Bloed bijschildklierhormoon

De referentieconcentratie (norm) van parathyroïd hormoon bij volwassenen is 8-24 ng / l (RIA, N-terminaal PTH); intact PTH-molecuul - 10-65 ng / l.

Parathyroïd hormoon - een polypeptide bestaande uit 84 aminozuurresiduen, wordt gevormd en afgescheiden door bijschildklier in de vorm van hoogmoleculair prohormoon. Progormon na het verlaten van de cellen ondergaat proteolyse met de vorming van bijschildklierhormoon. De productie, secretie en hydrolytische splitsing van parathyroïd hormoon reguleert de concentratie van calcium in het bloed. Het verminderen ervan leidt tot stimulatie van de synthese en afgifte van het hormoon en verlaging veroorzaakt het tegenovergestelde effect. Bijschildklierhormoon verhoogt de concentratie van calcium en fosfaat in het bloed. Bijschildklierhormoon werkt in op osteoblasten, waardoor de demineralisatie van botweefsel toeneemt. Actief niet alleen het hormoon zelf, maar ook zijn amino-terminale peptide (1-34 aminozuren). Het wordt gevormd door de hydrolyse van parathyroïd hormoon in hepatocyten en nieren in de meer hoeveelheid, hoe lager de concentratie van calcium in het bloed. In osteoclasten worden enzymen die het intermediaire botmateriaal vernietigen geactiveerd en in de cellen van de proximale tubuli van de nieren wordt de omgekeerde reabsorptie van fosfaten geremd. Intestinale opname van calcium is toegenomen.

Calcium is een van de noodzakelijke elementen in het leven van zoogdieren. Het neemt deel aan de uitvoering van een aantal belangrijke extracellulaire en intracellulaire functies.

De concentratie extracellulair en intracellulair calcium strak gereguleerd directionele transport over de celmembraan en intracellulaire organellen membraan. Deze selectieve transport leidt tot een groot verschil in de concentratie extracellulair en intracellulair calcium (meer dan 1000 maal). Een dergelijk significant verschil maakt calcium een handige intracellulaire boodschapper. Aldus skeletspier tijdelijke verhoging van cytosolische calciumconcentratie tot de interactie met calciumbindende eiwitten - troponine C en calmoduline, triggering spiercontractie. De excitatie en contractie in gladde spieren myocardiocyten en is ook afhankelijk van calcium. Bovendien is de intracellulaire calciumconcentratie reguleert verschillende andere cellulaire processen door het activeren van proteïne kinase en fosforylatie enzymen. Calcium is betrokken bij de werking en andere cellulaire messengers - cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en inositol-1,4,5-trifosfaat en daarbij bemiddelt cellulaire reactie op diverse hormonen, waaronder epinefrii, glucagon, vazonressin, cholecystokinine.

In totaal heeft het lichaam ongeveer 27.000 mmol (ongeveer 1 kg) calcium in de vorm van hydroxyapatiet in been en slechts 70 mmol van intracellulaire en extracellulaire vloeistof. Extracellulair calcium gepresenteerde drie vormen: geïoniseerde (of geassocieerd met eiwitten, voornamelijk albumine) - ongeveer 45-50%, geïoniseerd (divalente kationen) - ongeveer 45%, en samengesteld uit calcium-anionenverbindingen - ongeveer 5%. Daarom is de totale calciumconcentratie aanzienlijke invloed bloedalbumine (voor bepaling van totale calciumconcentratie wordt altijd geadviseerd aan de snelheid afhankelijk van het serumalbumine passen). De fysiologische effecten van calcium worden veroorzaakt door geïoniseerd calcium (Ca ++).

De concentratie van geïoniseerd calcium in het bloed gehandhaafd binnen een zeer nauwe bandbreedte - 1,0-1,3 mmol / l door regeling van de stroom van Ca ++ in en uit het skelet, en door het epitheel van de niertubuli en darm. Zoals getoond in de tekening, een stabiele concentratie van Ca ++ in het extracellulaire vocht kan worden gehandhaafd ondanks aanzienlijke hoeveelheden van voedsel, het mobiliseren van een been van calcium en gefilterd door de nieren (bijvoorbeeld van 10 g Ca ++ in het primaire renale filtraat weer geabsorbeerd in de bloedbaan 9,8 g).

Calcium homeostase is een zeer complexe gebalanceerde en meerdere componenten mechanisme van de basiswerking waarvan calcium receptoren op celmembranen herkennen minimale fluctuaties calciumgehalte en trigger cellulaire controlemechanismen (bijvoorbeeld calciumreductie leidt tot een verhoogde secretie van parathyroïde hormoon en verminderde secretie van calcitonine) en effector organen en weefsel (bot, nieren, darmen) reageren op hormonen kaltsiytropnye door een overeenkomstige verandering in het transport van Ca ++.

Calciummetabolisme hangt nauw samen met het metabolisme van fosfor (voornamelijk fosfaat - P04) en hun concentraties in het bloed zijn omgekeerd evenredig. Deze relatie is met name relevant voor anorganische calciumfosfaatverbindingen, die een onmiddellijk gevaar voor het lichaam vormen vanwege hun onoplosbaarheid in het bloed. Aldus is het produkt van de totale calciumconcentraties en totaal bloed fosfaat ondersteund zeer strikt bereik van ten hoogste een snelheid van 4 (gemeten in mmol / l), aangezien de waarde van deze index dan 5 begint actieve neerslag van calciumfosfaten, veroorzaakt vaatschade (en snelle ontwikkeling van atherosclerose), calcificatie van zachte weefsels en blokkering van kleine slagaders.

De belangrijkste hormonale mediatoren van calciumhomeostase zijn parathyroïd hormoon, vitamine D en calcitonine.

Bijschildklierhormoon, geproduceerd door de secretoire cellen van de bijschildklieren, speelt een centrale rol in calciumhomeostase. De gecoördineerde acties op botten, nieren en darmen leiden tot een toename van het calciumtransport naar de extracellulaire vloeistof en een verhoging van de calciumconcentratie in het bloed.

Parathyroïd hormoon is een eiwit van 84 aminozuren met een massa van 9500 Da, gecodeerd door een gen op de korte arm van het 11e chromosoom. Het wordt gevormd als een pre-pro-parathyroïde hormoon van 115 aminozuren, dat in het endoplasmatisch reticulum valt en de plaats van 25 aminozuren verliest. Tussenproduct pro-grammaton wordt getransporteerd naar het Golgi-apparaat, waar een hexapeptide N-eindstandig fragment van wordt gesplitst en het uiteindelijke molecuul van het hormoon wordt gevormd. Bijschildklierhormoon heeft een extreem korte halfwaardetijd in het circulerende bloed (2-3 min), waardoor het wordt gesplitst in de C-terminale en N-terminale fragmenten. Alleen het N-terminale fragment (1-34 aminozuurresiduen) behoudt fysiologische activiteit. De directe regulator van de synthese en secretie van parathyroïd hormoon is de concentratie Ca ++ in het bloed. Parathyroïd hormoon bindt aan specifieke receptoren van doelcellen: nier- en botcellen, fibroblasten. Chondrocyten, myocytvaten, vetcellen en trofoblasten van de placenta.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Effect van bijschildklierhormoon op de nieren

Het distale nefron ingericht als PTH-receptoren en calcium receptors, waardoor extracellulair Ca ++ te bieden niet alleen direct (via calciumreceptoren), maar ook indirect (via modulatie van het niveau van PTH in het bloed) invloed op de renale component calcium homeostase. Intracellulaire mediator van werking van parathyroïd hormoon handelingen van c-AMP, die uitscheiding een biochemische marker van de activiteit van de bijschildklieren. De effecten van parathyreoïdhormoon zijn onder meer:

1. een toename in de reabsorptie van Ca ++ in de distale tubuli (tegelijkertijd neemt de uitscheiding van Ca ++ in de urine toe door een verhoogde toewijzing van parathyroïd hormoon als gevolg van een toename in calciumfiltratie als gevolg van hypercalciëmie);
2. toename van fosfaatuitscheiding (werkend op de proximale en distale tubuli, parathyroïd hormoon remt Na-afhankelijk fosfaattransport);
3. verhoogde uitscheiding van bicarbonaat vanwege de remming van reabsorptie in de proximale tubulus, wat leidt tot urinaire alkalisering (en als overmatige afscheiding van PTH - een bepaalde vorm acidose als gevolg van hevige terugtrekking uit rond base anion);
4. toename van de klaring van vrij water en daarmee van het volume van urine;
5. verhoging van de activiteit van vitamine D-la-hydroxylase, waarbij de actieve vorm van vitamine D3 wordt gesynthetiseerd, die het mechanisme van calciumabsorptie in de darm katalyseert, waardoor het spijsverteringsbestanddeel van het calciummetabolisme wordt beïnvloed.

Derhalve met de hierboven onder primaire hyperparathyroïdie als gevolg van overmatige werking van PTH de renale effecten manifesteren als hypercalciurie, hypofosfatemie, hyperchloremische acidose, polyurie, polydipsie en verhoogde uitscheiding van renale cAMP-fractie.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Effect van bijschildklierhormoon op het bot

Parathyroïdhormoon okazyaet zowel anabole en katabole effecten op botweefsel, welke als een vroege fase van de actie (Ca ++ mobilisatie van de beenderen voor de balans met de extracellulaire vloeistof snel herstel) en een late fase, waarin het enzym wordt gestimuleerd synthese van bot (zoals kan worden gescheiden lysosomale enzymen), bevordering van botresorptie en hermodellering. De primaire aanbrengpunt PTH bot osteoblasten, osteoclasten omdat blijkbaar hebben PTH-receptoren. Onder invloed van parathyroïd hormoon osteoblasten produceren een verscheidenheid aan mediatoren, waaronder een speciale plaats wordt ingenomen door pro-inflammatoire cytokine interleukine-6 en osteoclastdifferentiatiefactor, een krachtige stimulerende werking op de differentiatie en proliferatie van osteoclasten. Osteoblasten kunnen ook de osteoclastfunctie remmen door osteoprotegerine te produceren. Dus botresorptie door osteoclasten wordt indirect gemedieerd door osteoblasten. Dit verhoogt de afgifte van alkalische fosfatase en uitscheiding via de urine van hydroxyproline, een marker van afbraak van botmatrices.

De unieke dubbele werking van bijschildklierhormoon op het bot werd ontdekt in de 30-er jaren van de twintigste eeuw, toen het mogelijk om niet alleen resorptive maar ook de stimulerende invloed op botweefsel vast te stellen was. Echter, slechts 50 jaar later, aan de hand van experimentele studies met recombinant parathyroïd hormoon werd bekend dat langdurige constante invloed van overtollige parathyroïd hormoon osteorezorbtivnoe werking en pols intermitterende stroming van het in het bloed stimuleert botremodellering [87]. Tot op heden, synthetische PTH (teriparatide) drug heeft slechts een therapeutisch effect tegen osteoporose (en niet alleen de progressie te schorten) van de toegelaten voor gebruik door de Amerikaanse FDA-nummer.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Het effect van bijschildklierhormoon op de darm

Prat hormoon heeft geen direct effect op de gastro-intestinale absorptie van calcium. Deze effecten worden gemedieerd door de regulatie van de synthese van actieve (l, 25 (OH) 2D3) vitamine D in de nieren.

Andere effecten van parathyroïde hormoon

Bij experimenten in vitro werden andere effecten van parathyroïdhormoon ontdekt, waarvan de fysiologische rol nog niet volledig is begrepen. Zo is de mogelijkheid van het veranderen van de bloedstroom in de darmvaten, het verbeteren van de lipolyse in adipocyten, het verhogen van de gluconeogenese in de lever en de nieren, opgehelderd.

Vitamine D3, hierboven al genoemd, is het tweede sterke humorale middel in het systeem van calciumhomeostasisregulatie. De krachtige werking unidirectioneel, waardoor een toename van de calciumabsorptie in de darmen en de concentratie van Ca ++ in het bloed, rechtvaardigt de naam van deze andere factor - hormoon biosynthese D. Vitamine D is een complex meerstapsproces. In menselijk bloed kunnen ongeveer 30 metabolieten, derivaten of precursors van de meest actieve 1,25 (OH) 2-gedihydroxyleerde vorm van een hormoon tegelijkertijd worden gelokaliseerd. De eerste stap is de bereiding van de hydroxylering op de 25-plaats koolstofatoom van de ring styreen vitamine D, die ofwel gevoed met voedsel (ergocalciferol) of in de huid onder invloed van ultraviolette straling (cholecalciferol). In de tweede fase wordt het molecuul opnieuw gehydroxyleerd op positie la met een specifiek enzym van de proximale niertubuli - vitamine D-la-hydroxylase. Onder de vele vitamine D-derivaten en isovormen, maar drie metabolische activiteit uitgesproken - 24,25- (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 en l, 25 (OH) 2D3, maar alleen die optreedt in één richting en 100 keer sterker dan de andere varianten van de vitamine. Toegepast op specifieke receptoren van de enterocytkern stimuleert vitamine Dg de synthese van een transporteiwit dat de overdracht van calcium en fosfaat door de celmembranen naar het bloed transporteert. Een omgekeerd negatief verband tussen de concentratie van 1,25 (OH) 2 vitamine Dg en de activiteit van l-hydroxylase zorgt voor autoregulatie, waardoor een overvloed aan actief vitamine D4 niet mogelijk is.

Er is ook een gematigd osteorheptief effect van vitamine D, dat zich uitsluitend manifesteert in de aanwezigheid van parathyreoïdhormoon. Vitamine Dg oefent ook een vertragend dosisafhankelijk omkeerbaar effect uit op de synthese van parathyroïd hormoon door de bijschildklieren.

Calcitonine is de derde belangrijke component van de hormonale regulatie van het calciummetabolisme, maar het effect is veel zwakker dan de vorige twee middelen. Calcitonine is een eiwit van 32 aminozuren dat wordt afgescheiden door parafolliculaire C-cellen van de schildklier als reactie op een toename in de concentratie van extracellulair Ca ++. Het hypocalcemische effect wordt bereikt door remming van osteoclastactiviteit en een toename van calciumuitscheiding in de urine. Tot nu toe is de fysiologische rol van calcitonine bij mensen nog niet volledig vastgesteld, omdat het effect ervan op het calciummetabolisme onbeduidend is en wordt overlapt door andere mechanismen. Volledige afwezigheid van calcitonine na totale thyreoïdectomie gaat niet gepaard met fysiologische afwijkingen en vereist geen vervangingstherapie. Een aanzienlijke overmaat van dit hormoon, bijvoorbeeld bij patiënten met medullaire schildklierkanker, leidt niet tot significante schendingen van calciumhomeostase.

Regulatie van secretie van parathyroïde hormoon normaal

De belangrijkste regulator van de secretiesnelheid van parathyroïd hormoon is extracellulair calcium. Zelfs een lichte afname van de Ca ++ -concentratie in het bloed veroorzaakt een onmiddellijke toename van de secretie van parathyroïde hormoon. Dit proces hangt af van de ernst en de duur van hypocalciëmie. De primaire kortdurende afname in Ca ++ -concentratie resulteert in de afgifte van het parathyroïde hormoon dat zich in de eerste paar seconden in de secretoire korrels heeft opgehoopt. Na 15-30 minuten van de duur van hypocalciëmie neemt ook de ware synthese van parathyroïd hormoon toe. Als de stimulus blijft werken, wordt gedurende de eerste 3-12 uur (bij ratten) een matige toename van de concentratie van het matrix-RNA van het parathyroid-hormoon waargenomen. Langdurige hypocalciëmie stimuleert hypertrofie en proliferatie van bijschildkliercellen, die binnen enkele dagen of weken kan worden opgespoord.

Calcium werkt op de bijschildklieren (en andere effectororgels) via specifieke calciumreceptoren. Voor het eerst suggereerde hij het bestaan van vergelijkbare structuren van Brown in 1991, en later werd de receptor geïsoleerd, gekloond, de functies en distributie ervan bestudeerd. Dit is de eerste van de receptoren die wordt aangetroffen in een persoon die het ion direct herkent, in plaats van een organisch molecuul.

De menselijke Ca ++ -receptor wordt gecodeerd door een gen op chromosoom 3ql3-21 en bestaat uit 1078 aminozuren. Het receptoreiwitmolecuul bestaat uit een groot N-terminaal extracellulair segment, een centrale (membraan) kern en een korte C-terminale intracytoplasmatische staart.

De ontdekking van de receptor die de oorsprong van familiaire hypocalciurische hypercalciëmie kan verklaren (meer dan 30 verschillende mutaties van het receptorgen in dragers van deze ziekte zijn gevonden). Het activeren van Ca ++ - receptor-mutaties die leiden tot familiaire hypoparathyreoïdie is recent ook vastgesteld.

Ca ++ - receptor wordt algemeen voor in het lichaam, en niet alleen de bij calciummetabolisme organen (bijschildklier, nier, schildklier C-cellen, bot) maar ook in andere organen (hypofyse, placenta, keratinocyten, mammaire klieren, gastrine-secreterende cellen).

Onlangs is een andere membraancalciumreceptor op parathyroïde cellen, placenta en proximale niertubuli ontdekt, waarvan de rol nog steeds een verdere studie van de calciumreceptor vereist.

Onder andere modulatoren van de uitscheiding van parathyroïd hormoon, moet melding worden gemaakt van magnesium. Geïoniseerd magnesium heeft een effect op de afscheiding van bijschildklierhormoon, vergelijkbaar met de werking van calcium, maar veel minder uitgesproken. Een hoog niveau van Mg ++ in het bloed (kan optreden bij nierfalen) leidt tot onderdrukking van de secretie van parathyroïd hormoon. Tegelijkertijd veroorzaakt hypomagnesemie afscheiding van parathyroïde hormoon niet toenemen als men een vermindering van de paradoxale zou verwachten dat, kennelijk als gevolg van intracellulaire remming van PTH-synthese met een tekort aan magnesiumionen.

Vitamine D heeft, zoals reeds vermeld, ook rechtstreeks invloed op de synthese van parathyroïd hormoon via genetische transcriptiemechanismen. Bovendien onderdrukt 1,25- (OH) D de uitscheiding van parathyroïd hormoon met laag serumcalcium en verhoogt de intracellulaire afbraak van zijn molecuul.

Andere menselijke hormonen hebben een bepaald modulerend effect op de synthese en secretie van parathyroïde hormoon. Dus, catecholamines, die voornamelijk werken door de 6-adrenerge receptoren, verbeteren de secretie van parathyroïd hormoon. Dit is vooral uitgesproken bij hypocalciëmie. Antagonisten van 6-adrenerge receptoren verminderen normaal de concentratie van parathyroïde hormoon in het bloed, maar met hyperparathyreoïdie is dit effect minimaal vanwege een verandering in de gevoeligheid van bijschildkliercellen.

Glucocorticoïden, oestrogenen en progesteron stimuleren de secretie van parathyroïd hormoon. Bovendien kunnen oestrogenen de gevoeligheid van parathyroïde cellen voor Ca ++ moduleren, het stimuleren van de transcriptie van het parathyroid-hormoongen en de synthese daarvan.

De uitscheiding van parathyroïd hormoon wordt ook gereguleerd door het ritme van de afgifte ervan in het bloed. Dus, naast de stabiele tonische secretie, is een pulsontlading vastgesteld, die in totaal 25% van het totale volume inneemt. Bij acute hypocalciëmie of hypercalciëmie reageert de eerste op de pulscomponent van uitscheiding, en vervolgens reageert de tonische secretie na de eerste 30 minuten ook.