Orale suikerverlagende medicijnen

Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden op basis van hun chemische samenstelling en werkingsmechanisme in het lichaam onderverdeeld in 2 groepen: sulfonamiden en biguaniden.

Orale hypoglycemische sulfanilamidegeneesmiddelen (SP) zijn sulfonylureumderivaten die van elkaar verschillen in het type extra verbindingen dat aan de hoofdstructuur wordt toegevoegd. De kenmerken van de in de medische praktijk gebruikte sulfonylureumderivaten staan in de tabel.

Het hypoglycemische werkingsmechanisme van sulfonamiden houdt verband met de stimulatie van de endogene insulinesecretie, onderdrukking van de glucagonproductie en vermindering van de glucose-instroom vanuit de lever in de bloedbaan, evenals met een verhoogde gevoeligheid van insuline-afhankelijke weefsels voor endogene insuline als gevolg van stimulatie van de receptorbinding eraan of een versterking van het postreceptorwerkingsmechanisme. Er zijn aanwijzingen dat bij gelijktijdig gebruik van meerdere sulfonamiden het effect op een van de genoemde pathogene factoren effectiever is. Dit verklaart het gebruik van een combinatie van verschillende sulfonamiden in de klinische praktijk. De meeste sulfonamiden worden in de lever gemetaboliseerd (behalve chloorpropamide) en via de nieren uitgescheiden. De verlenging van het hypoglycemische effect dat inherent is aan sommige sulfonamiden, is te wijten aan het additionele hypoglycemische effect van hun metabolieten (acetohexamide) of aan de binding aan plasma-eiwitten (chloorpropamide). Preparaten met een werkingsduur van 6-8 uur worden snel in het lichaam gemetaboliseerd. Fundamenteel nieuwe sulfanilamidepreparaten zijn gliclazide en glurenorm. Gliclazide heeft naast zijn bloedsuikerverlagende werking ook een angioprotectief effect, bepaald door een afname van de fibrineaccumulatie in de aorta, een afname van de bloedplaatjes- en erytrocytenaggregatie, en het bloeddrukverhogende effect van catecholamines op perifere bloedvaten, wat bijdraagt aan de verbetering van de microcirculatie. Het preparaat wordt in de lever gemetaboliseerd en via de nieren uitgescheiden. Glurenorm onderscheidt zich van alle sulfanilamidepreparaten doordat 95% ervan via de darmen en slechts 5% via de nieren wordt uitgescheiden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kenmerken van sulfanilamidegeneesmiddelen

Naam		Inhoud van het geneesmiddel in 1 tablet, g	Maximale dagelijkse dosis, g	Duur van de werking, u	Land van herkomst
Internationale	Commercieel
Geneesmiddelen van de eerste generatie
Tolbutamide	Butamide, orabet	0,5	3.0	6-12	Letland, Duitsland
Carbutamide	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Hongarije, Duitsland
Chloorpropamide	Chloorpropamide, apochloorpropamide	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Polen, Canada
Geneesmiddelen van de tweede en derde generatie
Glibenclamide	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	India, Canada, Hongarije, Israël, Rusland, Estland, Oostenrijk, Duitsland, Kroatië
Glipizide	Glucobeen Daonil, Maninil Euglucon Antidiabetes Glybenez Glipizide Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenië, België, Italië, Tsjechië, VS, Frankrijk
Gliclazide	Glucotrol XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Frankrijk, Cyprus, Joegoslavië, België, VS
Glycvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Duitsland
Glimipiride	Amaryl	Van 0,001 tot 0,006	0,008	16-24	Duitsland
Repaglinide	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Denemarken

Het nieuwe geneesmiddel repaglinide (Novonorm) wordt gekenmerkt door snelle absorptie en een korte hypoglycemische werkingsduur (1-1,5 uur), waardoor het vóór elke maaltijd kan worden gebruikt om post-alimentaire hyperglykemie te elimineren. Kleine doses van het geneesmiddel hebben een uitgesproken therapeutisch effect bij de eerste milde vormen van diabetes mellitus. Patiënten met langdurige, matig ernstige diabetes mellitus hebben een aanzienlijke verhoging van de dagelijkse dosis of een combinatie met andere sulfanilamidegeneesmiddelen nodig.

Sulfanilamidepreparaten worden, zoals eerder vermeld, gebruikt bij de behandeling van patiënten met diabetes type 2, maar alleen in gevallen waarin dieettherapie niet effectief genoeg is. Het voorschrijven van sulfanilamidepreparaten aan patiënten met deze aandoening leidt meestal tot een verlaging van de bloedglucose en een toename van de koolhydraattolerantie. De behandeling dient te worden gestart met minimale doses, die vervolgens worden verhoogd afhankelijk van het bloedglucoseprofiel. Indien het gekozen sulfanilamidepreparaat onvoldoende effectief is, kan het worden vervangen door een ander preparaat of kan een complex van sulfanilamidepreparaten worden voorgeschreven, bestaande uit 2 of 3 geneesmiddelen. Gezien het angioprotectieve effect van gliclazide (diamicron, predian, diabeton) is het raadzaam om het als een van de componenten in de set sulfanilamidepreparaten op te nemen. Langwerkend sulfanilamide, met name chloorpropamide, dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij nefropathie in stadium I en bij oudere en seniele patiënten vanwege de onmogelijkheid tot accumulatie en het daaruit voortvloeiende optreden van hypoglykemische aandoeningen. Bij diabetische nefropathie wordt glurenorm gebruikt als monotherapie of in combinatie met insuline, ongeacht het stadium.

Langdurige behandeling met sulfanilamidegeneesmiddelen (langer dan 5 jaar) leidt bij 25-40% van de patiënten tot een verminderde gevoeligheid (resistentie) voor deze geneesmiddelen. Dit wordt veroorzaakt door een verminderde binding van het sulfanilamidegeneesmiddel aan de receptoren van insulinegevoelige weefsels, verstoring van het postreceptormechanisme of een verminderde activiteit van B-cellen in de pancreas. Het destructieve proces in B-cellen, gepaard gaand met een afname van de endogene insulinesecretie, heeft meestal een auto-immuunoorsprong en wordt bij 10-20% van de patiënten vastgesteld. Onderzoek naar het C-peptidegehalte in het bloed van 30 volwassen patiënten die na jarenlange behandeling met een sulfanilamidegeneesmiddel waren overgeschakeld op insuline, toonde een significante daling van het gehalte aan sulfanilamide bij 10% van de patiënten aan. In andere gevallen kwam het gehalte overeen met de norm of overschreed het deze, waardoor het opnieuw mogelijk werd om orale hypoglycemische geneesmiddelen aan patiënten voor te schrijven. In veel gevallen verdwijnt de resistentie tegen sulfanilamide na 1-2 maanden insulinebehandeling en is de gevoeligheid voor sulfanilamide volledig hersteld. In sommige gevallen, met name na hepatitis, is het echter, ondanks de hoge C-peptidespiegel, niet mogelijk om het beloop van diabetes mellitus te compenseren zonder insuline. De dosering van sulfanilamide mag niet hoger zijn dan 3-4 tabletten per dag, verdeeld over 2 doses (voor chloorpropamide niet meer dan 2 tabletten), aangezien een verhoging van de dosering, zonder het hypoglycemische effect te verbeteren, alleen maar het risico op bijwerkingen van de geneesmiddelen verhoogt. Ten eerste komt het ongewenste effect van sulfanilamide tot uiting in het optreden van hypoglycemische toestanden bij een overdosis van het geneesmiddel of bij een ontijdige voedselinname in combinatie met fysieke activiteit of alcoholgebruik; Bij gelijktijdig gebruik van een sulfanilamidepreparaat met bepaalde geneesmiddelen die hun hypoglycemische effect versterken (salicylzuur, fenylbutazol, PAS, ethionamide, sulfafenol). Het gebruik van sulfanilamidepreparaten kan ook leiden tot allergische of toxische reacties (jeuk, urticaria, angio-oedeem, leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, hypochrome anemie), minder vaak tot dyspeptische verschijnselen (misselijkheid, pijn in de bovenbuik, braken). Soms treedt er een leverfunctiestoornis op in de vorm van geelzucht veroorzaakt door cholestase. Tegen de achtergrond van het gebruik van chloorpropamide is vochtretentie waarschijnlijk als gevolg van de versterking van het effect van antidiuretisch hormoon. Absolute contra-indicaties voor het gebruik van sulfonamidegeneesmiddelen zijn ketoacidose, zwangerschap, bevalling, lactatie, diabetische nefropathie (met uitzondering van glurenorm), bloedziekten gepaard gaande met leukopenie en trombocytopenie, abdominale chirurgie en acute leverziekten.

Grote doseringen sulfonamidemedicijnen en herhaaldelijk gebruik ervan gedurende de dag dragen bij aan secundaire resistentie tegen deze medicijnen.

Eliminatie van postalimentaire hyperglykemie. Ondanks de beschikbaarheid van een groot aantal sulfanilamidegeneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus, ervaren de meeste patiënten postalimentaire hyperglykemie, die 1-2 uur na het eten optreedt, waardoor een goede compensatie van diabetes mellitus wordt verhinderd.

Om post-alimentaire hyperglycemie te elimineren, worden verschillende methoden gebruikt:

1. het medicijn Novonorm innemen;
2. het innemen van andere sulfonamidegeneesmiddelen 1 uur vóór de maaltijd om een voldoende hoge concentratie van het geneesmiddel te creëren die samenvalt met de stijging van de bloedsuikerspiegel;
3. het innemen van acarbose (Glucobay) of guarem vóór de maaltijd, die de absorptie van glucose in de darm blokkeren;
4. gebruik van vezelrijke voedingsmiddelen (waaronder zemelen).

Biguaniden zijn derivaten van guanidine:

1. dimethylbiguaniden (glucophage, metformine, glyformine, diformine);
2. butylbiguaniden (adebit, silubin, buformine).

De werkingsduur van deze stoffen is 6-8 uur, en van de vertraagde vormen 10-12 uur. De kenmerken van de verschillende biguanidepreparaten staan in de tabel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kenmerken van biguaniden

Naam		Inhoud van het geneesmiddel in 1 tablet, mg	Maximale dagelijkse dosis, mg	Duur van de werking, u	Land van herkomst
Internationale	Commercieel
Metformine Buformine	Glyformine Glycon, metformine Glucophage, metformine BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebet Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusland Frankrijk, Duitsland, Canada, Polen, VS Hongarije Duitsland

Hun hypoglycemische effect is te danken aan een verhoogd glucosegebruik door spierweefsel door de anaërobe glycolyse te versterken in aanwezigheid van endogene of exogene insuline. In tegenstelling tot sulfonamiden stimuleren biguaniden de insulinesecretie niet, maar kunnen ze de werking ervan remmen op receptor- en postreceptorniveau. Bovendien wordt hun werkingsmechanisme geassocieerd met de remming van de gluconeogenese en glucoseafgifte vanuit de lever en, deels, met een afname van de glucoseabsorptie in de darm. Verhoogde anaërobe glycolyse veroorzaakt een overmatige ophoping van melkzuur, het eindproduct van glycolyse, in het bloed en de weefsels. Een afname van de activiteit van pyruvaatdehydrogenase vermindert de omzettingssnelheid van melkzuur in pyrodruivenzuur en het metabolisme van laatstgenoemde in de Krebs-cyclus. Dit leidt tot de ophoping van melkzuur en een verschuiving van de pH naar de zure kant, wat op zijn beurt weefselhypoxie veroorzaakt of verergert. De butylbiguanidegroep heeft een lager vermogen om lactaatacidose te veroorzaken. Metformine en zijn analogen veroorzaken praktisch geen melkzuuraccumulatie. Biguaniden hebben, naast het hypoglycemische effect, een anorectisch (bevorderend gewichtsverlies tot 4 kg per jaar), hypolipidemisch en fibrinolytisch effect. De behandeling begint met lage doses en verhoogt deze indien nodig, afhankelijk van de glycemische en glucosurie-indicatoren. Biguaniden worden vaak gecombineerd met verschillende sulfonamiden indien deze laatste onvoldoende zijn. Een indicatie voor het gebruik van biguaniden is diabetes mellitus type II in combinatie met obesitas. Gezien de mogelijkheid van lactaatacidose moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met gelijktijdige veranderingen in de lever, het myocard, de longen en andere organen, aangezien deze aandoeningen gepaard gaan met een verhoogde melkzuurconcentratie in het bloed, zelfs zonder gebruik van biguaniden. In alle gevallen is het raadzaam om de lactaat/pyruvaat-ratio te gebruiken voordat biguaniden worden voorgeschreven aan patiënten met diabetes mellitus in geval van pathologie van inwendige organen en de behandeling alleen te starten als de normen van deze indicator niet worden overschreden (12:1). Klinische onderzoeken met metformine en zijn binnenlandse analoog, glyformine, uitgevoerd op de afdeling Endocrinologie van de Russische Medische Academie voor Postacademische Opleiding (RMAPO), toonden aan dat melkzuuraccumulatie in het bloed en een verhoging van de lactaat/pyruvaat-ratio bij patiënten met diabetes mellitus niet voorkomen. Bij gebruik van geneesmiddelen uit de adebitgroep, evenals bij behandeling met alleen sulfonamiden (bij patiënten met gelijktijdige aandoeningen van inwendige organen), vertoonden sommige patiënten een neiging tot een verhoging van de lactaat/pyruvaat-ratio, die werd geëlimineerd door toevoeging van dipromonium, een metabolisch geneesmiddel dat de activering van pyruvaatdehydrogenase bevordert, in doses van 0,08-0,12 g/dag. Absolute contra-indicaties voor het gebruik van biguaniden zijn onder meer ketoacidose, zwangerschap, lactatie, acute ontstekingsziekten, chirurgische ingrepen, nefropathie in stadium II-III,Chronische ziekten die gepaard gaan met weefselhypoxie. De bijwerking van biguaniden uit zich in lactaatacidose, allergische huidreacties, dyspeptische verschijnselen (misselijkheid, buikklachten en hevige diarree), verergering van diabetische polyneuropathie (als gevolg van verminderde opname van vitamine B12 in de dunne darm). Hypoglykemische reacties komen zelden voor.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]