Viriliserende ovariumtumoren

Viriliserende tumoren (Latijn: virilis - mannelijk) zijn hormonaal actieve neoplasmata die mannelijke geslachtshormonen afscheiden: androgenen (T, A, DHEA). Viriliserende ovariumtumoren zijn een zeldzame vorm van pathologie. NS Torgushina heeft in 25 jaar tijd bij 0,09% van 2309 ovariumtumoren androblastomen vastgesteld.

Epidemiologie

Viriliserende ovariumtumoren kunnen bij alle leeftijden voorkomen, maar de meeste gevallen worden aangetroffen bij patiënten van 20 jaar en ouder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken viriliserende ovariumtumoren

De oorzaak en pathogenese van hormonaal actieve of viriliserende ovariumtumoren (VOT), evenals tumoren in het algemeen, zijn onbekend. Algemeen wordt aangenomen dat ze allemaal ontstaan uit de resten van het mannelijke deel van de gonade in de eierstok. Volgens moderne concepten hangt de pathogenese van viriliserende ovariumtumoren ook samen met de toestand van het hypothalamus-hypofysestelsel. Volgens de gegevens van AD Dobracheva kan de concentratie gonadotrope hormonen bij patiënten met dergelijke tumoren verschillen: laag, hoog en normaal, en vertoont hun secretie geen karakteristieke kenmerken. Tegelijkertijd zijn patiënten gonadotrope regulatiestoornissen aangetroffen ter hoogte van de LH-interactie met de receptor, en zijn HG niet nodig om de androgeensecretie door de tumor in stand te houden.

De rol van genetische stoornissen is niet vastgesteld.

Pathologische anatomie. Viriliserende ovariumtumoren zijn neoplasmata van het stroma van de geslachtsstreng, die hormoonproducerende en hormoonafhankelijke tumoren met een complexe genese combineren. Volgens de WHO-classificatie (1977) behoren ze tot de groep van lipidecellen of lipoïde cellen. Granulosaceltumoren, thecoma en androblastomen met verschillende differentiatiegraden kunnen bij vrouwen het virilisatiesyndroom veroorzaken.

Granulosaceltumoren komen vaker voor bij vrouwen ouder dan 40 jaar; ze zijn meestal eenzijdig en vaak kwaadaardig. Macroscopisch gezien zijn het ingekapselde knobbels met een diameter tot 10 cm op een deel van een solide, solide-cystisch of cystisch type. Deze kenmerken bepalen hun consistentie. Cystische holtes zijn een- of meerkamerig, gevuld met transparante en/of hemorragische inhoud, sereus of slijmerig. Microscopisch gezien heeft de tumor een diverse structuur: ontward, follikelachtig, trabeculair, alveolair, adenomateus, sarcomatoïde, enz. Tumorcellen zijn klein. De kernen zijn relatief groot, dicht, zelden vesiculair met groeven, waardoor ze het uiterlijk van koffiebonen krijgen. In kwaadaardige varianten worden gigantische lelijke kernen, mitotische figuren, soms atypisch, gevonden. Tumorcellen kunnen kleine rozetachtige structuren vormen met structuurloze basofiele massa's in het centrum, de zogenaamde Koll-Exner-lichaampjes.

Hun cytoplasma bevat vaak lipide-insluitsels. Viriliserende varianten van granulosaceltumoren bevatten een thecale component die in verschillende mate tot expressie komt, gevormd door typische thecale cellen die solide structuren vormen of door clusters van kleine fibroblastachtige cellen. Thecale cellen van beide typen vertonen een hoge activiteit van steroidogenese-enzymen: 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, glucose-6-fosfaat dehydrogenase, NAD- en NADP-tetrazolium reductase, evenals een aanzienlijke hoeveelheid lipiden: cholesterol, zijn esters en fosfolipiden. Ze worden gekenmerkt door ultrastructurele kenmerken die inherent zijn aan steroidproducerende cellen. In de cellen van de granulosacelcomponent worden ook steroidogenese-enzymen gedetecteerd, met uitzondering van 3β-oxysteroid dehydrogenase, maar hun activiteit is onvergelijkbaar lager dan in de cellen van de thecale component.

De voornaamste bron van androgenen in viriliserende granulosaceltumoren is dus kennelijk de thecale component.

Thecoma is de meest voorkomende viriliserende tumor van de eierstok. Maligne varianten zijn zeldzaam, gemiddeld 4-5% van de gevallen. Thecoma's zijn meestal eenzijdig, zonder een zichtbare capsule. De diameter van de tumoren varieert van 1 tot 5 cm, zelden tot 20-25 cm. Qua consistentie zijn ze dicht elastisch, hun oppervlak is glad of fijn knobbelig, en op de plaats van de tumor zijn ze okergeel, vaak gevlekt. Dystrofische processen, vooral bij grote tumoren, leiden tot het verschijnen van holtes met gladde wanden en een sereuze of geleiachtige inhoud, soms met een bloedige toevoeging. In de eierstok waar de thecoma zich bevindt, is de cortex behouden, maar in een staat van uitgesproken atrofie, met name het interstitieel weefsel. De tegenoverliggende eierstok is hypoplastisch, soms met focale hyperplasie van het "stroma" en/of thecomatose.

Viriliserende thecoma's zijn een type geluteïniseerde thecoma's; ze worden gevormd door epithelioïde cellen, vergelijkbaar met de cellen van de theca interna folliculi. Tumorcellen vormen velden, strengen en nesten; het cytoplasma is overvloedig, oxyfiel, fijnkorrelig en bevat luteïne en een verscheidenheid aan lipiden. De kernen zijn relatief groot, met duidelijk te onderscheiden nucleoli. Tumorcellen vertonen een hoge activiteit van enzymen die de biosynthese van geslachtshormonen verzorgen, wat hun hoge functionele activiteit weerspiegelt. Er is een zeker verband tussen de activiteit van steroidogenese-enzymen en het lipidengehalte in de cel: hoe meer lipiden, met name veresterd cholesterol, hoe lager de enzymactiviteit, en vice versa. Een klein deel van de thecoma's vertoont verschijnselen van nucleair atypisme; verhoogde mitotische activiteit wordt er zelden waargenomen. Maligne thecoma's worden gekenmerkt door nucleair en cellulair polymorfisme en atypisme, de aanwezigheid van atypische mitotische figuren en destructieve groei. Recidieven en uitzaaiingen komen zelden voor.

Androblastomen (arrenoblastoom, tubulair adenoom, tumor van sustentocyten en glandulocyten, masculinomen, enz.) zijn zelden waargenomen ovariumtumoren die de ontwikkeling van virilisatiesyndroom veroorzaken. Ze komen op elke leeftijd voor, maar meestal tussen de 20 en 30 jaar. Het zijn meestal unilaterale goedaardige tumoren met een diameter van 1 tot 10 cm of meer. Microscopisch worden hooggedifferentieerde, intermediair en zwak gedifferentieerde varianten onderscheiden.

Onder de eerste zijn er vier vormen, waarvan er twee bestaan uit Sertolicellen: tubulair adenoom (Pick-adenoom) en androblastoom met lipidenaccumulatie, Sertoli- en Leydigceltumor, en Leydigoom. Al deze vormen kunnen virilisatiesyndroom veroorzaken, maar het ontwikkelt zich het vaakst bij de laatste drie typen. Tubulair adenoom wordt gevormd door dicht op elkaar gelegen monomorfe tubulaire of pseudotubulaire structuren van Sertoli-type cellen. Pseudotubulaire structuren, of zogenaamde solide tubuli, zijn langwerpig en lijken op de zaadbuisjes van prepuberale testikels. In sommige gevallen zijn er ook gebieden met een trabeculaire, diffuse of zeefvormige structuur, vaak met typische Kohlexner-lichaampjes.

Het grootste deel van de tumorcellen is rijk aan cytoplasmatische lipiden. Dit is een tubulair androblastoom met lipide-accumulatie, of het zogenaamde lipidefolliculoom. Elektronenmicroscopie heeft echter aangetoond dat ze in al deze gevallen worden gevormd door Sertolicellen. Het virielsyndroom komt het vaakst voor bij vrouwen met tumoren met een gemengde structuur – van Sertoli- en Leydigcellen. De verhouding tussen tubulaire structuren en Leydigcellen varieert van tumor tot tumor, evenals de mate van differentiatie van de glandulaire component. Tumoren die uitsluitend uit Leydigcellen bestaan, ontstaan blijkbaar uit de voorlopers van hilus- of ovariumstromacellen. In het eerste geval zijn ze gelokaliseerd in de vorm van een knoop in het mesovarium, en in het tweede in de medulla van de eierstok.

De meeste tumoren zijn goedaardig, hoewel er in de literatuur gevallen van uitzaaiingen van dergelijke tumoren zijn beschreven, die tot de dood van patiënten hebben geleid. De belangrijkste bron van testosteron in tumoren zijn Leydigcellen en, in mindere mate, Sertolicellen.

Androblastomen van het intermediaire type onderscheiden zich van hooggedifferentieerde androblastomen door de krachtige ontwikkeling van mesenchymachtig stroma. Laaggedifferentieerde androblastomen worden gekenmerkt door de overheersing van de stromale component, die doet denken aan een sarcoom, boven de epitheliale component, vertegenwoordigd door pseudotubulaire structuren afkomstig van atypische Sertolicellen. In het contralaterale ovarium wordt uitgesproken stromale hyperplasie waargenomen.

Lipideceltumoren van de eierstokken zijn een verzamelnaam voor neoplasmata met een onduidelijke of twijfelachtige histogenese. Ze omvatten tumoren afkomstig van dystopieën van de bijnierschors, Leydigcellen (van hun ovariële analogen - hiluscellen), evenals luteomen, stromale luteomen of, indien de vrouw zwanger is, zwangerschapsluteomen. Al deze tumoren worden in één groep gecombineerd omdat ze bestaan uit cellen met een morfologie die typisch is voor steroïdproducerende cellen en grote hoeveelheden lipochroompigment bevatten, evenals lipiden die verband houden met de steroïdogenese (cholesterol en zijn esters).

Deze tumoren missen echter de topografische en microscopische kenmerken die nodig zijn voor hun identificatie. Lipideceltumoren zijn meestal goedaardig. Kwaadaardige varianten worden aangetroffen bij tumoren met bijnierschorsdystopie. Lipidecelneoplasmata moeten worden onderscheiden van androblastomen van de bijnierschors, ovaria, andere viriliserende tumoren en stromale thecomatose van de ovaria, gepaard gaand met virilisatiesyndroom. Het pathohistologisch onderzoek van de verwijderde tumor, rekening houdend met de lokalisatie, is doorslaggevend voor het stellen van de diagnose.

Neoplasmata door dystopie van het bijnierweefsel zijn zeldzaam. Ze komen op elke leeftijd voor. Ze zijn meestal eenzijdig, kunnen groot worden en hebben de vorm van een duidelijk gedefinieerde okergele knobbel. Tumorcellen vormen rijk gevasculariseerde strengen en kolommen, hun cytoplasma is rijk aan lipiden (vrije en gebonden cholesterol). Op histologische preparaten ziet het er schuimig of "leeg" uit. Sterk bewijs dat de tumor afkomstig is van ectopisch bijnierweefsel is de cortisolsecretie. Deze tumoren zijn vaak kwaadaardig.

Neoplasmata van hiluscellen (Leydigcellen), die tot deze groep behoren, worden gekenmerkt door hun kleine formaat, gele kleur op de doorsnede, overvloed aan cytoplasmatische lipiden en soms Reinke-kristallen.

Stromale luteomen zijn zeldzame ovariumtumoren. Ze komen vaker voor bij postmenopauzale vrouwen. Ze bevinden zich in de dikte van de cortex en bestaan uit luteïniserende cellen van het interstitiële weefsel van de cortex. Deze tumoren zijn meestal multipel, vaak bilateraal, en gaan vaak gepaard met stromale thecomatose van de ovaria.

Als een geluteïniseerde viriliserende ovariumtumor niet kan worden geclassificeerd als een van de bovengenoemde typen, dient deze te worden ingedeeld in de categorie aspecifieke lipideceltumoren. Het ovarium met een viriliserende tumor vertoont atrofische veranderingen met verlies van een deel van het folliculaire apparaat en compressieverschijnselen. Het andere ovarium is hypotroof of microscopisch onveranderd. Microscopisch kan pathologie kenmerkend voor stromale thecomatose worden waargenomen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomen viriliserende ovariumtumoren

De symptomen van viriliserende ovariumtumoren worden bepaald door de hoeveelheid en biologische activiteit van de door de tumor afgescheiden androgenen en zijn niet afhankelijk van de morfologische structuur van de tumor. Het is bekend dat tumoren met dezelfde histologie zowel androgeenproducerend als oestrogeenproducerend kunnen zijn en het bijbehorende klinische beeld kunnen veroorzaken.

Een van de eerste symptomen van viriliserende ovariumtumoren is een plotselinge stopzetting van de menstruatie ( amenorroe), minder vaak voorafgegaan door een korte periode van onregelmatige menstruatie (oligo-opsomenorroe). In geval van gemengde androgenenproductie door de tumor is metrorragie (acyclische baarmoederbloeding) ook mogelijk, vaak in de vorm van spotting en bloederige afscheiding.

Progressieve hirsutisme treedt gelijktijdig op met de menstruatiestoornis, en dan de zogenaamde androgene alopecia, oftewel mannelijke kaalheid. De stem wordt vrij snel grover. Defeminisatie wordt merkbaar - het verdwijnen van secundaire vrouwelijke geslachtskenmerken. De borstklieren worden kleiner en "slap", vetafzettingen op de heupen verdwijnen, het lichaamstype nadert dat van een man. Tijdens een gynaecologisch onderzoek vallen hypertrofie en virilisatie van de clitoris op. De slijmvliezen worden atrofisch, met een cyanotische tint. De baarmoeder neemt af en soms is een vergrote eierstok te voelen.

Colpocytologisch onderzoek toont een daling van de CI tot 0 en een overwicht van parabasale en basale epitheelcellen. Het "pupil"-symptoom is negatief.

Alle genoemde symptomen zijn scherp uitgedrukt, verschijnen plotseling (patiënten kunnen nauwkeurig aangeven vanaf welke maand ze ziek zijn geworden) en ontwikkelen zich snel. Bij een gemengde androgeen-oestrogeensecretie zijn de aangegeven symptomen mogelijk niet zo uitgesproken.

Bij viriliserende ovariumtumoren kan de oestrogeenuitscheiding verlaagd, normaal of verhoogd zijn. De uitscheiding van 17-KS in de urine is zeer individueel, volgens onze gegevens, van gemiddeld 22,53 tot 206,63 μmol/s - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, wat de diagnostische waarde van deze indicator aanzienlijk vermindert. Bij de bepaling van de 17-KS-fracties was androsteron significant verhoogd - (9,36±1,04) μmol/s bij n=7 en 11-geoxideerd 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s bij n=6. De uitscheiding van 17=OCS verschilde niet van de norm - (12,9±1,15) μmol/s bij n=37.

Een betrouwbaardere indicator voor de androgene functie van de eierstokken is de T-waarde in het plasma. De T-waarde overschrijdt bij alle patiënten met OVF de norm significant - (15,58 ± 0,92) nmol/l, waarbij de norm (1,47 ± 0,41) nmol/l) is. De mate van groei bepaalt de ernst van het virilisatiesyndroom als geheel. Er werd geen correlatie gevonden tussen de T-waarde en de grootte van de tumor.

Het gehalte aan HG (LH en FSH) in viriliserende ovariumtumoren is doorgaans niet verstoord. Volgens onze gegevens bedroeg de LH-spiegel gemiddeld (11,53 ± 2,5) U/l gedurende n=8; FSH - (8,1 ± 2,7) U/l gedurende n=7. Bij 4 patiënten was de prolactinespiegel normaal - (588 ± 177) mU/l, en bij de overige patiënten was deze significant verhoogd - (3249 ± 1011) mU/l. Galactorroe werd bij deze patiënten niet waargenomen.

Bij alle patiënten jonger dan 18 jaar kwam de botleeftijd op röntgenfoto's van de hand overeen met de seksuele rijpheid – de groeizones waren gesloten, wat waarschijnlijk te wijten is aan het anabole effect van androgenen. Bij patiënten met viriliserende ovariumtumoren werden geen stoornissen in de eiwit-, koolhydraat- en mineraalstofwisseling gevonden. Ongeveer een kwart van de patiënten was obees.

Onder de kenmerken van het beloop valt de snelle progressie van alle symptomen van de ziekte op. De ontwikkeling van viriliserende ovariumtumoren tijdens de zwangerschap is niet uitgesloten. Sommige patiënten vertonen tekenen van hypothalamus-hypofysestoornissen, zoals obesitas van graad II (15%) en III (10%), roze striae op de dijen (5%), endocraniose op de röntgenfoto van de schedel (32%), verhoogde bloeddruk, neurologische microsymptomatologie (10%) en karakteristieke veranderingen in het EEG (3%). De aanwezigheid van deze symptomen compliceert soms aanzienlijk de diagnose.

Interessant zijn gegevens over de toestand van de bijnieren bij viriliserende ovariumtumoren.

Diagnostics viriliserende ovariumtumoren

Diagnostiek en differentiële diagnostiek van viriliserende ovariumtumoren. Het is niet moeilijk om een viriliserende tumor te vermoeden met een uitgesproken klinisch beeld, maar het is vaak lastiger om de bron van hyperandrogenisme te identificeren. De diagnose is gebaseerd op de aangegeven klinische verschijnselen, een significante stijging van de T-spiegel in het plasma, en is niet moeilijk als de tumor groot genoeg is om gemakkelijk te palperen. Viriliserende ovariumtumoren zijn echter zelden groot, vaak met een diameter van 1-2 cm, waardoor de tumor zelfs met pneumopelvigrafie of laparoscopie niet kan worden opgespoord.

Bovendien is de aanwezigheid van bilaterale viriliserende ovariumtumoren mogelijk, wat de diagnostiek eveneens compliceert. Tegelijkertijd heeft de introductie van laparoscopie en echografie in de praktijk de diagnostische mogelijkheden aanzienlijk uitgebreid. Bij zeer kleine tumorgroottes en veranderingen in de bijnieren is lokale diagnostiek echter ook lastig. In dergelijke gevallen is de methode van afzonderlijke katheterisatie van de venen van de eierstokken en bijnieren met bloedafname voor androgeenspiegels van grote waarde. Lymfografie en flebografie kunnen worden gebruikt.

Een functionele test met DM en hCG bij viriliserende ovariumtumoren levert geen informatie op, omdat er geen betrouwbare daling of stijging van de T-spiegel in het bloed wordt waargenomen. De aanwezigheid van een tumor in het lichaam wordt echter wel aangegeven door een hoge initiële T-spiegel.

Bij het vaststellen van viriliserende ovariumtumoren mag men de mogelijkheid van uitzaaiingen niet vergeten. Röntgenonderzoek van patiënten is verplicht.

Viriliserende ovariumtumoren moeten worden onderscheiden van androsteromen, glucandrosteromen, stromale ovariumthecomatose en postpuberale disfunctie van de bijnierschors.

Bij androsteromen is het klinische beeld hetzelfde als bij viriliserende ovariumtumoren, met als enige verschil de bron van hyperandrogenisme. Bovendien is bij deze tumoren de uitscheiding van 17-KS in de urine doorgaans verhoogd, en bij glucandrosteromen ook van 17-OCS. De introductie van DM vermindert de verhoogde concentratie niet.

Methoden voor lokale diagnostiek (retropneumoperitoneum, echografie, computertomografie) helpen bij het identificeren van een tumor van de bijnier, terwijl vergelijkbare methoden voor onderzoek van de eierstokken hun hypoplasie vaststellen.

Bij postpuberale disfunctie van de bijnierschors met virilisatiesymptomen en menstruatiestoornissen worden verhoogde uitscheiding van 17-KS in de urine en hoge T-waarden in het bloed vastgesteld, die goed worden onderdrukt door DM. Gelijktijdig vastgestelde bilaterale bijnierschorshyperplasie en ovariële hypoplasie bevestigen uiteindelijk de diagnose.

Bij ernstige stroma-ovariumthecomatose worden vaak virilisatiesymptomen waargenomen, waaronder alopecia, virilisatie van de clitoris en verruwing van de stem. Het klinische beeld is dus grotendeels vergelijkbaar met dat van OVS. Bij stroma-ovariumthecomatose zijn er echter doorgaans symptomen van hypothalamus-hypofysestoornissen, huidhyperpigmentatie en kunnen stoornissen in de koolhydraatstofwisseling optreden. De ziekte verloopt over het algemeen langzaam en de T-spiegel is lager dan bij OVS. Onder invloed van DM daalt de T-spiegel aanzienlijk en stimulatie met hCG veroorzaakt een significante toename. De toename in de grootte van de eierstokken is bilateraal.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Behandeling viriliserende ovariumtumoren

De behandeling van viriliserende ovariumtumoren is uitsluitend chirurgisch. Gezien de beschikbare literatuurgegevens over neuro-endocriene aandoeningen na verwijdering van een eierstok, zelfs één, en de jonge leeftijd van patiënten, hanteren veel auteurs een milde, orgaansparende tactiek: verwijdering van de tumor met maximaal behoud van gezond ovariumweefsel en verplichte biopsie van de tweede eierstok.

De baarmoeder blijft in alle gevallen behouden. Zoals S.S. Selitskaya (1973) benadrukt, is het behoud van een gezonde eierstok het voorkomen van endocriene aandoeningen, die de basis vormen voor tumorontwikkeling en recidieven. Alleen bij patiënten in de menopauze is het mogelijk om beide eierstokken te verwijderen en een supravaginale amputatie van het baarmoederlichaam uit te voeren. Een onderzoek van het gehele bekken en het omentum is verplicht om metastasen uit te sluiten. RT Dtsamyan beveelt een actievere chirurgische tactiek aan: extirpatie of supravaginale amputatie van het baarmoederlichaam met aanhangsels, maar merkt op dat de resultaten van de behandeling van patiënten met viriliserende ovariumtumoren meer afhangen van het histologische type dan van verschillen in behandelmethoden.

Volgens onderzoeksgegevens vertoonden alle patiënten in de vruchtbare leeftijd herstel van de menstruatiefunctie, het verdwijnen van tekenen van defeminisatie, hirsutisme en alopecia, en een zachtere stem. Sommige vrouwen raakten op verschillende momenten na de operatie zwanger, wat resulteerde in een spoedbevalling of kunstmatige abortus.

Wij hebben in geen geval een terugkeer van de ziekte of late uitzaaiingen vastgesteld.

Na de operatie daalt de T-spiegel snel en stabiel tot normale waarden. Naar onze mening kan de T-spiegel na de operatie worden gebruikt als indicator voor tumorrecidief. Chemotherapie in de postoperatieve periode wordt alleen toegepast bij bestaande uitzaaiingen op afstand. Patiënten dienen onder medisch toezicht te staan en de ovariële functie dient verplicht gecontroleerd te worden met behulp van TFD. Bij ovulatiestoornissen gebruiken we therapie gericht op stimulatie, waarvoor het volledige arsenaal aan hormonale middelen kan worden ingezet (SEGP, pure progestagenen, clomifeen, enz.). Wij beschouwen het herstel van de ovulatie als indicator voor een volledige ovariële functie als een noodzakelijke voorwaarde om recidief te voorkomen.

Prognose

De prognose voor viriliserende ovariumtumoren is gunstig bij afwezigheid van uitzaaiingen.

Het werkvermogen is niet verminderd.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]