Cryptokokkenmeningitis

Ontsteking van de zachte hersenvliezen kan niet alleen worden veroorzaakt door bacteriën, virussen en protisten, maar ook door een schimmelinfectie. Cryptokokkenmeningitis ontwikkelt zich wanneer de ingekapselde gist Cryptococcus neoformans, die behoort tot menselijke opportunistische pathogenen, wordt aangetast. [1] Het werd de ziekte van Busse-Buschke genoemd vanwege de eerste beschrijving door Otto Busse en Abraham Buschke in 1894. [2]

Volgens ICD-10 is de ziektecode G02.1 (in de sectie over ontstekingsziekten van het centrale zenuwstelsel), evenals B45.1 in de sectie over mycosen (dat wil zeggen schimmelziekten).

Epidemiologie

Acht op de tien gevallen van cryptokokkenmeningitis treffen mensen met hiv/aids.

Volgens gegevens die in het voorjaar van 2017 door The Lancet Infectious Diseases zijn gepubliceerd, veroorzaakt deze schimmel onder mensen met hiv of aids jaarlijks ongeveer 220 duizend gevallen van cryptokokkenmeningitis en sterven meer dan 180 duizend mensen. De meeste gevallen van cryptokokkenmeningitis komen voor in sub-Sahara Afrika.

Volgens statistieken van de WHO werden in 2017 165,8 duizend gevallen van cryptokokkenmeningitis geregistreerd in Afrika, 43,2 duizend in Azië, 9,7 duizend in Amerika en 4,4 in Europese landen. Duizend gevallen van de ziekte.

Oorzaken cryptokokkenmeningitis

De redenen voor dit type  meningitis  zijn infectie met de schimmel Cryptococcus neoformans (klasse Tremellomycetes, geslacht Filobasidiella), die in het milieu leeft: in de bodem (inclusief stof), op rottend hout, in de uitwerpselen van vogels (duiven) en vleermuizen, enz.... Infectie vindt plaats door aerogene middelen - door inademing van aërosolbasidiosporen van de schimmel, hoewel C. Neoformans bij de meeste mensen met een voldoende mate van immuniteit niet leidt tot de ontwikkeling van ziekte en een optioneel intracellulair opportunistisch micro-organisme blijft (dat geen andere mensen kan infecteren ). Lees ook -  Cryptokokken - de veroorzakers van cryptokokkose [3]

In de regel ontwikkelt cryptokokkenmeningitis zich bij HIV-geïnfecteerden (stadium IVB) - als secundaire infectie, evenals bij mensen met een slecht functionerend immuunsysteem bij andere ziekten die gepaard gaan met langdurige immunosuppressie. [4]

Ontsteking van de hersenvliezen als gevolg van cryptokokken wordt beschouwd als een cerebrale of extrapulmonale vorm van  cryptokokkose , die optreedt na hematogene verspreiding van C. Neoformans van de luchtwegen en longen naar de hersenen en het ruggenmerg. [5]

Risicofactoren

De factoren met het grootste risico op het ontwikkelen van cryptokokkenmeningitis zijn:

• neonatale periode (neonatale periode) en prematuriteit van zuigelingen;
• verzwakking van het immuunsysteem bij kanker (waaronder leukemie, multipel melanoom, lymfosarcoom), bij patiënten met  hiv-infectie en aids ;
• suikerziekte;
• virale hepatitis en andere immunocomplexe ziekten;
• sikkelcelanemie;
• chemotherapie in aanwezigheid van een oncologische diagnose;
• overschrijding van de toegestane snelheid van ioniserende straling;
• lange behandelingskuren met antibiotica of steroïden;
• installatie van intravasculaire katheters en shunts;
• beenmerg- of inwendige orgaantransplantatie.

Pathogenese

Cryptokokken, beschermd tegen menselijke immuuncellen door een polysacharidecapsule (onderdrukking van fagocytose), scheiden proteasen, urease, fosfolipase en nuclease af, enzymen die gastheercellen kunnen vernietigen. [6]

En de pathogenese van cryptokokkose ligt in het feit dat deze enzymen cellen beschadigen door lysis van membranen, modificatie van moleculen, disfunctie van celorganellen en veranderingen in het cytoskelet. [7]

Serineproteasen van schimmels vernietigen peptidebindingen van cellulaire eiwitten, breken immunoglobulinen en eiwitten van immuuneffectorcellen af, en C. Neoformans repliceert in mononucleaire fagocyten (macrofagen), wat hun proliferatie vergemakkelijkt. [8]

Bovendien verstoren cryptokokken, door endotheelcellen te passeren en door overdracht in geïnfecteerde macrofagen, de integriteit van de bloed-hersenbarrière (BBB). De schimmel verspreidt zich door de bloedbaan in de hersenvocht en vervolgens in de zachte membranen van de hersenen met de vorming van "kolonies" van schimmelcellen in de hersenweefsels in de vorm van gelatineuze pseudocysten. [9]

Symptomen cryptokokkenmeningitis

De eerste tekenen van cryptokokkenmeningitis zijn koorts (temperatuurstijging tot + 38,5-39 ° C) en ernstige hoofdpijn.

Ook manifesteren klinische symptomen zich door misselijkheid en braken, toevallen, stijfheid (stijfheid) van de nek, verhoogde gevoeligheid van de ogen voor licht, verminderd bewustzijn en gedrag. [10]

Volgens deskundigen verloopt de ontwikkeling van het  meningeale syndroom  langzamer dan bij bacteriële schade aan de hersenvliezen.

 

Complicaties en gevolgen

Complicaties en gevolgen van schimmelmeningitis veroorzaakt door cryptokokken zijn:

• significante toename van de intracraniale druk;
• geïsoleerde schade aan de hersenzenuwen met parese / verlamming van het gezicht en atrofische veranderingen in de oogzenuw (leidend tot oogheelkundige problemen);
• de verspreiding van het ontstekingsproces naar het weefsel van de subcortex en de hersenhelften - cryptokokkenmeningoencefalitis;
• ontwikkeling van een hersenabces (cryptococcoom);
• effusie in de subdurale ruimte (onder de dura mater);
• ruggengraat letsel;
• mentale veranderingen en verminderde cognitieve functies.

Diagnostics cryptokokkenmeningitis

Naast de medische geschiedenis en het medisch onderzoek omvat de diagnose van C. Neoformans-infectie bij meningitis noodzakelijkerwijs bloedonderzoek: algemeen klinisch en biochemisch, bloedserumanalyse op antilichamen tegen C. Neoformans-eiwitten, bloedkweek.

Er wordt een  lumbaalpunctie uitgevoerd  en er wordt een analyse van het hersenvocht gedaan   voor antigeen en een bacterioscopische analyse (bacteriecultuur) van het hersenvocht. [11]

Instrumentele diagnostiek wordt uitgevoerd met behulp van een thoraxfoto en magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose Differentiële diagnoses omvatten meningitis en meningo-encefalitis van bacteriële en virale etiologie, hersenbeschadiging door Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis of amoeben (inclusief Naegleria fowleri).

Behandeling cryptokokkenmeningitis

Etiologische behandeling is gericht op het uitroeien van cryptokokken, waarvoor antischimmelmiddelen worden gebruikt.

Het behandelingsregime omvat intraveneuze toediening (indruppeling, via een centraal veneuze katheter of door peritoneale infusie) van een polyeen antischimmel antibioticum Amfotericine B (Amfocyl) in combinatie met het antischimmelmiddel Flucytosine (5-fluorocytosine) of Fluconon, dat een fungicide en fungistatisch effect heeft. De dosering van deze medicijnen wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Constante controle van de toestand van de patiënt is noodzakelijk, aangezien amfotericine B een toxisch effect heeft op de nieren en bijwerkingen van flucytosine kunnen zijn remming van de hematopoëtische functie van het beenmerg, ademhalings- of hartstilstand, de ontwikkeling van huidlaesies in de vorm van epidermale necrolyse, enz. 

Volgens aanbevelingen gepubliceerd in de IDSA-update (Infectious Diseases Society of America) van 2010, is de behandeling al tien jaar niet veranderd. Eerstelijns antischimmelbehandeling is gebaseerd op de inductie, consolidatie en onderhoud van de volgende drie soorten patiënten: [12]

Ziekten geassocieerd met HIV

• Inductie therapie
  • Amfotericine B-deoxycholaat (0,7-1,0 mg/kg/dag) + flucytosine (100 mg/kg/dag oraal) gedurende 2 weken (A1-bewijs)
  • Liposomale amfotericine B (3-4 mg/kg/dag) of amfotericine B lipidencomplex (5 mg/kg/dag; monitoring van de nierfunctie) + flucytosine (100 mg/kg/dag) gedurende 2 weken (bewijs B2)
  • Amfotericine B deoxycholaat (0,7 tot 1,0 mg/kg/dag) of liposomaal amfotericine B (3 tot 4 mg/kg/dag) of amfotericine B lipidencomplex (5 mg/kg/dag, voor patiënten die intolerant zijn voor flucytosine) gedurende 4 tot 6 weken (bewijs B2)
• Alternatieven voor inductietherapie
• Amfotericine B-deoxycholaat + fluconazol (B1-bewijs)
• Fluconazol + flucytosine (bewijs B2)
• Fluconazol (B2-bewijs)
• Itraconazol (C2-bewijs)
• Fluconazol (400 mg/dag) gedurende 8 weken (gegevens A1)
• Fluconazol (200 mg / dag) gedurende 1 of meer jaar (A1-bewijs)
• Itraconazol (400 mg / dag) gedurende 1 of meer jaar (bewijs C1)
• Amfotericine B deoxycholaat (1 mg/kg/week) gedurende 1 of meer jaren (bewijs C1)
• consolidatie therapie
• Ondersteunende therapie
• Ondersteunende zorgalternatieven

Transplantatiegerelateerde ziekten

• Inductie therapie
  • Liposomale amfotericine B (3-4 mg/kg/dag) of amfotericine B lipidencomplex (5 mg/kg/dag) + flucytosine (100 mg/kg/dag) gedurende 2 weken (bewijs B3)
• Alternatieven voor inductietherapie
• Liposomale amfotericine B (6 mg/kg/dag) of amfotericine B lipidencomplex (5 mg/kg/dag) gedurende 4-6 weken (bewijs B3)
• Amfotericine B-deoxycholaat (0,7 mg/kg/dag) gedurende 4-6 weken (bewijs B3)
• Fluconazol (400 tot 800 mg/dag) gedurende 8 weken (bewijs B3)
• Fluconazol (200 tot 400 mg/dag) 6 maanden tot 1 jaar (bewijs B3)
• consolidatie therapie 
• Ondersteunende therapie

Niet-hiv/transplantatiegerelateerde ziekte

• Inductie therapie
  • Amfotericine B-deoxycholaat (0,7 tot 1,0 mg/kg/dag) + flucytosine (100 mg/kg/dag) gedurende 4 weken of langer (bewijs B2)
  • Amfotericine B-deoxycholaat (0,7-1,0 mg/kg/dag) gedurende 6 weken (bewijs B2)
  • Liposomale amfotericine B (3-4 mg/kg/dag) of amfotericine B lipidencomplex (5 mg/kg/dag) plus flucytosine, 4 weken (bewijs B3)
  • Amfotericine B deoxycholaat (0,7 mg/kg/dag) + flucytosine (100 mg/kg/dag) gedurende 2 weken (bewijs B2)
• consolidatie therapie
• Fluconazol (400 tot 800 mg/dag) gedurende 8 weken (bewijs B3)
• Fluconazol (200 mg / dag) gedurende 6-12 maanden (bewijs B3)
• Ondersteunende therapie

De combinatie van amfotericine B en flucytosine bleek de meest effectieve maatregel voor het elimineren van infectie en toonde een groter overlevingsvoordeel in vergelijking met alleen amfotericine. Vanwege de kosten is flucytosine echter vaak niet beschikbaar in omgevingen met beperkte middelen waar de ziektelast aanzienlijk is. De combinatie van amfotericine B en fluconazol is onderzocht en heeft de beste resultaten opgeleverd vergeleken met een combinatie met amfotericine B.  [13],  [14], [15]

Zonder behandeling ontwikkelt het klinische verloop zich tot verwardheid, toevallen, verminderd bewustzijn en coma.

Pijnresistente hoofdpijn kan worden behandeld met spinale decompressie na adequate neuroimaging-evaluatie met computertomografie of MRI. Het veilige maximale volume cerebrospinale vloeistof dat kan worden afgevoerd in een enkele lumbaalpunctie is onduidelijk, maar vaak wordt tot 30 ml verwijderd met een drukcontrole na elke 10 ml verwijderd is. [16]

Het voorkomen

Preventie van infectie door de schimmel Cryptococcus neoformans is in de eerste plaats noodzakelijk bij een zwak immuunsysteem. [17]Het wordt aanbevolen om stoffige gebieden te vermijden en met land te werken, en hiv-positieve mensen moeten doorlopend antiretrovirale therapie krijgen.

Prognose

Zonder behandeling is de prognose voor schimmelmeningitis slecht. 

De eerste prognose is afhankelijk van de voorspellers van sterfte, zoals de volgende  [18],  [19]:

• De openingsdruk van het hersenvocht is meer dan 25 cm water. Kunst.
• Laag aantal witte bloedcellen in cerebrospinale vloeistof
• Zintuiglijke beperking
• Late diagnose
• Verhoogde titers van CSF-antigenen
• Infectieklaringssnelheid
• De hoeveelheid gist in het CSF is groter dan 10 mm ³  (gebruikelijk in Brazilië) [20]
• Niet-hiv-patiënten en prognostische factoren bij deze patiënten, naast de reeds genoemde:
  • Markers van een zwakke ontstekingsreactie
  • Geen hoofdpijn
  • Groot hematologisch kwaadaardig neoplasma
  • Chronische nier- of leverziekte

Sterfte varieert van land tot land, afhankelijk van de broninstellingen. Het blijft hoog in de Verenigde Staten en Frankrijk, met sterftecijfers na 10 weken variërend van 15% tot 26%, en zelfs hoger bij hiv-vrije patiënten als gevolg van late diagnose en disfunctionele immuunresponsen. Aan de andere kant, in een omgeving met beperkte middelen, stijgt de mortaliteit van 30% naar 70% in 10 weken als gevolg van late toegang tot zorg en gebrek aan toegang tot medicijnen, manometers en optimale monitoring.