Pemfigoïd bulleuze.

Pemfigoïd bullosa (synoniemen: pemfigoïd, parapemphigus, seniele pemphigus, seniele herpetiforme dermatitis) is een auto-immuunziekte die zich meestal ontwikkelt bij mensen ouder dan 60 jaar, waaronder paraneoplasie. Het kan ook bij kinderen voorkomen. Pemfigoïd is een goedaardige chronische aandoening waarvan het klinische beeld sterk lijkt op dat van pemphigus vulgaris en het histologische beeld vergelijkbaar is met dat van dermatitis herpetiformis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oorzaken en pathogenese van bulleus pemfigoïd

De afgelopen jaren hebben studies aangetoond dat auto-immuunprocessen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van dermatosen. Bij patiënten met bulleus pemfigoïd werden IgG-antilichamen, IgA-antilichamen tegen de basale membraan, afzetting van IgG, in mindere mate IgA en de C3-component van complement in de basale membraan van zowel de huid als de slijmvliezen aangetroffen in het bloedserum en het blaarvocht. Er werd vastgesteld dat de titer van antilichamen en circulerende immuuncomplexen bij pemfigoïd correleert met de activiteit van de ziekte.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathomorfologie van bulleus pemfigoïd

Aan het begin van het proces worden talrijke vacuolen gevormd tussen de cytoplasmatische uitlopers van de basale cellen, die vervolgens samensmelten en grotere subepidermale blaren vormen tegen de achtergrond van een scherp oedeem van de dermis. De blaarbedekking bestaat uit onveranderde epidermis, waarvan de cellen uitgerekt zijn, maar de intercellulaire bruggen niet beschadigd. Vervolgens treedt necrose van de epidermale cellen op. De regenererende epidermis, die vanaf de randen van de blaar oprukt, grijpt geleidelijk de bodem in, waardoor de blaar intra-epidermaal, soms subkeratineus wordt. Ontstekingsverschijnselen in de dermis uiten zich op verschillende manieren. Als de blaren zich op onveranderde huid hebben ontwikkeld, bevinden de infiltraten zich perivasculair. Als de blaren zich vormen tegen de achtergrond van een ontstekingsproces, zijn de infiltraten in de dermis zeer massief. De samenstelling van het infiltraat is polymorf, maar voornamelijk lymfocyten met een mengsel van neutrofielen en vooral eosinofielen, die ook in de inhoud van de blaar tussen de fibrine draden te vinden zijn, overheersen. Tijdens een immunomorfologisch onderzoek van de infiltraten vonden MS Nester et al. (1987) een groot aantal T-lymfocyten in de laesies, waaronder T-helpers en T-suppressors, macrofagen en intra-epidermale macrofielen. Een dergelijke samenstelling van het infiltraat duidt op de rol van cellulaire immuunreacties bij de vorming van blaren met de betrokkenheid van macrofagen in het proces. Elektronenmicroscopisch onderzoek van de laesies in verschillende stadia van het proces toonde aan dat in de vroegste stadia oedeem van de bovenste dermis wordt waargenomen en kleine vacuolen worden gevormd tussen de basale cellen in de basale membraanzone. Later breidt de ruimte tussen het plasmamembraan van de basale cellen en de basale plaat, die de basis van de blaar vormt, zich uit. Vervolgens verdikt het gedeeltelijk en stort in. De uitlopers van de basale cellen komen in contact met de cellen van het filtraat van de dermis, eosinofiele granulocyten dringen de epidermis binnen en sterven daarin af. In 40% van de gevallen wordt eosinofiele spongiose waargenomen met de aanwezigheid van een chemotactische factor in de vesiculaire vloeistof. In 50% van de gevallen worden bolvormige lichaampjes gedetecteerd in de zone van het basale membraan, die histologisch, ultrastructureel en immunologisch niet verschillen van die bij lichen planus, lupus erythematodes, dermatomyositis en andere dermatosen. Met behulp van de methode van directe immunofluorescentie vonden J. Horiguchi et al. (1985) immunoglobulinen G en M, C3-componenten van complement en fibrine in hen. Destructief veranderde epitheelcellen van de blaaskap spelen een rol bij het ontstaan van deze lichaampjes.

Differentiatie van deze ziekte van gewone pemphigus is niet moeilijk, zelfs niet bij intra-epidermale lokalisatie van de blaren. Pemphigus wordt gekenmerkt door primaire veranderingen in de epidermis, waar acantholytische blaren worden gevormd, terwijl bij pemfigoïd acantholyse ontbreekt en de veranderingen in de epidermis secundair zijn. Het is zeer moeilijk, vaak onmogelijk, om bulleus pemfigoïd te onderscheiden van ziekten met sub-epidermale lokalisatie van de blaren. Blaren die zich niet-inflammatoir hebben ontwikkeld, bevatten mogelijk geen eosinofiele granulocyten en zijn dan moeilijk te differentiëren van blaren bij bulleuze epidermolysis of late cutane porfyrie. Blaren die zich inflammatoir hebben ontwikkeld, zijn zeer moeilijk te differentiëren van blaren bij benigne pemfigoïd van de slijmvliezen en herpetiforme dermatitis. Bij benigne pemfigoïd van de slijmvliezen wordt een intensere uitslag van blaren waargenomen dan bij pemfigoïd. In tegenstelling tot herpetiforme dermatitis heeft bulleus pemfigoïd geen papillaire microabcessen die vervolgens multiloculaire blaren vormen. Bulleus pemfigoïd onderscheidt zich van multiform exsudatief erytheem door de afwezigheid van perivasculair gelegen eosinofiele granulonieten nabij de dermale papillen, de mononucleaire aard van het infiltraat nabij de dermo-epidermale verbinding, en vroege epidermale veranderingen in de vorm van spongiose, exocytose en necrobiose. In alle moeilijke gevallen is immunofluorescentiediagnostiek noodzakelijk.

Histogenese van bulleus pemfigoïd

Pemfigoïd is, net als pemphigus, een auto-immuundermatose. Antilichamen bij deze ziekte zijn gericht tegen twee antigenen: BPAg1 en BPAg2. Het BPAg1-antigeen bevindt zich op de aanhechtingsplaatsen van hemidesmosomen in de keratinocyten van de basale laag, het BPAg2-antigeen bevindt zich eveneens in het hemidesmosomengebied en wordt vermoedelijk gevormd door type XII collageen.

Immuno-elektronenmicroscopisch onderzoek met behulp van de peroxidase-antiperoxidasemethode toonde de lokalisatie van IgG-, C3- en C4-componenten van het complement aan in de lamina lucida van het basaalmembraan en het onderste oppervlak van de basale epitheelcellen. Bovendien bevindt de C3-component van het complement zich aan de andere kant van het basaalmembraan – in de bovenste delen van de dermis. In sommige gevallen worden IgM-afzettingen aangetroffen. Circulerende antilichamen tegen de basaalmembraanzone worden in 70-80% van de gevallen waargenomen, wat pathognomonisch is voor pemfigoïd. Er zijn een aantal werken die de dynamiek van immunomorfologische veranderingen in de huid op de plaatsen van blaarvorming laten zien. Zo ontdekten I. Carlo et al. (1979) bij het bestuderen van de huid nabij de laesie bèta1-lobuline, een plasma-eiwit dat de biologische activiteit van de C3-component van het complement reguleert; in het gebied van het basaalmembraan identificeerden ze, samen met de C3-component van het complement, immunoglobuline GT Nishikawa et al. (1980) vonden antilichamen tegen basale cellen in de intercellulaire ruimten.

Enzymen die door infiltraatcellen worden afgescheiden, spelen ook een rol in de histogenese van de blaas. Eosinofielen en macrofagen blijken zich op te hopen nabij het basaalmembraan, migreren er vervolgens doorheen en hopen zich op in de lamina lucida en de ruimtes tussen de basaalcellen en de basaalmembraanzone. Daarnaast treedt er, als reactie op complementactivatie, een sterke degranulatie van mestcellen op. Enzymen die door deze cellen worden afgescheiden, veroorzaken weefselafbraak en spelen zo een rol bij de vorming van de blaas.

Histopathologie

Histologisch gezien scheidt de epidermis zich af van de dermis en vormt een subepidermale blaar. Acantholyse wordt niet waargenomen. Door de vroege regeneratie van de bodem en het perifere deel van de blaar wordt de subepidermale blaar intra-epidermaal. De inhoud van de blaar bestaat uit histiocyten, lymfocyten en een mengsel van eosinofielen.

De bodem van de blaar is bedekt met een dikke laag leukocyten en fibrine. De dermis is oedemateus, diffuus geïnfiltreerd en bestaat uit histiocytaire elementen, lymfocyten en het aantal eosinofielen varieert.

De bloedvaten zijn verwijd, hun endotheel is oedeem. Door het ontbreken van acantholyse ontbreken Tzanck-cellen in de uitstrijkjes. De locatie van IgG en de C3-component van het complement langs de basale membraan wordt genoteerd.

Symptomen van bulleus pemfigoïd

De ziekte komt meestal voor bij zowel mannen als vrouwen ouder dan 60 jaar, maar kan op elke leeftijd voorkomen. Het belangrijkste klinische symptoom is de aanwezigheid van gespannen blaren die ontstaan op een erythemateuze-oedeemachtige achtergrond, minder vaak op een onveranderde huid en voornamelijk gelokaliseerd op de buik, extremiteiten, in huidplooien en in 1/3 van de gevallen op het slijmvlies van de mondholte. Er worden lokale haarden waargenomen. Het symptoom van Nikolsky is negatief, Tzanck-cellen worden niet gedetecteerd. In sommige gevallen kan polymorfisme van de huiduitslag en littekenvorming worden waargenomen, voornamelijk bij benigne pemfigoïd van de slijmvliezen en bij lokaal littekenvormig pemfigoïd. Er zijn observaties van een combinatie van cicatriciale veranderingen en wijdverspreide bulleuze erupties bij kinderen met IgA-afzetting in de dermo-epilemale zone tegen de achtergrond van lage titers van IgA-antilichamen tegen het basaalmembraan, wat wordt geïnterpreteerd als cicatriciaal pemfigoïd bij kinderen met lineaire IgA-afzettingen, indien combinaties van dit proces met een andere pathologie worden uitgesloten. De ziekte begint met het verschijnen van blaren op erythemateuze of erythemateuze-urticariële vlekken, zelden - op naar buiten toe onveranderde huid. De blaren zijn meestal symmetrisch gelokaliseerd, herpetiforme huiduitslag wordt zelden opgemerkt. Blaren van 1 tot 3 cm groot zijn rond of halfrond van vorm, gevuld met transparante sereuze inhoud, die vervolgens purulent of hemorragisch kan worden. Vanwege de dichte bedekking zijn ze zeer resistent tegen trauma en zijn ze klinisch vergelijkbaar met herpetiforme dermatitis. Grote blaren zijn soms niet zo gespannen en lijken naar buiten toe sterk op die bij gewone pemphigus. Gelijktijdig met de blaren verschijnen kleine en grote urticariële huiduitslag met een rozerode of stagnerende rode kleur. Dit is vooral merkbaar op het moment van verspreiding van het proces, wanneer erythemateuze verschijnselen rond de blaren afnemen of volledig kunnen verdwijnen. Na het openen van de blaren vormen zich licht vochtige rozerode erosies, die snel epitheliseren; soms hebben zelfs korstjes op hun oppervlak geen tijd om zich te vormen. Een toename in de omvang van de erosies wordt in de regel niet waargenomen, maar soms wordt hun perifere groei opgemerkt. Favoriete plaatsen voor blaren zijn huidplooien, onderarmen, de binnenkant van de schouders, de romp en de binnenkant van de dijen. Schade aan de slijmvliezen is ongebruikelijk, maar de erosies die zich vormen op het slijmvlies van de mondholte of vagina zijn klinisch vergelijkbaar met erosies bij gewone pemphigus.

Subjectief gezien gaat de huiduitslag gepaard met lichte jeuk, zelden met jeuk, pijn en koorts. In ernstige, wijdverspreide gevallen, evenals bij oudere en uitgemergelde patiënten, worden verlies van eetlust, algemene zwakte, gewichtsverlies en soms de dood waargenomen. De ziekte duurt lang, periodes van remissie worden afgewisseld met periodes van terugval.

Het verloop van de ziekte is chronisch, de prognose is veel gunstiger dan bij pemphigus.

Differentiële diagnose

Bulleus pemfigoïd moet worden onderscheiden van echte pemphigus, Dühring's dermatitis herpetiformis, erythema multiforme exsudatief, etc.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandeling van bulleus pemfigoïd

De therapie hangt af van de ernst en prevalentie van het proces. De therapie moet uitgebreid en individueel zijn. Het belangrijkste therapeutische middel zijn glucocorticosteroïden, die worden voorgeschreven in een dosering van 40-80 mg prednisolon per dag, met een geleidelijke afbouw. Hogere doses van het medicijn kunnen worden voorgeschreven. Bemoedigende resultaten worden waargenomen bij het gebruik van immunosuppressiva (ciclosporine A) en cytostatica (methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide). Er zijn meldingen van een hoge therapeutische werkzaamheid bij het combineren van glucocorticosteroïden met methotrexaat, azathioprine of plasmaferese. Om de effectiviteit van de therapie te verhogen, worden corticosteroïden gelijktijdig voorgeschreven met systemische enzymen (flogenzym, wobenzym). De dosis is afhankelijk van de ernst van de ziekte en bedraagt gemiddeld 2 tabletten, 2-3 keer per dag. Anilinekleurstoffen, crèmes en zalven met glucocorticosteroïden worden uitwendig gebruikt.