Virale hemorragische koortsen

Virale hemorragische koortsen zijn een groep bijzondere, natuurlijk voorkomende infectieziekten die op alle continenten voorkomen, behalve Australië.

De ziekten worden gekenmerkt door specifieke schade aan het hemostasesysteem (vasculaire, bloedplaatjes- en plasmaverbindingen) van een persoon, pathologie van meerdere orgaansystemen met de ontwikkeling van ernstige hemorragische en intoxicatiesyndromen en een hoge mortaliteit.

Epidemiologie van virale hemorragische koortsen

De meeste virale hemorragische koortsen worden overgedragen door geleedpotigen (muggen, muggen, teken) en zijn arbovirusinfecties. Directe overdracht van mens op mens is echter ook mogelijk (Lassa-, Sabii-, Krim-Congo-, Marburg- en Ebola-virussen). Dierlijke (knaagdier)uitscheidingen spelen ook een belangrijke rol bij de verspreiding van virale hemorragische koortsen (Lassa- en Hantavirussen). Knaagdieren (ratten, muizen) met asymptomatisch dragerschap spelen vaak een speciale rol bij het in stand houden van de infectie in de natuur. Het is mogelijk om de circulatie van het virus in stand te houden in wilde omstandigheden bij apen en primaten (gele koorts, dengue). Het natuurlijke reservoir van de ziekte is niet altijd aanwezig ( Ebola-, Marburg- en Sabik- virussen).

Risico op overdracht van virale hemorragische koortsen via direct persoonlijk contact

Arenavirussen: Junin-, Machupo-, Guanarito-, Sabia-virussen

Virus	Ziekte	Overdracht van mens op mens
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa hemorragische koorts	Ja
		Nosocomiale gevallen zijn zeldzaam.
Zuid-Amerikaanse hemorragische koortsen (Argentijnse, Boliviaanse, Venezolaanse, Braziliaanse)	Ja, zelden
	Nosocomiale gevallen zijn zeldzaam.
BUNYAVIRIDAE
Flebovirus Rift Valley-koorts	Rift Valley Hemorragische Koorts	Nee
Krim-Congo Nairovirus	Krim-Congo hemorragische koorts	Meestal nosocomiale gevallen
Hantavirussen: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul en anderen	Hemorragische koorts met renaal syndroom	Nee
Hantavirus Sin Nombre en anderen	Hantavirus pulmonaal syndroom	Nee
FILOVIRIDAE
Filovirussen: Marburg, Ebola	Marburg en Ebola GL	Ja, in 5-25% van de gevallen
FLAVIVIRIDAE
Flavivirus Gele Koorts	Gele koorts	Nee
Flavivirus Dengue	Dengue en Dengue GL	Nee
Flavivirus Omsk hemorragische koorts	Omsk hemorragische koorts	Nee
Flavivirussen: Kyasanur Forest-ziekte, Alkhurma-hemorragische koorts	Kyasanur-bosziekte en Alkhurma-hemorragische koorts	Nee

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wat veroorzaakt virale hemorragische koorts?

Virale hemorragische koortsen worden veroorzaakt door RNA-bevattende virussen die tot vier verschillende families behoren: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae en Flaviviridae. Momenteel omvat deze groep ongeveer 20 virussen. Gezien de ernst van virale hemorragische koortsen en hun snelle verspreidingsvermogen, worden ze volgens de Internationale Gezondheidsregels (WHO, 2005) geclassificeerd als gevaarlijke en vooral gevaarlijke infectieziekten bij de mens. Bij veel virale hemorragische koortsen bestaat er een aanzienlijk risico op infectieoverdracht via direct contact met de patiënt, wat met name kan gebeuren bij de verspreiding van ziekten in ziekenhuizen. De verwekkers van virale hemorragische koortsen worden beschouwd als potentiële verwekkers van bioterrorisme.

Pathogenese van virale hemorragische koortsen

De pathogenese van virale hemorragische koortsen is tot op heden nog steeds slecht begrepen. Tegelijkertijd zijn er overeenkomsten vastgesteld in de belangrijkste pathogenetische en klinische aspecten van deze ziekten, waardoor ze tot één groep konden worden samengevoegd, ondanks het feit dat de pathogenen tot verschillende RNA-bevattende virusfamilies behoren. Bij het bestuderen van pathologische processen die verband houden met pathogenen van virale hemorragische koortsen, worden experimentele modellen (apen, ratten) gebruikt; er zijn weinig klinische observaties bij patiënten.

Alle virussen die hemorragische koorts veroorzaken, worden gekenmerkt door schade aan verschillende cellen en weefsels van het lichaam van de patiënt. Van bijzonder belang is het vermogen van virussen om immunocompetente cellen te beschadigen die een belangrijke rol spelen in de anti-infectieuze immuniteit, waardoor patiënten ernstige immunosuppressie en hoge viremie ontwikkelen. De ernstigste immunosuppressie en viremie worden waargenomen bij patiënten met een fataal beloop van de ziekte, met de ontwikkeling van een fulminante toxische shock, in de pathogenese waarvan pro-inflammatoire cytokines de hoofdrol spelen. Lage titers van specifieke antilichamen worden ook geassocieerd met immunosuppressie bij virale hemorragische koorts, vooral in de vroege stadia van ernstige ziekten.

Net als veel RNA-bevattende virussen hebben de verwekkers van hemorragische koortsen vele pathogeniciteitsfactoren die zorgen voor hechting, invasie en replicatie in verschillende cellen. Een belangrijk pathogenisch aspect van de introductie van virussen in verschillende cellen van het menselijk lichaam is de aanwezigheid van verschillende moleculen op het oppervlak van deze cellen (integrinen, lectinen, glycoproteïnen, enz.), die de rol spelen van specifieke oppervlaktereceptoren. Virussen repliceren in monocyten, macrofagen, dendritische cellen, endotheelcellen, hepatocyten en in de cellen van de bijnierschors. Experimentele studies bij apen die geïnfecteerd zijn met het ebolavirus hebben aangetoond dat de ziekteverwekker in de vroege stadia voornamelijk monocyten, macrofagen en dendritische cellen aantast; endotheelcellen worden later echter ook aangetast. Tegelijkertijd is vroege schade aan het endotheel kenmerkend voor hemorragische koortsen door hantavirus, hoewel men vermoedt dat dit te wijten is aan indirecte schade door virussen. De immunologische aspecten van de replicatie van virale hemorragische koortsen in het menselijk lichaam worden momenteel alleen nog maar onderzocht.

De mechanismen van endotheelschade bij virale hemorragische koortsen blijven slecht begrepen en ter discussie staan. Er zijn twee mechanismen vastgesteld: immuungemedieerde (werking van immuuncomplexen, componenten van het complementsysteem, cytokinen) en directe (cytotoxische) schade aan het endotheel als gevolg van virale replicatie. Een verminderde functionele toestand van het endotheel bij virale hemorragische koortsen draagt bij aan de ontwikkeling van een breed scala aan laesies - van verhoogde vasculaire permeabiliteit tot massale bloedingen. Bij ebola werd experimenteel aangetoond dat endotheelschade voornamelijk geassocieerd is met immunopathologische reacties, en virale replicatie in het endotheel wordt pas in de late stadia van het infectieproces waargenomen. Tegelijkertijd werd bij lassakoorts vastgesteld dat virale replicatie in het endotheel plaatsvindt in de vroegste stadia van de ziekte, maar zonder uitgesproken structurele celschade.

Naast de lymfoïde weefsels van het menselijk lichaam, die een groot aantal macrofagen bevatten, zijn de cellen van de lever, nieren en bijnieren belangrijke doelwitten voor schade door hemorragische koortsvirussen. Bij de ontwikkeling van virale hemorragische koortsen bij apen onder experimentele omstandigheden zijn verschillende gradaties van leverschade aan het licht gekomen, maar deze laesies zijn zelden fataal. Een uitzondering is gele koorts, waarbij leverschade een belangrijk pathogenisch aspect van de ziekte is. Gele koorts wordt gekenmerkt door een directe correlatie tussen de serum-ALT- en AST-waarden en de mate van leverschade, wat van prognostische betekenis is bij deze ziekte. Alle virale hemorragische koortsen worden gekenmerkt door een afname van de eiwitsynthesefunctie van de lever, wat zich manifesteert in een afname van de plasmastollingsfactoren, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van het hemorragisch syndroom. Bovendien leidt een verminderde albuminesynthese tot een afname van de osmotische druk van het plasma, wat resulteert in de ontwikkeling van perifeer oedeem, wat vooral kenmerkend is voor lassakoorts.

Nierbeschadiging gaat vooral gepaard met het ontstaan van sereus-hemorragisch oedeem van de interstitiële substantie van de piramiden, tubulaire necrose en als gevolg daarvan het ontstaan van acuut nierfalen.

Schade aan de bijnierschorscellen gaat gepaard met de ontwikkeling van hypotensie, hyponatriëmie en hypovolemie. Verminderde bijnierschorsfunctie speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van toxische shock bij patiënten met virale hemorragische koorts.

Experimentele studies hebben aangetoond dat virale hemorragische koortsen worden gekenmerkt door de ontwikkeling van necrotische processen in de milt en lymfeklieren met minimaal tot uiting komende verschijnselen van de ontstekingsreactie van weefsels. Als gevolg hiervan worden de meeste virale hemorragische koortsen gekenmerkt door snel progressieve lymfopenie (bij hantavirus hemorragische koortsen - vaker lymfocytose). Ondanks de ontwikkeling van significante lymfopenie is minimale virale replicatie in lymfocyten vastgesteld. In een experiment met ebola-, marburg- en Argentijnse hemorragische koortsen werd aangetoond dat lymfopenie voornamelijk geassocieerd is met uitgesproken apoptose van lymfocyten als gevolg van significante synthese van TNF, stikstofoxide en pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn weinig gegevens over de ontwikkeling van neutrofilie met een bandverschuiving in de beginperiode van virale hemorragische koorts.

Hemorragische koortsvirussen bij mensen en primaten induceren de expressie van meerdere ontstekings- en ontstekingsremmende mediatoren, waaronder interferonen, interleukinen (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, stikstofmonoxide en reactieve zuurstofsoorten. In-vitrostudies met verschillende menselijke cellen hebben aangetoond dat hemorragische koortsvirussen de afgifte van talrijke regulerende mediatoren stimuleren. Hoge expressie van biologisch actieve mediatoren in het bloed leidt tot een immunologische disbalans en ziekteprogressie. Er is een direct verband vastgesteld tussen de cytokinespiegel (IL-Ib, 6, TNF-α) en de ernst van virale hemorragische koortsen.

De afgelopen jaren is de belangrijke rol van stikstofmonoxide bij het ontstaan van pathologische processen bij virale hemorragische koortsen aangetoond. Een verhoogde stikstofmonoxideproductie leidt enerzijds tot activering van apoptose van lymfeweefsel en anderzijds tot de ontwikkeling van een sterke verwijding van de microcirculatie met arteriële hypotensie, wat een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van pathogene mechanismen van toxische shock.

De rol van verschillende typen interferonen in de pathogenese van virale hemorragische koortsen is nog niet volledig onderzocht. Bij veel virale hemorragische koortsen worden hoge concentraties interferon type 1 en 2 in het bloed van patiënten aangetroffen.

Verstoringen in het hemostasesysteem worden gekenmerkt door de ontwikkeling van een hemorragisch syndroom: bloedingen, de aanwezigheid van petechiën op de huid en slijmvliezen. Tegelijkertijd is massaal bloedverlies bij virale hemorragische koortsen zeldzaam, maar zelfs in deze gevallen is een afname van het bloedvolume niet de belangrijkste doodsoorzaak. Hemorragische huiduitslag als uiting van schade aan de microcirculatie is meestal gelokaliseerd in de oksels, liezen, borst en het gezicht, wat vaker voorkomt bij ebola- en Marburgkoorts. Alle VHF's worden gekenmerkt door de ontwikkeling van microbloedingen in vele inwendige organen.

Trombocytopenie is een veelvoorkomend symptoom van veel virale hemorragische koortsen (minder uitgesproken bij Lassa-koorts); tegelijkertijd wordt bij absoluut alle koortsen een sterke afname van de functionele activiteit van bloedplaatjes waargenomen. Dit gaat gepaard met een sterke remming van de synthese van megakaryocyten – bloedplaatjesprecursoren. Door een afname van het aantal bloedplaatjes en hun functionele activiteit wordt de functionele toestand van het endotheel aanzienlijk verstoord, wat de ontwikkeling van het hemorragisch syndroom verergert.

De vraag naar het ontstaan van het DIC-syndroom bij virale hemorragische koortsen is tot op heden nog niet beantwoord. De meeste onderzoekers beschouwen stoornissen in het hemostasesysteem bij virale hemorragische koortsen als een disbalans in de activering van de stollings- en antistollingssystemen. Veel markers van het DIC-syndroom worden in het bloedserum bepaald: verhoogde concentraties fibrinogeen, fibrine en fibrinogeenafbraakproducten (FDP), D-dimeren, plasmafibrinolyseactivatoren, verlaagde proteïne C en veranderingen in de geactiveerde partiële trombinetijd (APTT). De ontwikkeling van het DIC-syndroom bij patiënten met virale hemorragische koorts, wat met name vaak wordt waargenomen bij ebola, Marburgkoorts, Krim-Congo, Rift Valley, Argentinië en hantavirus-pulmonaal syndroom, is een uiterst ongunstig teken.

Symptomen van virale hemorragische koorts

De incubatietijd van virale hemorragische koorts varieert van 4 tot 21 dagen, meestal 4-7 dagen. Symptomen van virale hemorragische koorts worden gekenmerkt door:

1. acuut begin van de ziekte, koorts met koorts, ernstige vergiftigingsverschijnselen (hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn), vaak buikpijn, mogelijke diarree;
2. tekenen van beschadiging van het vasculaire endotheel (postcapillaire netwerk) met het verschijnen van hemorragische uitslag op de huid en slijmvliezen, het ontstaan van bloedingen (gastro-intestinaal, pulmonaal, baarmoeder, enz.), DIC-syndroom;
3. frequente ontwikkeling van lever- en nierfalen met focale en massale necrose in het lever- en nierweefsel (tubulaire necrose), pathologie van meerdere organen - kenmerkende schade aan de longen en andere organen (myocarditis, encefalitis, enz.);
4. trombocytopenie, leukopenie (minder vaak leukocytose), hemoconcentratie, hypoalbuminemie, verhoogde AST, ALT, albuminurie;
5. de mogelijkheid van het ontwikkelen van latente vormen en een subklinisch verloop van de ziekte met uitgesproken seroconversie bij alle virale hemorragische koortsen.

Diagnose van virale hemorragische koortsen

Laboratoriumdiagnostiek van virale hemorragische koorts is gebaseerd op de bepaling van specifieke antilichamen (tegen IgM en IgG) in ELISA en de bepaling van specifiek viraal RNA in PCR; virologisch onderzoek wordt minder vaak uitgevoerd. Bij complexe diagnostische gevallen met een fatale afloop, die niet door de resultaten van serologisch onderzoek worden bevestigd, kan het virus uit autopsiemateriaal worden geïsoleerd. Tegelijkertijd moet er rekening mee worden gehouden dat het niet in acht nemen van veiligheidsmaatregelen kan leiden tot latere laboratorium- en nosocomiale gevallen van virale hemorragische koorts.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Behandeling van virale hemorragische koortsen

Pathogenetische behandeling van virale hemorragische koorts, gericht op detoxificatie, rehydratatie en correctie van het hemorragisch syndroom, is de belangrijkste behandeling in de meeste gevallen van virale hemorragische koorts. Antivirale behandeling van virale hemorragische koorts met ribavirine is effectief bij virale hemorragische koortsen die alleen worden veroorzaakt door enkele virussen uit de families Arenaviridae en Bunyaviridae.

Hoe worden virale hemorragische koortsen voorkomen?

Het volgende is vereist: dringende ziekenhuisopname van de patiënt in een speciale box met verlaagde luchtdruk, isolatie van monsters van besmet biologisch materiaal die van hem zijn verkregen, en tijdige melding aan de gezondheidsautoriteiten over het geval van de ziekte. De zorg voor de patiënt en het werken met besmet materiaal worden uitgevoerd met strikte inachtneming van de individuele, universele voorzorgsmaatregelen voor personeel. Al het personeel is eveneens onderworpen aan isolatie. Sommige virale hemorragische koortsen (gele koorts, Krim-Congo, enz.) kunnen worden voorkomen met behulp van eventuele specifieke profylactische vaccinatie van medisch personeel.

Bij contact met een patiënt op een afstand van minder dan 1 meter draagt medisch personeel speciale kleding met een bril en handschoenen, en gebruikt het ook ademhalingsbescherming als de patiënt braakt, diarree heeft, hoest of bloedt. De uitwerpselen van de patiënt worden verwerkt en pas na 6 weken herstel of totdat er negatieve laboratoriumtests zijn uitgevoerd op een vermoedelijke virale hemorragische koorts in het rioolstelsel. Gebruikt linnen wordt verbrand of verwerkt in een autoclaaf (zonder aansluiting op het rioolstelsel).