Irinotecan

Irinotecan heeft een cytostatisch en antitumoreffect. Het medicijn vertraagt specifiek de activiteit van topoisomerase I en oefent vooral een effect uit tijdens de S-fase van de celcyclus.

Het medicijn is een voorloper van het lipofiele afbraakproduct SN-38 (in water oplosbaar type). Element SN-38 is ongeveer 1000 keer krachtiger dan irinotecan; het remt de activiteit van topoisomerase I uitgescheiden door neoplastische cellijnen bij knaagdieren of mensen. [1]

Indicaties Irinotecan

Het wordt gebruikt bij de behandeling van gemetastaseerde of lokaal gevorderde vormen van rectum- en coloncarcinoom: in combinatie met Ca-folinaat en fluorouracil bij personen die niet eerder chemotherapie hebben gekregen.

Het wordt voorgeschreven in monotherapie voor mensen met de progressie van pathologie na het uitvoeren van standaard antitumorbehandelingsprocedures.

Vrijgaveformulier

De afgifte van de geneesmiddelsubstantie wordt gerealiseerd in de vorm van een concentraat voor infusievloeistof (0,04, 0,1 en 0,3 g) - in een fles van 2 ml. In de verpakking - 1 zo'n fles.

Farmacodynamiek

Het medicijn neemt deel aan metabolische processen met de vorming van een actief metabolisch product SN-38, dat krachtiger is dan irinotecan. Deze componenten normaliseren de verbinding van DNA en topoisomerase I, waardoor replicatie wordt voorkomen. Irinotecan heeft een anticholinesterase-effect.

Uit in vitro cytotoxiciteitstesten bleek dat SN-38 actiever is dan irinotecan (2-2000 keer). In dit geval ligt de AUC-waarde voor de SN-38-metaboliet binnen 2-8% van hetzelfde niveau van irinotecan; eiwitsynthese (voornamelijk met albumine) is 95% voor SN-38 vergeleken met 30-68% voor irinotecan. Hierdoor is het onmogelijk om de exacte bijdrage van het SN-38-element aan systemische blootstelling aan geneesmiddelen te bepalen. [2]

Beide componenten hebben een actieve lactatievorm en bestaan ook in de inactieve vorm van een hydroxyzuuranion. Beide vormen bevinden zich in een zuurgraadafhankelijk evenwicht (een verhoging van de pH bevordert de vorming van lacton, terwijl een alkalisch medium een factor wordt bij de vorming van een hydroxyzuuranion). [3]

Farmacokinetiek

Bij intraveneuze infusie is de waarde van plasma-eliminatie van irinotecan multi-exponentieel; de halfwaardetijd in de terminale fase is binnen 6-12 uur. SN-38 heeft een terminale halfwaardetijd van 10-20 uur.

Bij gebruik van porties van 0,05-0,35 g/m2 neemt de AUC-waarde van irinotecan lineair toe; AUC SN − 38 bij toenemende dosering neemt niet zo evenredig toe. Plasmaspiegel Cmax van de SN-38-component wordt vaak waargenomen binnen 1 uur na voltooiing van een 1,5 uur durende geneesmiddelinfusie.

De metabolismeprocessen van geneesmiddelen vinden voornamelijk plaats in de lever onder invloed van het carboxylesterase-enzym met de vorming van SN-38. Deze metaboliet is verder betrokken bij de conjugatie om glucuronide te vormen, dat niet zo actief is. Het niveau van glucuronide-activiteit van het SN-38-element was 1 / 50-1 / 100 van de SN-38-waarden tijdens in vitro cytotoxische tests met behulp van 2 cellijnen.

Uitscheiding via de nieren is 11-20% voor onveranderd irinotecan, minder dan 1% voor SN-38 en 3% voor SN-38 glucuronide. De systemische uitscheiding via de gal en de nieren van het geneesmiddel gedurende een periode van 48 uur na gebruik bij 2 patiënten was ongeveer 25% (0,1 g/m2) en 50% (0,3 g/m2).

De Vd-index in het eindstadium van de uitscheiding van irinotecan is 110 l/m2. De algemene waarden van de klaring van irinotecan zijn 13,3 l/u/m2.

Gebruik Irinotecan tijdens zwangerschap

Het is verboden irinotecan voor te schrijven tijdens borstvoeding en zwangerschap.

Contra

Onder de contra-indicaties:

• ernstige intolerantie voor irinotecan;
• ontsteking in het darmgebied, die chronisch van aard is, of darmblokkade;
• sterke onderdrukking van hematopoëtische processen in het beenmerg;
• serumbilirubine, dat meer dan drie keer hoger is dan ULN;
• de gezondheidstoestand van de patiënt is volgens de ECOG-score > 2;
• samen met het amarillosevaccin gebruiken.

Bijwerkingen Irinotecan

De belangrijkste nevensymptomen:

• problemen met de hematopoëtische functie: vaak is er leuko-, neutro- of trombocytopenie en bloedarmoede. Daarnaast zijn er meldingen van het ontstaan van trombo-embolische complicaties in de aderen en slagaders (waaronder myocardinfarct, trombose (ook arterieel), angina pectoris, ischemie van de hartspier, tromboflebitis (ook DVT van de benen) en beroerte; bloedsomloop aandoeningen in de hersenen of perifere bloedvaten zijn ook mogelijk, PE of trombo-embolie van de bloedvaten van de benen, plotselinge dood, hartstilstand en vaataandoeningen);
• stoornissen in het maagdarmkanaal: diarree, anorexia, misselijkheid, hikken, buikpijn, mucositis, braken, constipatie en candidiasis in het maagdarmkanaal. Af en toe werden darmobstructie, darmperforatie, pseudomembraneuze colitis, bloeding in het maagdarmkanaal, een toename van lipase- of amylase-activiteit waargenomen. Diarree die zich meer dan 24 uur na gebruik van de medicatie ontwikkelt (vertraagd) is het dosisbeperkende toxische symptoom;
• aandoeningen van de NA-activiteit: convulsies of spiertrekkingen van onwillekeurige aard, asthenie, cephalalgie, paresthesie, verwardheid en loopstoornis;
• laesies in de ademhalingsorganen: infiltreert in de longen, dyspnoe en loopneus;
• tekenen van allergie: soms verschijnen epidermale symptomen, huiduitslag, anafylactoïde manifestaties en anafylaxie;
• anderen: koorts, lokale symptomen, alopecia, voorbijgaande spraakstoornis en uitdroging. Daarnaast ontwikkelt zich een tijdelijke toename van de activiteit van alkalische fosfatase, transaminasen en GGT, creatinine, bilirubine en serumureumstikstof, pijn, sepsis, hyponatriëmie, -volemie, -kaliëmie of -magnesiëmie, stoornissen in het werk van de CVS, gewicht verlies en flauwvallen. Pijn in het borstbeen, infectie van het urogenitale systeem en tumorafbraaksyndroom kunnen ook voorkomen. Zelden komen acuut nierfalen en nierdisfunctie, onvoldoende doorbloeding of hypotensie voor bij mensen die uitdroging hebben ervaren als gevolg van braken of diarree, of bij mensen met sepsis.

Overdose

In geval van overdosering kunnen diarree en neutropenie optreden.

Ziekenhuisopname is vereist, symptomatische maatregelen en zorgvuldige observatie van het werk van vitale lichaamssystemen. Het medicijn heeft geen tegengif.

Interacties met andere geneesmiddelen

Omdat het medicijn een anticholinesterase-effect heeft, kan de neuromusculaire blokkade bij gebruik in combinatie met suxamethoniumzouten worden verlengd; in het geval van gebruik in combinatie met niet-depolariserende spierverslappers, kan zich een antagonistisch effect met betrekking tot neuromusculaire blokkade ontwikkelen.

Het gebruik in combinatie met bestralingstherapie en myelosuppressiva verhoogt het toxische effect op het beenmerg (trombocytose, leukopenie).

De combinatie van geneesmiddelen met corticosteroïden (bijvoorbeeld dexamethason) verhoogt de kans op hyperglykemie (vooral bij diabetici of mensen met een lage glucosetolerantie) en lymfocytopenie.

De introductie samen met diuretica verhoogt de uitdroging, die ontstaat als gevolg van braken en diarree. Het gebruik van laxeermiddelen in combinatie met irinotecan kan de ernst en frequentie van diarree verhogen.

Het gebruik in combinatie met prochlorperazine verhoogt het risico op symptomen van acathisie.

De combinatie van het geneesmiddel met kruidensubstanties die Hypericum perforatum bevatten, en daarnaast met anticonvulsiva die het CYP3A-iso-enzym induceren (zoals fenobarbital, carbamazepine of fenytoïne), veroorzaakt een verlaging van de plasmaspiegel van het actieve afbraakproduct SN-38.

Het medicijn en zijn actieve metaboliet SN-38 zijn betrokken bij metabole processen met behulp van het iso-enzym CYP3A4 en UDP-GT1A1. De introductie van geneesmiddelen met stoffen die de werking van het iso-enzym CYP3A4 of UDP-HT1A1 vertragen, kan een verhoging van de totale blootstelling aan de werkzame stof en het afbraakproduct van SN-38 veroorzaken. Met dit punt moet rekening worden gehouden bij het gebruik van een combinatie van dergelijke geneesmiddelen.

Toediening gelijktijdig met atazanavir, ketoconazol en daarnaast met geneesmiddelen die CYP3A- en UGT1A1-iso-enzymen remmen, kan leiden tot een verhoging van de plasma-index van het SN-38-afbraakproduct.

Het geneesmiddel kan niet worden gemengd met andere geneesmiddelen in dezelfde fles.

Het gebruik van een verzwakt of levend vaccin bij mensen die worden behandeld met geneesmiddelen tegen kanker (waaronder irinotecan) kan ernstige of dodelijke infecties veroorzaken. Het is noodzakelijk om te weigeren een levend vaccin toe te dienen aan personen die irinotecan gebruiken. Een geïnactiveerd of gedood vaccin kan worden toegediend, maar de respons erop kan verzwakt zijn.

De combinatie van een medicijn met bevacizumab kan leiden tot een wederzijdse toename van toxische effecten.

Opslag condities

Irinotecan moet worden bewaard bij een temperatuur van maximaal 25 ° C. Bij een temperatuur binnen de 15-25 ° C-markering kan het geneesmiddel niet langer dan 24 uur worden bewaard, en in het geval van verdunning met 5% dextrose - bij een temperatuur binnen 2-8 ° C, binnen 48 uur.

Houdbaarheid

Irinotecan kan worden gebruikt voor een periode van 24 maanden vanaf het moment dat de therapeutische stof op de markt wordt gebracht.