen met andere hersenen pathologieën). Het negatieve EEG-resultaat kan echter niet dienen als basis voor het annuleren van de diagnose van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob.

MRI heeft een lage diagnostische significantie, aangezien 80% van de proefpersonen niet-specifieke signalen registreert. Niettemin onthult MRI de atrofie van de hersenen, waarvan de ernst wordt verergerd naarmate de ziekte vordert.

Onderzoek naar hersenvocht. Een test voor de aanwezigheid van een neurospecifiek eiwit 14-3-3 is mogelijk. Deze studie door ELISA of Western blotting vertoont een goede gevoeligheid en specificiteit in sporadische gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob in zowel de vroege als de late stadia van de ziekte. Bij familievormen en de iatrogene ziekte van Creutzfeldt-Jakob is deze methode minder informatief (specificiteit ongeveer 50%).

Bloedonderzoek. Het is mogelijk om prionen te identificeren met de methode van immunoblotting in perifere lymfocyten.

Moleculair-genetische studies. Momenteel zijn werkwijzen voor immunoblotten met het gebruik van monoklonale antilichamen (MCA-15B3) ontwikkeld, die het mogelijk maken om PrP ^Sc en PrP ^'s te herkennen .

PCR-methoden worden gebruikt die de sequentiëring van het menselijk genoom en de lokalisatie van mutaties in het PRNP-gen mogelijk maken.

Onderzoek van autopsiemateriaal. Identificeer Status-spongiosis (vormen van vacuolisatie van het zenuwweefsel), tekenen van cerebrale amyloïdose, de vorming van karakteristieke amyloïde plaques.

Biologische diagnosemethoden. Transgene muizen met het gen. Coderende normale menselijke PrP, worden door de WHO aanbevolen voor het testen van de infectieuze activiteit van materialen die gevoelig zijn voor verontreiniging door prionen.

Differentiële diagnose van prionziekten

Differentiële diagnose ziekte van Alzheimer, vasculitis, neurosyfilis: prionziekten, waaronder de ziekte van Creutzfeldt-Jakob is met alle ziekten, een manifestatie van dementie die vervoerd. Streptokokkenmeningitis, herpesische encefalitis, myoclonus-epilepsie, de ziekte van Parkinson, enz.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Behandeling van prionziekten

Behandeling van prionziekten is niet ontwikkeld.

Patiënten met klinische manifestaties zijn uitgeschakeld. Prionziekten hebben een ongunstige prognose, de ziekte eindigt in een dodelijke afloop.

Hoe prionziekten te voorkomen?

Methoden voor desinfectie, aanbevolen in de praktijk van ziekenhuizen en gericht op het inactiveren van prionen

Met betrekking tot prionen kan de effectiviteit van de inactiveringsmethode alleen als bewezen worden beschouwd na behandeling van het infectieuze materiaal met inactiveringsmiddelen gevolgd door infectie van intracerebrale laboratoriumdieren met dit behandelde monster. Aangezien er nog geen consensus bestaat over de maximale duur van de incubatieperiode, is het nog niet mogelijk om de afwezigheid van resterende infectueuze activiteit van het monster behandeld met inactivatoren te beoordelen. Momenteel bestaat er geen wettelijk aanvaarde methode voor het titreren van prion-infectieuze activiteit.

WIE, in de huidige fase, beveelt drie soorten behandelingen aan voor niet-wegwerpbare medische instrumenten:

• fysische verwerking: autoclaveren bij 134-138 ° C gedurende 18 minuten;
• chemische behandeling: weken in 1 N NaOH-oplossing gedurende 1 uur bij 20 ° C;
• chemische behandeling: weken in een 2,5-12,5% oplossing van bleekwater gedurende 1 uur bij 20 ° C.

Een bepaald risico is de verwerking van pathoanatomische monsters, zodat laboratoriummedewerkers strikt verplicht zijn om eenmalig instrumenten samen met monsters van het onderzochte materiaal te verbranden.

Gebruikte materialen die verband houden met de behandeling van een patiënt met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) of een patiënt die het risico loopt om de ziekte van Creutzfeldt-Jakob te krijgen, worden onmiddellijk verbrand.

Bij verdenking van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob moet de patiënt in quarantaine worden geplaatst voor endoscopische apparatuur. In elk sneden of paramedisch huidpunctie gedurende de medische behandeling van de ziekte van de patiënt, Creutzfeldt-Jakob aanbevolen wondbehandeling paramedische bleekmiddel (12,5% concentratie) gedurende 5-10 minuten na grondig wassen. In geval van contact met het geïnfecteerde materiaal is een grondige en langdurige oogspoeling met water of een isotone natriumchlorideoplossing noodzakelijk.

Prionziekten kunnen niet dringend worden voorkomen, dat wil zeggen, noodpreventie van personeelsbesmetting is niet ontwikkeld.