Syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden

Syndroom primaire weerstand receptor aan glucocorticoïden - ziekte manifesteert hypercortisolemic, normale circadiane ritme van cortisol secretie, verhoogde niveau van ACTH in het bloed, het verhogen van de uitscheiding van vrije cortisol excretie in de afwezigheid van klinische verschijnselen van het syndroom van Cushing.

Oorzaken syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden

Voor het eerst werd dit syndroom, getiteld "Spontaneous hypercortisolism without Cushing's syndrome," beschreven door Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. In 1976 door vader en zoon.

Een verhoging van het serum cortisolniveau werd gevonden in een 52-jarige patiënt onderzocht voor arteriële hypertensie in combinatie met hypokaliëmische alkalose van een onbekende genese. Naast een toename van cortisol in het bloed werd een toename van de uitscheiding van 17 CS met urine opgemerkt. Klinische symptomen van het Cushing-syndroom waren afwezig. De plasma-renineactiviteit was normaal en de aldosteronafgifte in de urine was afgenomen. De zoon op de leeftijd van 20 vond ook een toename van serum cortisol en een toename van de snelheid van de secretie. Isolatie van 17 CS met urine werd verhoogd. Arteriële druk en elektrolyten waren binnen normale grenzen. Klinische symptomen van het Cushing-syndroom waren afwezig. Volgens de VS waren de afmetingen van de bijnieren geen afwijkingen van de norm. Het ontstaan van het syndroom bij de onderzochte patiënten bleef onduidelijk.

In 1980 g. K. Kontula et al., Onderzoeken perifere receptoren bij patiënten met bijnier, meldde een patiënt met een hoog serum cortisol (bij afwezigheid van het syndroom van klinische Cushing), waarbij het aantal glucocorticoïde receptoren op lymfocyten aanzienlijk was verminderd wanneer de normale affiniteit .

In 1982-1983 jaar. Chrousos et al. Hebben de resultaten gepubliceerd van een herhaald gedetailleerd onderzoek van twee eerst beschreven patiënten met hypercortisolisme. Zes jaar na de hypercortisolemie die bij patiënten werd gevonden, waren er geen klinische symptomen van het syndroom van Cushing. De serumconcentraties cortisol, dehydroepiandrosteron, androstenedione en de dagelijkse excretie van het vrije cortisol waren bij beide patiënten en meer significant bij de vader verhoogd.

17-hydroxyprogesteron en 11-deoxycortisol werden alleen bij de vader verhoogd. Het ACTH-gehalte was in beide twee keer zo hoog als normaal. Onderdrukkende dexamethasonsuppressietest was positief (dat wil zeggen, verminderde basale cortisolspiegels normaal ..) na een enkele dosis van 3 mg van het geneesmiddel in de vader, en 1,2 mg - y son. De auteurs gesuggereerd dat de waargenomen mate van hypofyse weerstand tegen dexamethason correleert met de ernst van het syndroom. Een studie naar glucocorticoïde receptor mononucleaire leukocyten, fibroblasten, betuigende de normale hoeveelheid, maar de affiniteit van cortisol bij zowel patiënten die manier konden de auteurs de term "stator cortisol" te gebruiken om dit syndroom te karakteriseren verminderen.

De term "familie stator glucocorticoïden" onlangs in de literatuur, zoals bij de werkwijze van het onderzoek is gedetecteerd en gedeeltelijke resistentie glucocorticoïde receptor (GR) dexamethason.

Syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden is een zeldzame ziekte. Tot 1999 zijn er ongeveer 50 gevallen gepubliceerd in de literatuur, waaronder patiënten met zowel polymorfe klinische manifestaties als asymptomatische vormen die zich alleen manifesteren door hormonale stoornissen. De meeste gepubliceerde gevallen zijn familievormen van de ziekte die wordt gekenmerkt door autosomaal dominante overerving. Sporadische gevallen van het syndroom worden echter ook beschreven. De studie van mogelijke oorzaken van partiële resistentie van glucocorticoïde receptoren tegen cortisol, uitgevoerd in alle gepubliceerde gevallen, zowel bij proefpersonen als verwanten, leidde tot gemengde resultaten.

Gevonden werd dat glucocorticoïdenreceptoren primaire resistentie syndroom gevolg kan de kwantitatieve en / of kwalitatieve schade glucocorticoïde receptoren in een afname van het aantal, affiniteit thermolabiliteit en / of stoornissen van GR nucleaire interactie met DNA. Veroorzaakten kan glucocorticoïde receptor genmutaties verminderen binding van GH aan het DNA, en deletie van de glucocorticoïde receptor gen dienen. Puntmutatie en microdeletieregio glucocorticoïde receptor gen, vergezeld van een vermindering van het aantal glucocorticoïde receptoren en hun affiniteit voor dexamethason, was de oorzaak van het syndroom van de stator aan glucocorticoïden. Mutatie van het gen glucocorticoïde receptoren gevonden bij familieleden van vier van de vijf families met het syndroom van resistentie tegen glucocorticoïden, evenals de aanwezigheid van verminderde gevoeligheid voor cortisol receptoren van de hypofyse en hypothalamus.

[1], [2], [3], [4]

Pathogenese

De pathogenese van de klinische manifestaties van dit syndroom wordt momenteel als volgt gepresenteerd. Gedeeltelijke resistentie tegen cortisol van weefselreceptoren, waaronder de hypofyse-receptoren, leidt tot een verstoring van de feedback, en dus wordt de secretie van cortisol gecompenseerd voor het overwinnen van weerstand. De toename in ACTH-productie stimuleert de secretie van mineralocorticoïden en androgenen, en als gevolg daarvan veroorzaakt een toename in de productie van DOXA en corticosteron arteriële hypertensie met of zonder de aanwezigheid van alkalose. Misschien is de toename in de productie van deze bijniersteroïden beschikbaar tot het plasmaprobleem toeneemt, wat leidt tot onderdrukking van de afscheiding van aldosteron en renine zonder in sommige gevallen hypertensie te ontwikkelen.

Verhoogde uitscheiding van 8-androstenedione, DHEA en DHEA-sulfaat veroorzaakt aanwijzingen voor een overmaat aan androgenen. Bij vrouwen manifesteert dit zich als een symptoomcomplex met de ontwikkeling van anknehirsutisme, kaalheid, dis- en oposomenorei, anovulatie, onvruchtbaarheid. Bij mannen kunnen stoornissen in de spermatogenese en onvruchtbaarheid optreden als gevolg van een verstoring in de feedback tussen androgenen en FSH. Het syndroom van primaire weerstand tegen cortisol bij een 6-jarige jongen wordt aangetoond, wat zich uit in de isoseksuele vroegtijdige puberteit.

Een groot aantal patiënten heeft alleen hormonale manifestaties bij afwezigheid van klinische symptomen van een syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden. Deze patiënten worden alleen geïdentificeerd als de familieleden van de proband worden onderzocht. M. Karl et al. Beschreef een vrouw van 26 jaar met hirsutisme, kaalheid en dysmenorroe met een basaal niveau van cortisol van 1110-1290 nmol / L zonder hypertensie en hypokaliëmie. De kliniek van Cushing's syndroom was afwezig. Het circadiane ritme van cortisol was normaal en het niveau van ACTH, 8-androstenedione en testosteron nam toe. Als reactie op insuline-hypoglycemie werd een normale respons van ACTH en cortisol verkregen. Hypercortisollemia werd onderdrukt tot 580 nmol / l door 1 mg dexamethason te nemen. Bij de vader en twee broers was het enige teken van het syndroom van primaire resistentie van de receptoren voor glucocorticoïden hypercortisoloma.

Derhalve de aard van de klinische manifestaties van primaire resistentie syndroom receptoren voor  glucocorticoïden  grotendeels vanwege de ernst van de weerstand van glucocorticoïde receptoren cortisol en ACTH respons in meer of mindere mate stimuleren steroïdogenese mineralocorticoïde en androgenen. Daarnaast speelt de individuele gevoeligheid voor hormonen een rol, die aanzienlijk kan variëren.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostics syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden

Diagnose van de primaire resistentie syndroom glucocorticoïdreceptorantagonist presenteert aanzienlijke moeilijkheden als gevolg van de hoge polymorfisme en klinische verschijnselen afwezigheid kardinale klinische ziekteverschijnselen. Daarom was de diagnose van het syndroom grotendeels willekeurig, wanneer de aard van de ziekte de deelname aan de genese van bijnierhormonen betrof. In de meeste gevallen wordt glucocorticoïdereceptoren primaire resistentie syndroom vermoed tijdens de behandeling van patiënten met arteriële hypertensie en hypokaliëmie en patiënten - vrouwen met tekenen androgenemii.

Bevestiging van de diagnose is het gehalte te verhogen  van cortisol  en mineralocorticoïde metabolieten in bloed steroidogenesis (onder normale of verlaagde niveaus van aldosteron) of bijnier androgenen (dehydroepiandrosteron of een sulfaat, androsteendion, samen met testosteron). Het belangrijkste kenmerk is de aanwezigheid van hypercortisoloma in de familieleden van de proband. De normale circadiane ritme en onderdrukkend effect van dexamethason op het serum cortisol, en indien noodzakelijk tests uit met insuline te voeren, CT en MRI kan worden uitgesloten andere ziekten en aandoeningen die niet gepaard gaan met klinische verschijnselen van het syndroom van Cushing (het ectopische ACTH-syndroom, dat in 60% van de gevallen niet gepaard met klinische Cushing's syndroom, tumoren van de bijnierschors, weerstand glucocorticoide cortisol receptoren veroorzaakt behandeling met Ru 486) formulering.

[11], [12]

Behandeling syndroom van primaire resistentie van receptoren voor glucocorticoïden

Behandeling van het syndroom van de stator aan de glucocorticoïde receptor een dagelijkse inname onderdrukkende doses dexamethason, die kan variëren van 1 tot 3 mg, afhankelijk van de ernst van de mate van resistentie tegen glucocorticoïden.

Behandeling met dexamethason helpt om ACTH, serum en uitgescheiden per dag vrij cortisol te normaliseren, waardoor mogelijke hyperplasie van de bijnier en hypofyse wordt voorkomen. Teruggebracht tot normale cortisol secretie en ACTH elimineert overmatige productie van mineralocorticoide en androgene metabolieten, met als gevolg de eliminatie van hypertensie en de klinische verschijnselen van hyperandrogenism.