Achondroplasie

Er zijn veel zeldzame ziekten van aangeboren aard, en een daarvan is een schending van de botgroei - achondroplasie, wat leidt tot een uitgesproken onevenredig klein postuur.

In de sectie over ontwikkelingsanomalieën van ICD-10 is de code voor dit type erfelijke osteochondrale dysplasie met afwijkingen in de groei van buisvormige botten en wervelkolom Q77.4 [1]

Epidemiologie

De statistieken van verschillende onderzoeken met betrekking tot de prevalentie van achondroplasie zijn dubbelzinnig. Sommigen beweren dat deze anomalie voorkomt bij één pasgeborene op de 10 duizend, anderen - in een van de 26-28 duizend, en weer anderen - 4-15 gevallen per 100 duizend. [2]

Er is ook informatie dat wanneer de vader ouder is dan 50 jaar, de incidentie van achondroplasie bij kinderen één geval is op de 1875 pasgeborenen.

Oorzaken achondroplasieën

De oorzaak van achondroplasie ligt in de schending van osteogenese, in het bijzonder een van de soorten intra-uteriene ossificatie van de diafyse van de buisvormige botten van het skelet - intracartilagineuze (endochondrale) ossificatie, waarbij kraakbeen in botweefsel wordt gewijzigd. Zie voor details -  Ontwikkeling en groei van botten

Overtreding van ossificatie van lange botten, dat wil zeggen foetale achondroplasie, treedt op als gevolg van mutaties in het gen van membraantyrosinekinasen - de fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3 op chromosoom 4p16.3), die de groei en differentiatie van cellen beïnvloedt. De aanwezigheid van FGFR3-mutaties wordt geassocieerd met genetische instabiliteit en veranderingen in het aantal chromosomen (aneuploïdie).

Het kind krijgt achondroplasie als een autosomaal dominante eigenschap, dat wil zeggen, hij ontvangt één kopie van het mutante gen (dat dominant is) en één normaal gen op een paar niet-sekse (autosomale) chromosomen. Het type overerving van dit defect is dus autosomaal dominant en de anomalie kan zich manifesteren bij 50% van de nakomelingen wanneer de combinatie van allelen van een bepaald gen (genotype) wordt gekruist.

Bovendien kunnen mutaties sporadisch zijn, en zoals de praktijk laat zien, worden in 80% van de gevallen kinderen met achondroplasie geboren uit ouders van normale lengte.

Risicofactoren

De belangrijkste risicofactoren voor de geboorte van kinderen met achondroplasie zijn erfelijk. Als een van de ouders dit defect heeft, wordt de kans op een ziek kind geschat op 50%; in aanwezigheid van deze anomalie bij beide ouders - ook 50%, maar met een risico van 25% op homozygote achondroplasie, leidend tot overlijden vóór de geboorte of in de vroege kinderjaren.

Met de leeftijd van de vader (dichter bij 40 jaar en ouder) neemt het risico op een nieuwe mutatie (de novo mutatie) van het FGFR3-gen toe.

Pathogenese

Door de pathogenese van achondroplasie te verklaren, benadrukken experts het belang van het transmembraaneiwit tyrosine proteïne kinase (gecodeerd door het FGFR3-gen) bij de regulatie van deling, differentiatie en apoptose van cellen in het kraakbeenweefsel van groeischijven - chondrocyten, evenals de normale ontwikkeling van het skelet - osteogenese en botmineralisatie.

Tijdens de embryonale ontwikkeling, in aanwezigheid van een genmutatie, worden fibroblastgroeifactor 3-receptoren actiever. Versterking van hun functies verstoort de overdracht van cellulaire signalen en de interactie van het extracellulaire deel van dit eiwit met polypeptide fibroblastgroeifactoren (FGF). Als gevolg hiervan treedt een storing op: het stadium van proliferatie van kraakbeenweefselcellen wordt korter en hun differentiatie begint eerder dan de voorgeschreven tijd. Dit alles leidt tot onjuiste vorming en versmelting van de botten van de schedel en skeletdysplasie - een afname van lange botten, die gepaard gaat met een uitgesproken korte gestalte of dwerggroei.

En tweederde van de gevallen van dwerggroei wordt precies geassocieerd met achondroplasie.

Symptomen achondroplasieën

Abnormale botgroei veroorzaakt dergelijke klinische symptomen van achondroplasie als:

• uitgesproken korte gestalte (onevenredige dwerggroei) met een gemiddelde volwassen lengte van 123-134 cm; 
• verkorting van de proximale onderste en bovenste ledematen bij een relatief normale rompomvang;
• verkorte vingers en tenen;
• vergroot hoofd (macro of megalocefalie); [3]
• specifieke gelaatstrekken in de vorm van een uitstekend voorhoofd en hypoplasie van het middelste deel van het gezicht - een depressieve neusbrug.
• smalle craniocervicale kruising. Sommige baby's met achondroplasie overlijden in het eerste levensjaar aan complicaties die verband houden met de craniocervicale overgang; Populatiestudies tonen aan dat dit extra risico op overlijden kan oplopen tot 7,5% zonder beoordeling en interventie. [4]
• Een disfunctie van het middenoor is vaak een probleem [5]en kan, indien niet goed behandeld, leiden tot conductief gehoorverlies dat voldoende ernstig is om de spraakontwikkeling te verstoren. Meer dan de helft van de kinderen heeft een drukvereffeningsslang nodig. [6] Over het algemeen heeft ongeveer 40% van de mensen met achondroplasie functioneel significant gehoorverlies. Expressieve taalontwikkeling wordt ook vaak vertraagd, hoewel de sterkte van het verband tussen gehoorverlies en expressieve spraakproblemen twijfelachtig is.
• kromming van de benen komt zeer vaak voor bij patiënten met achondroplasie. Meer dan 90% van de onbehandelde volwassenen heeft een zekere mate van buiging. [7] Aanbidding is eigenlijk een complexe misvorming die het gevolg is van een combinatie van laterale kanteling, interne tibiale torsie en dynamische knie-instabiliteit. [8]

Baby's met achondroplasie worden gekenmerkt door spierhypotonie, waardoor ze later bewegings- en loopvaardigheden beginnen te leren. Intelligentie en cognitieve vaardigheden worden niet beïnvloed door deze ontwikkelingsstoornis. [9], [10]

Gevolgen en complicaties

Voor dit type erfelijke osteochondrale dysplasie zijn de volgende complicaties en gevolgen kenmerkend:

• terugkerende oorontstekingen;
• obstructieve slaapapneu;
• hydrocephalus;
• malocclusie en verwrongen tanden:
• misvorming van de benen (varus of valgus) met een verandering in gang;
• hypertrofische  lordose van de lumbale wervelkolom  of de kromming ervan (thoracolumbale kyfose of lumbale scoliose) - met rugpijn tijdens het lopen;
• gewrichtspijn (als gevolg van onjuiste plaatsing van botten of compressie van zenuwwortels);
• spinale stenose en compressie van het ruggenmerg; De meest voorkomende medische klacht op volwassen leeftijd is symptomatische spinale stenose waarbij L1-L4 betrokken is. De symptomen variëren van intermitterende, omkeerbare, door inspanning geïnduceerde claudicatio tot ernstige, onomkeerbare aantasting van de beenfunctie en urinaire continentie. [11] Kreupelheid en stenose kunnen zowel sensorische (gevoelloosheid, pijn, zwaar gevoel) als bewegingssymptomen (zwakte, struikelen, beperkt uithoudingsvermogen tijdens het lopen) veroorzaken. Vasculaire kreupelheid is het gevolg van de zwelling van bloedvaten na staan en lopen en is volledig omkeerbaar met rust. Spinale stenose is een feitelijke laesie van het ruggenmerg of de zenuwwortel door stenotisch bot van het wervelkanaal, en de symptomen zijn onomkeerbaar. Symptomen gelokaliseerd in een specifiek dermatoom kunnen het gevolg zijn van stenose van specifieke zenuwwortelopeningen.
• vermindering van het thoracale gebied met beperking van de groei van de longen en een afname van hun functie (in de vorm van ernstige kortademigheid). Tijdens de kindertijd heeft een kleine groep mensen met achondroplasie restrictieve longproblemen. Kleine borsten en een grotere compliantie van de borst resulteren in een verminderd longvolume en restrictieve longziekte  [12]

Andere orthopedische problemen

• Zwakte van de gewrichten. De meeste gewrichten zijn hypermobiel tijdens de kindertijd. Over het algemeen heeft dit weinig impact, met uitzondering van knie-instabiliteit bij sommige mensen.
• Discoïde laterale meniscus. Deze nieuw geïdentificeerde structurele afwijking kan bij sommige mensen leiden tot chronische kniepijn. [13]
• Artritis. Constitutieve activering van FGFR-3, zoals bij achondroplasie, kan beschermen tegen de ontwikkeling van artritis. [14]
• Acanthosis nigricans komt voor bij ongeveer 10% van de mensen met achondroplasie. [15]In deze populatie weerspiegelt dit geen hyperinsulinemie of maligne neoplasma.

Homozygote achondroplasie, veroorzaakt door biallele pathogene varianten van nucleotide 1138 van FGFR3, is een ernstige ziekte met radiologische veranderingen die kwalitatief verschillen van die van achondroplasie. Vroegtijdig overlijden treedt op als gevolg van respiratoire insufficiëntie als gevolg van een kleine borstkas en neurologische defecten als gevolg van cervicomedullaire stenose [Hall 1988].

Diagnostics achondroplasieën

Bij de meeste patiënten wordt achondroplasie gediagnosticeerd op basis van karakteristieke klinische symptomen en radiografische bevindingen. Bij zuigelingen of bij afwezigheid van bepaalde symptomen, worden genetische tests - een karyotype- test - gebruikt om een nauwkeurige diagnose te stellen  . [16]

Bij het uitvoeren van  prenatale diagnostiek  met behulp van moleculaire genetica, kunnen tests worden gedaan op het vruchtwater (vruchtwater) of het vlokkentest.

Tekenen van achondroplasie op  foetale echografie  - verkorting van de ledematen en typische gelaatstrekken - worden gevisualiseerd na 22 weken zwangerschap.

Instrumentele diagnostiek omvat ook een röntgenfoto van het skelet of  echografie van botten . En radiografie bevestigt de diagnose op basis van gegevens zoals een grote schedel met een smal occipitaal foramen en een relatief kleine basis; korte buisvormige botten en verkorte ribben; korte en afgeplatte wervellichamen; vernauwd wervelkanaal, verkleinde grootte van de iliacale vleugels.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose met  hypofyse-dwerggroei (dwerggroei) , congenitale spondyloepifysaire en diastrofische dysplasie, hypochondroplasie, Shereshevsky-Turner- en Noonan-syndromen, pseudoachondroplasie is vereist. Het verschil tussen pseudoachondroplasie en achondroplasie is dus dat bij patiënten met dwerggroei met pseudoachondroplasie de grootte van het hoofd en de gelaatstrekken normaal zijn.

Behandeling achondroplasieën

Aanbevelingen voor het monitoren van de gezondheid van kinderen met achondroplasie zijn opgesteld door de Genetics Committee van de American Academy of Pediatrics. Deze aanbevelingen dienen als leidraad en vervangen de individuele besluitvorming niet. Een recente recensie [Pauli & Botto 2020] bevat ook begeleiding door een gids. Er zijn gespecialiseerde klinieken voor de behandeling van skeletdysplasie; hun aanbevelingen kunnen enigszins afwijken van deze algemene aanbevelingen.

Aanbevelingen omvatten (maar zijn niet beperkt tot) het volgende.

Hydrocephalus. Als er tekenen of symptomen van verhoogde intracraniale druk optreden (bijvoorbeeld versnelde hoofdgroei, een constant uitpuilende fontanel, een merkbare toename van het uitsteeksel van oppervlakkige aderen in het gezicht, prikkelbaarheid, braken, veranderingen in het gezichtsvermogen, hoofdpijn), een verwijzing naar een neurochirurg is noodzakelijk.

De veronderstelde etiologie van hydrocephalus bij achondroplasie is verhoogde intracraniale veneuze druk als gevolg van stenose van het jugulaire foramen. Derhalve was ventriculoperitoneale shunting de standaardbehandeling. Endoscopische derde ventriculostomie kan bij sommige mensen echter gunstig zijn,  [17]wat inhoudt dat andere mechanismen, zoals blokkering van de ventriculaire uitlaten als gevolg van craniocervicale stenose, van waarde kunnen zijn. [18]

Versmalling van de craniocervicale overgang. De beste voorspellers van de behoefte aan suboccipitale decompressie zijn:

• Hyperreflexie of clonus van de onderste ledematen
• Centrale hypopneu op polysomnografie
• Afname van de grootte van het foramen magnum, bepaald door computertomografie van de craniocervicale overgang en vergeleken met de normen voor kinderen met achondroplasie. [19]
• Tekenen van compressie van het ruggenmerg en / of afwijkingen van het T 2-gewogen signaal; is onlangs voorgesteld als een andere factor waarmee rekening moet worden gehouden bij de beslissing om te gaan werken. 

Als er duidelijke tekenen zijn van symptomatische compressie, moet u dringend contact opnemen met een kinderneurochirurg voor decompressiechirurgie. [20]

Obstructieve slaapapneu. De behandeling kan het volgende omvatten:

• Adenotonsillectomie
• Positieve luchtwegdruk
• Tracheostomie in extreme gevallen
• Gewicht verminderen

Deze interventies kunnen leiden tot verbeterde slaapstoornissen en enige verbetering van de neurologische functie. [21]

In de zeldzame gevallen waarin de obstructie ernstig genoeg is om een tracheostomie te rechtvaardigen, is een operatie om het middenvlak vooruit te bewegen gebruikt om obstructie van de bovenste luchtwegen te verlichten. [22]

Stoornis van het middenoor. Indien nodig moet een agressieve behandeling van frequente middenoorontstekingen, hardnekkig vocht in het middenoor en daaropvolgend gehoorverlies worden uitgevoerd. Langwerkende slangen worden aanbevolen omdat ze vaak nodig zijn tot een leeftijd van zeven of acht jaar. [23]

Als er op welke leeftijd dan ook problemen optreden, wordt aanbevolen om geschikte behandelmethoden toe te passen.

Laag postuur. In een aantal onderzoeken is groeihormoontherapie (GH) geëvalueerd als een mogelijke behandeling voor korte achondroplasie. [24]

Over het algemeen vertonen deze en andere series een aanvankelijke groeiversnelling, maar het effect neemt na verloop van tijd af.

Gemiddeld kunt u een toename van de lengte van een volwassene verwachten met slechts ongeveer 3 cm. 

Verlengde ledemaatverlenging met behulp van verschillende technieken blijft voor sommigen een optie. U kunt uw lengte verhogen tot 30-35 cm  [25] Complicaties komen vaak voor en kunnen ernstig zijn.

Hoewel sommigen ervoor pleiten deze procedures al op de leeftijd van zes tot acht jaar uit te voeren, pleiten veel kinderartsen, klinisch genetici en ethici ervoor om een dergelijke operatie uit te stellen totdat de jongere kan deelnemen aan een weloverwogen beslissing.

In Noord-Amerika, tenminste, kiest slechts een klein deel van de getroffen individuen ervoor om verlengde ledematen te verlengen. De Little People of America Medical Advisory Board heeft een verklaring uitgebracht over het gebruik van verlengde ledematen.

Zwaarlijvigheid. Maatregelen om zwaarlijvigheid te voorkomen, moeten vroeg in de kindertijd beginnen. Standaardbehandelingen voor obesitas zouden effectief moeten zijn bij mensen met achondroplasie, hoewel de caloriebehoefte lager is. [26]

Standaard gewichts- en gewicht-voor-hoogte-roosters die specifiek zijn voor achondroplasie, moeten worden gebruikt om de voortgang te volgen. Het is belangrijk op te merken dat deze curven geen ideale gewicht-voor-hoogte-curven zijn; ze werden verkregen uit duizenden datapunten van mensen met achondroplasie.

Body mass index (BMI) -normen zijn ontwikkeld voor kinderen van 16 jaar en jonger. [27]BMI is niet gestandaardiseerd voor volwassenen met achondroplasie; vergelijking met BMI-curves voor gemiddelde lengte geeft onjuiste resultaten. [28]

Vervorming van de varus. Jaarlijkse orthopedische follow-up wordt aanbevolen door een zorgverlener die bekend is met achondroplasie of een orthopedisch chirurg. Chirurgische criteria gepubliceerd. [29]

De aanwezigheid van progressieve symptomatische buiging vereist verwijzing naar een podoloog. De misvorming van de varus zelf zonder symptomen vereist meestal geen chirurgische correctie. Er kunnen verschillende interventies worden gekozen (bv. Geleide groei met behulp van acht platen, valgusosteotomie en derotatieosteotomie). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die de uitkomst van behandelingsopties vergelijken.

Kyfose. Baby's met achondroplasie ontwikkelen vaak flexibele kyfose. Er is een protocol beschikbaar om de ontwikkeling van vaste hoekkyfose te helpen voorkomen, waaronder het vermijden van buigzame kinderwagens, schommels en dragen. Raad tegen zitting zonder steun; oefen altijd tegendruk uit wanneer u uw baby vasthoudt.

• Kyfose verbetert of verdwijnt bij de meeste kinderen na orthograde en lopen. [30]
• Bij kinderen die geen spontane remissie hebben na het vergroten van de rompkracht en het beginnen te lopen, is fixatie meestal voldoende om te voorkomen dat de thoracolumbale kyfose aanhoudt. [31]
• Als ernstige kyfose aanhoudt, kan een operatie aan de wervelkolom nodig zijn om neurologische complicaties te voorkomen. [32]

Wervelkanaalstenose. Als zich ernstige tekenen en / of symptomen van spinale stenose ontwikkelen, is een dringende verwijzing naar een chirurgisch specialist nodig.

Een brede en brede laminectomie wordt meestal aanbevolen. De relevantie van de procedure hangt af van het niveau (bijv. Thoracaal of lumbaal) en de mate van stenose. Patiënten hadden betere resultaten en verbeterde functie dan ze eerder hadden ondergaan na het begin van de symptomen [33]

Immunisatie. Niets over achondroplasie sluit alle routinematige vaccinaties uit. Gezien het verhoogde respiratoire risico zijn DTaP-, pneumokokken- en griepvaccins bijzonder belangrijk.

Adaptieve behoeften. Vanwege de kleine groei zijn veranderingen in het milieu noodzakelijk. Op school kunnen dit krukken, verlaagde lichtschakelaars, toiletten met de juiste hoogte of andere toegangsmiddelen, lagere bureaus en beensteunen voor stoelen zijn. Alle kinderen moeten in geval van nood zelfstandig het gebouw kunnen verlaten. Kleine handen en zwakke ligamenten kunnen de fijne motoriek moeilijk maken. Passende aanpassingen zijn onder meer het gebruik van kleinere toetsenborden, zwaardere penpunten en gladdere schrijfoppervlakken. De meeste kinderen moeten een IEP of 504 hebben.

Pedaalverlengingen zijn bijna altijd nodig om te rijden. Aanpassingen aan de werkruimte zoals lagere bureaus, kleinere toetsenborden, treden en toegang tot het toilet kunnen ook nodig zijn.

Socialisatie. Vanwege de zeer opvallende kleine gestalte die gepaard gaat met achondroplasie, kunnen zieke mensen en hun families het moeilijk vinden om te socializen en zich aan te passen aan school.

Steungroepen zoals Little People of America, Inc. (LPA) kunnen gezinnen helpen deze problemen aan te pakken door middel van peer support, voorbeelden en sociale bewustmakingsprogramma's.

Informatie over werk, onderwijs, de rechten van personen met een handicap, adoptie van kleine kinderen, medische problemen, geschikte kleding, aangepaste accommodatie en ouderschap is beschikbaar via de nationale nieuwsbrief, seminars en workshops.

Er zijn geen medicijnen, ook niet-medicinale middelen, die deze aangeboren misvorming kunnen genezen.

De meest gebruikte fysiotherapiebehandeling; kan ook behandeling vereisen voor hydrocephalus (bypass-transplantatie of endoscopische ventriculostomie), obesitas,  [34]slaapapneu,  [35]middenoorontsteking of spinale stenose.

In sommige klinieken ondergaan het kind, nadat het vijf tot zeven jaar oud is, een chirurgische behandeling: het verlengen van de botten van het onderbeen, de dijen en zelfs het opperarmbeen of het corrigeren van misvormingen - met behulp van operaties en speciale orthopedische apparaten - in drie tot vier fasen, met een duur van elk 6-12 maanden...

Onderzoeksfase therapie

De introductie van een natriuretisch peptide-analoog van het type C wordt momenteel klinisch getest. De eerste resultaten toonden aan dat het goed werd verdragen en resulteerde in een toename van de groeisnelheid vanaf de basislijn bij kinderen met achondroplasie ( proeflocatie ). [36]Het geconjugeerde C-type natriuretisch peptide is momenteel in klinische proeven (proef ter )  [37]Andere overwegingen zijn tyrosinekinaseremmende [38], meclizine [39]en oplosbare recombinante humane FGFR3 decoy. [40]

Zoek op clinicaltrials.gov in de VS en het EU Clinical Trials Registry in Europa voor informatie over klinische onderzoeken voor een breed scala aan ziekten en aandoeningen.

Het voorkomen

De enige preventieve maatregel is de  prenatale diagnose van aangeboren ziekten . [41][42]

Prognose

Hoe lang leven mensen met achondroplasie? De gemiddelde levensverwachting is ongeveer 10 jaar korter.

Omdat pathologische veranderingen in botweefsel en gewrichten leiden tot beperking van zelfzorg en beweging, krijgen kinderen met deze diagnose de status van gehandicapte. Op de lange termijn hebben de meeste patiënten een normale prognose, maar met de leeftijd is er een verhoogd risico op hartaandoeningen. [43]