Alpha1-antitrypsinedeficiëntie

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie is een aangeboren tekort aan de voornamelijk pulmonale antiprotease alfa-1-antitrypsine, wat leidt tot verhoogde proteaseweefselvernietiging en emfyseem bij volwassenen. Ophoping van abnormale alfa-1-antitrypsine in de lever kan leverziekte veroorzaken bij zowel kinderen als volwassenen. Een serumantitrypsinespiegel lager dan 11 mmol/l (80 mg/dl) bevestigt de diagnose. Behandeling van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie omvat stoppen met roken, bronchusverwijders, vroege behandeling van infecties en, in sommige gevallen, alfa-1-antitrypsinevervangingstherapie. Ernstige leverziekte kan een transplantatie vereisen.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie van alfa1-antitrypsinedeficiëntie

Meer dan 95% van de mensen met ernstige alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en emfyseem zijn homozygoot voor het Z-allel (PI*ZZ) en hebben alfa-1-antitrypsinespiegels van ongeveer 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). De prevalentie in de algemene bevolking is 1 op 1.500–5.000. Noord-Europese blanken worden het meest getroffen; het Z-allel is zeldzaam bij Aziaten en zwarten. Hoewel emfyseem vaak voorkomt bij PI*ZZ-patiënten, ontwikkelen veel homozygote niet-rokers geen emfyseem; degenen die dat wel doen, hebben meestal een familiegeschiedenis van COPD. PI*ZZ-rokers hebben een kortere levensverwachting dan PI*ZZ-niet-rokers, en beide hebben een kortere levensverwachting dan niet-rokers en PI*MM-rokers. Niet-rokende PI*MM-heterozygoten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van een snellere daling van FEV in de loop van de tijd dan normale individuen.

Andere zeldzame fenotypes zijn PI*SZ en twee typen met niet-geëxprimeerde allelen: PI*Z-null en Pl*null-null. Het nulfenotype resulteert in ondetecteerbare serum-alfa1-antitrypsinespiegels. Normale serumspiegels van laagfunctionerend alfa1-antitrypsine kunnen worden gedetecteerd met zeldzame mutaties.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Wat veroorzaakt alfa1-antitrypsinedeficiëntie?

Alfa1-antitrypsine is een neutrofiele elastaseremmer (antiprotease) met als primaire functie het beschermen van de longen tegen protease-gemedieerde weefselvernietiging. Het grootste deel van alfa1-antitrypsine wordt gesynthetiseerd door levercellen en monocyten en passief via de bloedbaan naar de longen gedistribueerd; een deel wordt secundair geproduceerd door alveolaire macrofagen en epitheelcellen. De eiwitstructuur (en dus functionaliteit) en de hoeveelheid circulerend alfa1-antitrypsine worden bepaald door de codominante expressie van de ouderlijke allelen; meer dan 90 verschillende allelen zijn geïdentificeerd en gekarakteriseerd door het proteaseremmer (PI*) fenotype.

Overerving van bepaalde allelvarianten veroorzaakt veranderingen in de structuur van het alfa1-antitrypsinemolecuul, wat leidt tot polymerisatie en retentie ervan in hepatocyten. Leveraccumulatie van afwijkende alfa1-antitrypsinemoleculen veroorzaakt neonatale cholestatische geelzucht bij 10-20% van de patiënten; bij de overige patiënten wordt het afwijkende eiwit waarschijnlijk vernietigd, hoewel het precieze beschermingsmechanisme niet volledig wordt begrepen. Ongeveer 20% van de neonatale leverletsels ontwikkelt zich in de kindertijd tot cirrose. Ongeveer 10% van de patiënten zonder leveraandoening in de kindertijd ontwikkelt cirrose op volwassen leeftijd. Leverbetrokkenheid verhoogt het risico op leverkanker.

In de longen verhoogt een tekort aan alfa1-antitrypsinen de activiteit van neutrofiele elastase, wat bijdraagt aan de vernietiging van longweefsel en emfyseem tot gevolg heeft (vooral bij rokers, aangezien sigarettenrook ook de proteaseactiviteit verhoogt). Aangenomen wordt dat een tekort aan alfa1-antitrypsinen verantwoordelijk is voor 1-2% van alle gevallen van COPD.

Andere aandoeningen die mogelijk in verband worden gebracht met alfa1-antitrypsinevarianten zijn onder meer panniculitis, levensbedreigende bloedingen (als gevolg van een mutatie die het remmende effect van alfa1-antitrypsine van neutrofiele elastase naar een stollingsfactor verplaatst), aneurysma's, colitis ulcerosa en glomerulonefritis.

Symptomen van alfa-1-antitrypsine-deficiëntie

Baby's met een leveraandoening hebben in de eerste levensweek last van cholestatische geelzucht en hepatomegalie; de geelzucht verdwijnt meestal rond de leeftijd van twee tot vier maanden. Levercirrose kan zich ontwikkelen in de kindertijd of op volwassen leeftijd.

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie veroorzaakt meestal vroeg emfyseem; de symptomen van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie zijn dezelfde als die van COPD. Longbetrokkenheid treedt eerder op bij rokers dan bij niet-rokers, maar in beide gevallen ontwikkelt het zich zelden vóór de leeftijd van 25 jaar. De ernst van de longbetrokkenheid is zeer variabel; de longfunctie is goed bewaard gebleven bij sommige PI*ZZ-rokers en kan ernstig verminderd zijn bij sommige PI*ZZ-niet-rokers. PI*ZZ-patiënten die in populatieonderzoeken zijn geïdentificeerd (d.w.z. patiënten zonder symptomen of longziekte) hebben een betere longfunctie, of ze nu roken of niet, dan geïdentificeerde patiënten (die worden geïdentificeerd omdat ze een longziekte hebben). Mensen in de niet-geïdentificeerde groep met ernstige antitrypsinedeficiëntie die nooit hebben gerookt, hebben een normale levensverwachting en slechts een lichte achteruitgang van de longfunctie. Luchtwegobstructie komt vaker voor bij mannen en bij mensen met astma, terugkerende luchtweginfecties, beroepsmatige blootstelling aan stof en een familiegeschiedenis van longziekten. De meest voorkomende doodsoorzaak bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie is emfyseem, gevolgd door cirrose, vaak met leverkanker.

Panniculitis is een ontstekingsziekte van de zachte weefsels onder de huid. Het manifesteert zich als verharde, gevoelige, verkleurde plekken of knobbeltjes, meestal op de onderbuikwand, billen en dijen.

[ 7 ]

Diagnose van alfa1-antitrypsinedeficiëntie

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie wordt vermoed bij rokers die vóór hun 45e emfyseem ontwikkelen; bij niet-werkende niet-rokers die op elke leeftijd emfyseem ontwikkelen; bij patiënten met overwegend onderkwab-emfyseem (op basis van thoraxfoto); bij patiënten met een familiegeschiedenis van emfyseem of onverklaarde cirrose; bij patiënten met panniculitis; bij pasgeborenen met geelzucht of verhoogde leverenzymen; en bij alle patiënten met onverklaarde leverziekte. De diagnose wordt bevestigd door de serum-alfa-1-antitrypsinespiegel te meten (< 80 mg/dl of < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandeling van alfa1-antitrypsinedeficiëntie

De behandeling van de pulmonale vorm van de ziekte gebeurt met gezuiverd humaan alfa1-antitrypsine (60 mg/kg intraveneus gedurende 45-60 minuten eenmaal per week of 250 mg/kg gedurende 4-6 uur eenmaal per maand). Dit kan de serum-alfa1-antitrypsinespiegel boven de beschermende streefwaarde van 80 mg/dl (35% van de normale waarde) houden. Omdat emfyseem permanente structurele veranderingen tot gevolg heeft, kan de therapie de beschadigde longstructuur of -functie niet verbeteren, maar wordt deze gebruikt om de progressie te stoppen. Behandeling van alfa1-antitrypsinedeficiëntie is extreem duur en is daarom voorbehouden aan patiënten die niet roken, lichte tot matige longfunctiestoornissen hebben en een serum-alfa1-antitrypsinespiegel < 80 mg/dl (< 11 μmol/l) hebben. Behandeling van alfa1-antitrypsinedeficiëntie is niet geïndiceerd voor patiënten met ernstige ziekte of met een normaal of heterozygoot fenotype.

Stoppen met roken, het gebruik van bronchusverwijders en vroege behandeling van luchtweginfecties zijn met name belangrijk voor patiënten met alfa1-antitrypsinedeficiëntie en emfyseem. Experimentele geneesmiddelen zoals fenylboterzuur, die het metabolisme van abnormale antitrypsine-eiwitten in hepatocyten kunnen omkeren en zo de eiwitafgifte kunnen stimuleren, worden onderzocht. Voor mensen met ernstige deficiëntie jonger dan 60 jaar dient een longtransplantatie te worden overwogen. Longvolumeverkleining voor de behandeling van emfyseem bij antitrypsinedeficiëntie is controversieel. Gentherapie is in onderzoek.

Behandeling van leverziekte is effectief. Enzymvervangingstherapie is niet effectief omdat alfa1-antitrypsinedeficiëntie wordt veroorzaakt door een afwijkend metabolisme, niet door enzymdeficiëntie. Levertransplantatie kan worden uitgevoerd bij patiënten met leverfalen.

De behandeling van panniculitis is niet goed ontwikkeld. Glucocorticoïden, antimalariamiddelen en tetracyclines worden gebruikt.

Wat is de prognose bij alfa1-antitrypsinedeficiëntie?

De prognose van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie is wisselend en hangt vooral af van de mate van longschade.