Letromara

Letromara is een geneesmiddel tegen kanker; bevat de niet-steroïde stof letrozol, die de activiteit van aromatase vertraagt (de processen van oestrogene biosynthese vertragen).

Met de groei van neoplasmaweefsels is, afhankelijk van de hoeveelheid oestrogenen, de eliminatie van het stimulerende effect geassocieerd met hun activiteit een voorwaarde voor het onderdrukken van tumorgroei. Bij postmenopauzale vrouwen ontwikkelt de vorming van oestrogenen zich voornamelijk met behulp van het aromatase-enzym, dat door de bijnieren gesynthetiseerde androgenen (voornamelijk testosteron met androsteendion) omzet in estradiol met oestron. Hierdoor kunt u door een specifieke vertraging van het aromatase-enzym de oestrogene biosynthese in de tumor en ook in perifere weefsels onderdrukken. [1]

Indicaties Letromara

Het wordt gebruikt in dergelijke situaties:

• adjuvante behandeling van hormoonpositief invasief borstcarcinoom (in een vroeg stadium) bij postmenopauzale vrouwen (ook voor langdurige adjuvante behandeling van de hierboven beschreven ziekte bij vrouwen die gedurende 5 jaar standaard adjuvans tamoxifen hebben gebruikt);
• 1elijnsbehandeling voor hormoonafhankelijk borstcarcinoom (vaak) tijdens postmenopauze;
• therapie bij veel voorkomende vormen van borstcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen (natuurlijk of kunstmatig geïnduceerd), bij terugval of progressie van de ziekte (bij eerder gebruik van anti-oestrogenen);
• neoadjuvante behandeling van postmenopauzaal hormoonpositief HER-2-negatief borstcarcinoom - in gevallen waarin chemotherapie niet geschikt is en een dringende operatie niet vereist is.

Vrijgaveformulier

Het medicijn wordt geproduceerd in tabletvorm - 10 stuks in de celplaat. Er zijn 3 van dergelijke records in de doos.

Farmacodynamiek

Letrozol remt het effect van aromatase tijdens competitieve synthese met een subeenheid van het gespecificeerde enzym - heem van hemoproteïne P 450; als resultaat wordt de oestrogene biosynthese in alle weefsels verzwakt.

Bij gezonde postmenopauzale vrouwen verlaagt een 1-voudige portie letrozol, gelijk aan 0,1, 0,5 of 2,5 mg, de serumwaarden van oestron met estradiol (vergeleken met de initiële aantallen), respectievelijk met 75-78%, en ook 78%. De maximale afname wordt opgemerkt na 48-78 uur. [2]

Met een veelvoorkomend type borstcarcinoom tijdens de postmenopauze, verlaagt de dagelijkse inname van 0,1-0,5 mg letrozol de waarden van oestron met estradiol, evenals van oestronsulfaat in het bloedplasma met 75-95% van de startwaarden. Het toedienen van doseringen van 0,5+ mg leidt vaak tot snelheden van oestron met oestronsulfaat, die buiten de ondergrenzen liggen van de gevoeligheid van de methode die wordt gebruikt om hormonen te detecteren. Dit toont aan dat bij het gebruik van dergelijke porties de oestrogeenbinding intenser wordt onderdrukt. Oestrogeensuppressie tijdens de therapie wordt ondersteund bij alle vrouwen die het medicijn gebruiken.

Farmacokinetiek

Absorptie.

Letrozol wordt met hoge snelheid volledig geabsorbeerd in het maagdarmkanaal (gemiddelde biologische beschikbaarheid is 99,9%). Voedsel vermindert de absorptiesnelheid zwak (de gemiddelde duur van het bereiken van de Tmax van letrozol in het bloed is 60 minuten bij toediening op een lege maag en 120 minuten bij inname met voedsel). De gemiddelde waarden van de bloedsubstantie Cmax zijn 129 ± 20,3 nmol/l na toediening op een lege maag, evenals 98,7 ± 18,6 nmol/l na toediening met voedsel. In dit geval verandert de mate van absorptie van geneesmiddelen niet.

Lichte schommelingen in de absorptiesnelheid worden als niet klinisch significant beschouwd, waardoor letrozol kan worden ingenomen zonder verwijzing naar voedselinname.

Distributie processen.

De eiwitsynthese van letrozol is ongeveer 60% (het meeste is met albumine (55%). Indicatoren van de stof in de erytrocyten zijn ongeveer 80% van de plasmawaarden.

Met de introductie van 2,5 mg letrozol, gemarkeerd met 14C, behoort ongeveer 82% van de radioactiviteit in het bloedplasma tot de onveranderde werkzame stof. Hierdoor is het systemische effect van de metabole elementen van de stof vrij zwak.

Het medicijn is uitgebreid en wordt met hoge snelheid in de weefsels verdeeld. De veronderstelde indicatoren van het distributievolume bij evenwichtsconcentraties zijn ongeveer 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolische processen en uitscheiding.

Een aanzienlijk deel van letrozol is betrokken bij metabolische processen met de vorming van een niet-medicinaal carbinol-metabolisch element - dit is het belangrijkste eliminatiemechanisme.

De indicatoren van de uitwisselingsklaring van het medicijn zijn 2,1 l / h, wat lager is dan de waarden van de intrahepatische circulatie (ongeveer 90 l / h). Opgemerkt wordt dat de omzetting van de werkzame stof in de metabole component wordt gerealiseerd met behulp van de iso-enzymen CYP3A4 met CYP2A6 van hemoproteïne P450. De vorming van een kleine hoeveelheid andere, nog niet gedefinieerde metabole elementen, en daarnaast de uitscheiding van onveranderde stoffen met ontlasting en urine heeft weinig effect op de totale eliminatie van Letromara.

De geschatte terminale halfwaardetijd van bloedplasma is ongeveer 2-4 dagen. Bij dagelijkse toediening van 2,5 mg geneesmiddelen verschijnen de evenwichtswaarden over een periode van 0,5-1,5 maanden (ze zijn ongeveer zeven keer hoger dan het niveau dat wordt waargenomen bij eenmalig gebruik van een vergelijkbare portie). Tegelijkertijd is de evenwichtsindicator 1,5-2 keer hoger dan die evenwichtspunten die werden aangenomen door berekeningen op basis van de waarden die werden genoteerd na de introductie van een 1-voudig deel van het medicijn. Hieruit kan worden afgeleid dat bij dagelijks gebruik van de stof in een portie van 2,5 mg de farmacokinetische parameters enigszins niet-lineair worden. Aangezien het evenwichtsmedicijnniveau gedurende lange tijd gehandhaafd blijft tijdens de therapie, kan worden aangenomen dat de cumulatie van letrozol niet zal optreden.

Lineariteit / niet-lineariteitsindicatoren.

De farmacokinetische eigenschappen van letrozol komen overeen met die na introductie van een 1-voudige orale dosering tot 10 mg (binnen 0,01-30 mg porties), en daarnaast na dagelijkse porties tot 1,0 mg (binnen 0,1-5 mg).

Orale toediening van een 1-voudige portie van 30 mg resulteerde in een lichte maar proportionele verhoging van de AUC-spiegel. Het gebruik van dagelijkse doseringen van 2,5 en 5 mg veroorzaakt een toename van de AUC-indicator met ongeveer 3,8, evenals 12 keer (ter vergelijking, wanneer een portie van 1,0 mg per dag werd toegediend, waren deze waarden 2,5 en 5 keer).

Hieruit kunnen we concluderen dat de aanbevolen dagelijkse portie van 2,5 mg op het randje kan liggen, waarbij bij invoering een disproportie kan worden vastgesteld; bij gebruik van een dagdosering van 5 mg wordt de wanverhouding duidelijker. Disproportie van de dosering wordt hoogstwaarschijnlijk geassocieerd met verzadiging van metabole excretieprocessen.

Evenwichtswaarden worden waargenomen na 1-2 maanden in het geval van gebruik van een van de bestudeerde doseringsschema's (in het bereik van 0,1-5,0 mg per dag).

Gebruik Letromara tijdens zwangerschap

Patiënten met perimenopauze of vruchtbare leeftijd.

Letromar kan alleen worden gebruikt bij vrouwen bij wie de postmenopauze betrouwbaar is gediagnosticeerd. Er is informatie over gevallen van spontane abortus of aangeboren afwijkingen bij pasgeborenen bij gebruik van letrozol tijdens de zwangerschap.

Rekening houdend met de informatie over de hernieuwde activiteit van de eierstokken bij gebruik van letrozol, zelfs wanneer de postmenopauze bij aanvang van de behandeling al is vastgesteld, moet de arts, indien nodig, de patiënt raadplegen over betrouwbare anticonceptie.

Zwangerschap.

Rekening houdend met de ervaring met het gebruik van medicijnen, die individuele situaties aantoont met het optreden van aangeboren afwijkingen (uitwendige genitaliën, die een tussenvorm hebben, evenals fusie van de lippen), kan worden gesteld dat de medicatie kan leiden tot aangeboren aandoeningen als het tijdens de zwangerschap wordt geïntroduceerd. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Daarom is het medicijn niet voorgeschreven aan zwangere vrouwen.

Borstvoedingsperiode.

Er is geen informatie over de vraag of letrozol, met zijn metabolische elementen, kan worden uitgescheiden in de moedermelk, dus een risico voor de baby kan niet worden uitgesloten. In dit opzicht wordt Letromar niet gebruikt voor HS.

Contra

De belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige gevoeligheid voor het actieve ingrediënt of andere elementen van het medicijn;
• endocriene status, die overeenkomt met de premenopauzale periode;
• patiënten in de vruchtbare leeftijd.

Bijwerkingen Letromara

Onder de zijborden:

• invasies en infecties: laesies van de urinewegen;
• tumoren, kwaadaardig of goedaardig, evenals van een onbekend type (inclusief poliepen en cysten): pijn in het gebied van de tumor1;
• problemen met de functie van bloed en lymfe: leukopenie;
• immuunstoornissen: anafylactische manifestaties;
• aandoeningen van het voedingsregime en metabolische processen: anorexia, hypercholesterolemie en verhoogde eetlust;
• psychische problemen: angst (ook een gevoel van nervositeit), depressie en prikkelbaarheid;
• manifestaties geassocieerd met NS: slaperigheid, beroerte, hoofdpijn, geheugenstoornis en smaakstoornissen, evenals duizeligheid, slapeloosheid, dysesthesie (inclusief hypesthesie met paresthesie) en carpaaltunnelsyndroom;
• slechtziendheid: irritatie rond de ogen, staar en wazig zien;
• stoornissen in het werk van het hart: tachycardie, hartkloppingen1 en gevallen van myocardischemie (waaronder verergering van het beloop van angina pectoris of de ontwikkeling ervan, ischemie en myocardinfarct, evenals angina pectoris, waarvoor een operatie nodig is);
• laesies van het vasculaire systeem: longembolie, opvliegers, tromboflebitis (ook diepe en oppervlakkige aderen), verhoogde bloeddruk, cerebrovasculair type infarct en trombose in het arteriële gebied;
• problemen van thoracale, respiratoire en mediastinale aard: hoesten of dyspnoe;
• disfunctie van het maagdarmkanaal: pijn in de buikstreek, xerostomie, misselijkheid, constipatie, stomatitis1, braken, diarree en dyspepsie1;
• aandoeningen van de lever- en galactiviteit: hepatitis en een toename van leverenzymen;
• laesies van onderhuidse weefsels en epidermis: jeuk, alopecia, TEN, hyperhidrose, urticaria, epidermale droogheid, huiduitslag (ook maculopapulaire, erythemateuze, vesiculaire en psoriatische), Quincke's oedeem en erythema multiforme;
• problemen met het functioneren van bindweefsel en musculoskeletale structuur: osteoporose, spierpijn, artritis of artralgie, botbreuken of pijn in het botgebied1 en stenose ligamentitis;
• verminderde nier- en urinefunctie: meer plassen;
• symptomen geassocieerd met de borsten en reproductieve activiteit: afscheiding of bloeding uit de vagina en vaginale droogheid, evenals pijn in de borststreek;
• systemische aandoeningen: perifeer of gegeneraliseerd oedeem, dorst, verhoogde vermoeidheid (waaronder malaise en asthenie), droge slijmvliezen en temperatuurstijging;
• testindicaties: gewichtstoename of -afname.

 1 uitsluitend bij de behandeling van uitgezaaide laesies.

Overdose

Er zijn sporadische gegevens over het ontstaan van Letromara-vergiftiging.

Er is geen specifiek behandelingsregime voor overdosering. Symptomatische en ondersteunende acties worden uitgevoerd.

Interacties met andere geneesmiddelen

De metabolische processen van het medicijn worden gedeeltelijk gerealiseerd met behulp van CYP2A6-elementen met CYP3A4. Daarom kan de totale uitscheiding van letrozol worden beïnvloed door medicijnen die een effect hebben op de bovengenoemde enzymen. Het is duidelijk dat de metabole processen van letrozol een lage affiniteit hebben voor CYP3A4, omdat dit enzym geen verzadiging ondergaat bij waarden die 150 keer hoger zijn dan het niveau van letrozol dat wordt waargenomen in het bloedplasma bij evenwicht in het geval van een typisch klinisch beeld.

Tamoxifen, evenals andere anti-oestrogene stoffen of geneesmiddelen die oestrogeen bevatten, kunnen de therapeutische activiteit van letrozol neutraliseren. Tegelijkertijd werd vastgesteld dat wanneer het medicijn wordt gecombineerd met tamoxifen, de plasmaparameters van de eerste aanzienlijk worden verminderd. Het is noodzakelijk om te stoppen met het gebruik van letrozol samen met tamoxifen, oestrogenen of andere oestrogene antagonisten.

Geneesmiddelen die de serumspiegels van letrozol kunnen verhogen.

Geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 met CYP2A6 vertragen, kunnen de metabole processen van letrozol verzwakken, waardoor de plasmawaarden toenemen. Toediening samen met geneesmiddelen die deze enzymen sterk onderdrukken (van stoffen die CYP3A4 sterk remmen, itraconazol en ritonavir met ketoconazol, telitromycine, voriconazol en claritromycine; van de elementen die werken tegen CYP2A6, methoxalen) kan de blootstelling aan Letromara toenemen. Daarom moeten vrouwen die deze medicijnen gebruiken ze met uiterste voorzichtigheid gebruiken.

Geneesmiddelen die de serumconcentraties van letrozol kunnen verlagen.

Stoffen die het effect van CYP3A4 induceren, kunnen de metabole processen van geneesmiddelen versterken, wat leidt tot een verlaging van de plasmaspiegel van letrozol. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 stimuleren (waaronder carbamazepine met fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan letrozol verlagen. Daarom moeten personen die sterke inductoren van de CYP3A4-component gebruiken zeer voorzichtig zijn wanneer ze deze combineren met Letromara. Er zijn geen gegevens over welke middelen CYP2A6-activiteit induceren.

Het gebruik van 2,5 mg geneesmiddelen samen met tamoxifen (20 mg eenmaal per dag) veroorzaakte een gemiddelde afname van de letrozol-index in plasma met 38%.

Klinisch bewijs verkregen uit het testen van de behandeling van tweedelijns borstcarcinoom toont aan dat het geneesmiddeleffect van het gebruik van letrozol, evenals de incidentie van negatieve tekenen, niet toenam wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na tamoxifen werd gebruikt. Het is nog niet mogelijk geweest om het mechanisme van de beschreven interactie te bepalen.

Stoffen waarvan de systemische intra-serumwaarden kunnen veranderen als gevolg van blootstelling aan letrozol.

In vitro onderdrukt het medicijn de iso-enzymen van hemoproteïne P 450 - elementen van CYP2A6, evenals CYP2C19 (matig), maar de klinische betekenis van deze reactie is niet bekend. Het is noodzakelijk om het geneesmiddel zeer zorgvuldig te combineren met stoffen waarvan de uitscheiding afhangt van de activiteit van CYP2C19, die ook een smal geneesmiddelbereik hebben (waaronder clopidogrel en fenytoïne).

Opslag condities

Letromara moet buiten het bereik van kleine kinderen worden gehouden. Temperatuurwaarden liggen binnen de 25 ° C-markering.

Houdbaarheid

Letromara kan voor een periode van 4 jaar worden gebruikt vanaf het moment dat de therapeutische stof op de markt is.

Analogen

Analogons van het medicijn zijn Letero, Femara met Aralet, Letrozol met Lezra, Letrotera met Etruzil en Letorayp.