Levercirrose

Levercirrose is een chronische, polyetiologische, diffuse, progressieve leverziekte die wordt gekenmerkt door een aanzienlijke afname van het aantal functionerende hepatocyten, toenemende fibrose, herstructurering van de normale structuur van het parenchym en het vaatstelsel van de lever, het ontstaan van regeneratieknooppunten en de daaropvolgende ontwikkeling van leverfalen en portale hypertensie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

De sterfte door levercirrose varieert in verschillende landen van 14 tot 30 gevallen per 100.000 inwoners.

Vanwege de onomkeerbare aard van levercirrose is het belangrijkste criterium voor de prevalentie ervan onder de bevolking niet zozeer de morbiditeit, maar de mortaliteit. In West-Europa en de Verenigde Staten schommelt de frequentie, volgens autopsiegegevens, tussen de 3 en 9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken levercirrose

Levercirrose is een progressieve fibrose die leidt tot een diffuse desorganisatie van de normale leverstructuur, gekenmerkt door de vorming van regeneratieve knobbeltjes omgeven door dicht bindweefsel. De symptomen manifesteren zich vaak pas na vele jaren en zijn vaak niet-specifiek (verlies van eetlust, zelfs anorexia, vermoeidheid en gewichtsverlies). Terminale symptomen zijn onder andere portale hypertensie, ascites en leverfalen. De diagnose vereist vaak een leverbiopsie. De behandeling is over het algemeen symptomatisch.

Levercirrose is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. De oorzaken van deze ziekte zijn dezelfde als die van fibrose. In ontwikkelde landen zijn de meeste gevallen te wijten aan chronisch alcoholmisbruik of chronische virale hepatitis. In veel delen van Azië en Afrika ontwikkelt levercirrose zich tegen de achtergrond van chronische infectieuze hepatitis B. De diagnose van deze ziekte met een onduidelijke oorzaak komt steeds minder vaak voor, omdat er veel oorzaken zijn ontdekt (bijvoorbeeld chronische hepatitis C en steatohepatitis).

Fibrose is geen synoniem voor cirrose. Zo leidt congenitale leverfibrose niet tot cirrose; dit laatste komt ook niet voor bij zone 3-fibrose bij hartfalen, zone 1-fibrose die kenmerkend is voor een galwegobstructie, of interlobulaire fibrose die wordt waargenomen bij granulomateuze leverziekte.

Ook de vorming van noduli zonder fibrose, die men ziet bij gedeeltelijke nodulaire transformatie van de lever, is geen cirrose.

Volgens pathologische criteria is levercirrose een onomkeerbaar, diffuus proces dat wordt gekenmerkt door een uitgesproken fibroserende reactie, herstructurering van de normale architectuur van de lever, nodulaire transformatie en intrahepatische vasculaire anastomosen.

Virale hepatitis

Virale hepatitis is in 10-23,5% van de gevallen de oorzaak van virale levercirrose. Volgens de figuurlijke uitdrukking van EM Tareev speelt virale hepatitis eenzelfde rol bij het ontstaan van levercirrose als reuma bij het ontstaan van hartafwijkingen.

Chronische hepatitis B, chronische hepatitis C, chronische hepatitis D en waarschijnlijk chronische hepatitis G kunnen leiden tot levercirrose. In 30% van de gevallen (en volgens sommige gegevens zelfs in 50%) ontwikkelt chronische actieve virale hepatitis zich tot levercirrose. Bij chronische HBsAg-dragers ontwikkelt zich in 10% van de gevallen levercirrose, en volgens morfologisch onderzoek van biopten in 20-60% van de gevallen. Chronische hepatitis B ontwikkelt zich in 2,3% van de gevallen tot levercirrose.

Levercirrose ontwikkelt zich bij 20-25% van de patiënten met chronische hepatitis C en bij histologische controle van biopsieën bij 50%.

Het meest cirrotisch is het HCV-genotype 1b. HCV-levercirrose blijft jarenlang gecompenseerd en wordt niet herkend.

Het belangrijkste kenmerk van chronische hepatitis D is de hoge kans op cirrose. Levercirrose ontwikkelt zich bij 13-14% van de patiënten met chronische hepatitis D, en in een eerder stadium dan bij andere virale hepatitis, soms binnen enkele maanden.

Er bestaat een opvatting dat levercirrose van virale oorsprong wordt gekenmerkt door een snellere progressie en bijgevolg een kortere levensverwachting. Bij virale cirrose bedraagt de mortaliteit al 5 jaar na de diagnose 70%, en bij alcoholische cirrose (mits volledig gestopt met alcoholgebruik) 30%.

Auto-immuun hepatitis

Auto-immuun hepatitis kent een ernstig beloop, gaat vaker over in levercirrose en de prognose is veel ernstiger dan bij virale hepatitis.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Chronisch alcoholmisbruik

Chronische alcoholvergiftiging is in 50% van de gevallen de oorzaak van levercirrose. De ziekte ontwikkelt zich meestal 10-15 jaar na het begin van alcoholmisbruik. Volgens Thaler ontwikkelt levercirrose zich bij mannen bij een dagelijkse consumptie van 60 gram alcohol, bij vrouwen bij 20 gram gedurende de aangegeven periode.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Genetisch bepaalde stofwisselingsstoornissen

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitrypsinedeficiëntie

A1-antitrypsine is een glycoproteïne dat in de lever wordt gesynthetiseerd. Het remt trypsine, elastase, collagenase, chymotrypsine en plasmine. Er zijn 24 allelen van het a1-antitrypsine-gen die codominant worden overgeërfd. Levercirrose wordt gevonden bij meer dan de helft van de patiënten met homozygote a1-antitrypsinedeficiëntie. De concentratie van a1-antitrypsine en a2-globuline in het bloed van patiënten is verlaagd, terwijl er afzettingen van a1-antitrypsine in de lever zijn en er antilichamen tegen worden gevormd. Er wordt aangenomen dat a1-antitrypsine-afzettingen het gevolg zijn van eerdere necrose van hepatocyten. Een tekort aan a1-antitrypsine in het bloed en de afzettingen ervan in hepatocyten veroorzaken overgevoeligheid van de lever voor de schadelijke effecten van alcohol en andere hepatotrope toxines, en verstoren de synthese en het transport van eiwitten. Meestal ontwikkelt primaire biliaire cirrose van de lever zich met een tekort aan a1-antitrypsinen.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galactose-1-fosfaat uridyltransferase deficiëntie

Een aangeboren deficiëntie van galactose-1-fosfaaturidyltransferase leidt tot de ontwikkeling van galactosemie. In dit geval ontstaat levercirrose in de vroege kindertijd. Het mechanisme achter deze cirrose is onbekend.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glycogeenstapelingsziekten

Een aangeboren tekort aan het enzym amylo-1,6-glycosidase leidt tot de ontwikkeling van glycogeenstapelingsziekten en levercirrose.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemochromatose en hepatocerebrale dystrofie (ziekte van Wilson-Konovalov)

Deze ziekten zijn genetisch bepaald en leiden tot de ontwikkeling van levercirrose.

[ 42 ]

Chemische giftige stoffen en medicijnen

Levercirrose kan ontstaan onder invloed van de volgende giftige stoffen:

• industriële vergiften (tetrachloorkoolstof, dimethylnitrosamine, chloroform, benzeen, nitro- en aminoverbindingen, enz.);
• zouten van zware metalen (chronische kwikvergiftiging, enz.);
• paddenstoelengifstoffen (falloïdine, phalloïne, bèta-amanitine) veroorzaken massale levernecrose met daaropvolgende vorming van cirrose;
• aflatoxinen (aanwezig in overwinterd graan, maïs en rijst).

Bovendien kunnen sommige medicijnen, wanneer ze gedurende een langere periode worden gebruikt, levercirrose veroorzaken:

• methyldopa;
• isoniazide;
• para-aminosalicylzuur (PAS);
• ipraside;
• preparaten die arseen bevatten;
• inderal in hoge doses;
• cytostatica (in het bijzonder methotrexaat);
• steroïde anabole geneesmiddelen en androgenen.

Androgenen, anabole steroïden en sterke tranquillizers kunnen galcirrose veroorzaken. De andere bovengenoemde geneesmiddelen kunnen leiden tot de ontwikkeling van postnecrotische levercirrose als gevolg van acute geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis met submassieve of kleine focale necrose.

[ 43 ], [ 44 ]

Obstructie van extrahepatische en intrahepatische galwegen

Intrahepatische galwegobstructie met auto-immuungenese leidt tot de ontwikkeling van primaire biliaire cirrose. Secundaire biliaire cirrose ontwikkelt zich als gevolg van langdurige obstructie van de galafvoer ter hoogte van grote intrahepatische en extrahepatische galwegen (cholelithiasis, inflammatoire en littekenvormende aandoeningen van de spijsverteringsorganen, vernauwing van de galwegen; tumoren van de hepatopancreatoduodenale zone; aangeboren afwijkingen van de extrahepatische galwegen, cystische verwijding van de intrahepatische galwegen - Caroli-syndroom ). De meest gunstige achtergrond voor de ontwikkeling van cirrose is onvolledige obstructie van de galwegen. Levercirrose ontwikkelt zich 3-18 maanden na de obstructie.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Langdurige veneuze congestie in de lever

Langdurige veneuze congestie in de lever draagt bij aan de ontwikkeling van levercirrose. Meestal wordt veneuze congestie veroorzaakt door hartfalen (vooral bij tricuspidalisinsufficiëntie), minder vaak door constrictieve pericarditis en endoflebitis van de leveraders (ziekte van Budd-Chiari).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Gecombineerde invloed van etiologische factoren

Ongeveer 50% van alle levercirrose ontstaat onder invloed van verschillende etiologische factoren. De meest voorkomende zijn actieve virale hepatitis B en alcoholmisbruik, congestief hartfalen en chronisch alcoholisme. Andere combinaties van etiologische factoren zijn ook mogelijk.

Ziekte van Rendu-Osler

De ziekte van Rendu-Osler (erfelijke hemorragische teleangiëctasie) is een zeldzame oorzaak van levercirrose, die wordt beschouwd als een specifieke manifestatie van deze ziekte en die zich waarschijnlijk ontwikkelt als gevolg van aangeboren inferioriteit van het vasculaire systeem van de lever en in verband met de ontwikkeling van arterioveneuze aneurysma's.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Cryptogene levercirrose

Levercirrose van onbekende oorzaak (cryptogene cirrose) ontwikkelt zich in 12-40% van de gevallen. Cryptogene cirrose omvat primaire biliaire cirrose, levercirrose bij kinderen van 6 maanden tot 5 jaar in India, enz.

Andere factoren kunnen ook levercirrose veroorzaken:

• Ondervoeding.
• Infecties. Malariaplasmodia veroorzaken geen cirrose. Cirrose bij malaria wordt waarschijnlijk veroorzaakt door ondervoeding of virale hepatitis.
• Syfilis kan alleen bij pasgeborenen cirrose veroorzaken.
• Bij schistosomiasis veroorzaken de eitjes van de parasiet de groei van bindweefsel in de poortaders. In sommige landen kan de werkelijke oorzaak van levercirrose in combinatie met schistosomiasis een andere ziekte zijn, zoals virale hepatitis C.
• Granulomatose. Focale granulomen, zoals die voorkomen bij brucellose, tuberculose en sarcoïdose, verdwijnen met de ontwikkeling van fibrose, maar er zijn geen regeneratieve lymfeklieren aanwezig.
• Cryptogene cirrose is een verzamelnaam voor cirrose met onbekende oorzaak. De incidentie ervan varieert per land; in het Verenigd Koninkrijk is cryptogene cirrose verantwoordelijk voor 5-10% van alle gevallen van levercirrose, terwijl de incidentie in landen met een hogere prevalentie van alcoholisme, zoals Frankrijk of industriële gebieden in de VS, nog lager is. De diagnose cryptogene cirrose zal minder vaak voorkomen naarmate specifieke diagnostische tests beschikbaar komen. De ontwikkeling van methoden voor het detecteren van HBsAg en antilichamen tegen het hepatitis C-virus heeft het mogelijk gemaakt vast te stellen dat veel gevallen van cirrose die voorheen als cryptogeen werden beschouwd, worden veroorzaakt door virale hepatitis. De detectie van antilichamen tegen mitochondriën en glad spierweefsel, evenals een grondigere analyse van histologische veranderingen in de lever, maken het mogelijk om sommige gevallen van cryptogene cirrose toe te schrijven aan auto-immuun chronische hepatitis en PBC. Bij sommige patiënten kan cryptogene levercirrose worden verklaard door alcoholisme, dat ze ontkennen of in de loop der jaren zijn vergeten. Bij sommige patiënten moet cirrose echter als cryptogeen worden herkend.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Pathogenese

Er zijn individuele verschillen in de snelheid waarmee fibrose zich ontwikkelt met transformatie naar cirrose, en in het morfologische beeld van cirrose, ondanks dezelfde schadelijke factor. De redenen voor deze verschillen zijn onbekend.

Als reactie op letsel induceren groeiregulatoren hepatocellulaire hyperplasie (ontwikkeling van regeneratieve lymfeklieren) en arteriële groei (angiogenese). Onder de groeiregulatoren worden cytokinen en levergroeifactoren (bijvoorbeeld epitheliale groeifactor, hepatocytgroeifactor, transformerende groeifactor alfa, tumornecrosefactor) onderscheiden. Insuline, glucagon en intrahepatische bloedstroomeigenschappen zijn ook bepalend voor de lymfekliervorming.

Angiogenese resulteert in de vorming van nieuwe bloedvaten in het bindweefsel rondom de knooppunten; deze intervasculaire "bruggen" verbinden de bloedvaten van de leverslagader en de poortader met de levervenulen, waardoor de intrahepatische bloedstroom wordt hersteld. Deze vasculaire verbindingen zorgen voor een relatief laag volume en hoge druk veneuze terugvoer die een dergelijk groot bloedvolume niet kan verwerken, waardoor de druk in de portale veneuze druk toeneemt. Deze veranderingen in de bloedstroom binnen de knooppunten, samen met compressie van de levervenulen en regeneratieve knooppunten, dragen bij aan de ontwikkeling van portale hypertensie.

Levercirrose kan leiden tot een rechts-links intrapulmonale shunt en ventilatie-/perfusiefalen, resulterend in hypoxie. Progressief verlies van leverfunctie leidt tot leverfalen en ascites. Hepatocellulair carcinoom compliceert vaak levercirrose, met name cirrose als gevolg van chronische virale hepatitis B en C, hemochromatose, alcoholische leverziekte, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en glycogeenstapelingsziekte.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopathologie

Bij deze ziekte treden zowel nodulaire regeneratie als fibrose gelijktijdig op. Volledig ongevormde levernoduli, noduli zonder fibrose (nodulaire regeneratieve hyperplasie) en congenitale fibrose (d.w.z. wijdverspreide fibrose zonder regeneratieve noduli) zijn geen echte cirrose. De ziekte kan micronodulair of macronodulair zijn. De micronodulaire variant wordt gekenmerkt door uniform kleine noduli (< 3 mm in diameter) en dikke, regelmatige bundels bindweefsel. In de regel missen de noduli een lobulaire structuur; de terminale (centrale) levervenulen en portale triaden zijn ongeordend. Na verloop van tijd ontwikkelt zich vaak een macronodulaire variant, waarbij de noduli van variërende grootte zijn (van 3 mm tot 5 cm in diameter) en een vrij normale lobulaire structuur van de portale triaden en centrale venulen bevatten. Brede vezelbundels van variërende dikte omringen de grote noduli. Vernietiging van de normale leverarchitectuur suggereert een concentratie van portale triaden in de fibreuze strengen. De gemengde variant (incomplete intermediaire levercirrose) combineert elementen van de micronodulaire en macronodulaire variant.

De pathogenese van levercirrose wordt bepaald door de etiologische kenmerken en door het mechanisme van de zelfprogressie van de cirrose, die kenmerkend zijn voor alle vormen van deze ziekte.

Virale levercirrose ontstaat als gevolg van een aanhoudende virale infectie en het daaruit voortvloeiende immuun-inflammatoire proces, het cytopathische (hepatotoxische) effect van het hepatitis D-virus en het hepatitis C-virus en de ontwikkeling van auto-immuunreacties.

Bij de ontwikkeling van auto-immuun cirrose van de lever spelen auto-immuunreacties de hoofdrol, die een uitgesproken immuun-inflammatoir proces veroorzaken met necrose van leverweefsel.

In de pathogenese van alcoholische levercirrose spelen de volgende factoren de hoofdrol: beschadiging van hepatocyten door alcohol en het stofwisselingsproduct acetaldehyde, de ontwikkeling van een auto-immuun ontstekingsproces (als reactie op de afzetting van alcoholisch hyaline in de lever) en de stimulatie van fibrose in de lever onder invloed van alcohol.

Bij het ontstaan van hartcirrose (congestieve cirrose) van de lever zijn de volgende zaken van belang: een afname van het hartminuutvolume, veneuze retrograde congestie, een afname van de perfusiedruk van het bloed dat de lever binnenkomt, de ontwikkeling van hepatocytenhypoxie, wat leidt tot atrofie en necrose van hepatocyten, voornamelijk in het centrale deel van de leverlobben.

Bij alle vormen van levercirrose is het centrale mechanisme in de pathogenese de zelfprogressie van de cirrose en de stimulatie van de vorming van bindweefsel.

Het mechanisme van zelfprogressie van levercirrose is als volgt. De triggerfactor in de morfogenese van cirrose is het afsterven van het leverparenchym. Bij postnecrotische levercirrose treedt massieve of submassieve necrose van het parenchym op. Op de plaats van afgestorven hepatocyten stort het reticulineskelet in en ontstaat een organisch litteken. De vaten van de poortader naderen de centrale ader. Er worden omstandigheden gecreëerd voor de overgang van bloed van de leverslagader en de poortader naar de centrale ader, waarbij de sinusoïden van de aangrenzende onbeschadigde delen van de lever worden omzeild. Onder normale omstandigheden geven de poortader en de leverslagader hun bloed via de terminale plaat af aan de sinusoïden die zich tussen de bundels hepatocyten in de leverkwab bevinden, waarna het bloed via de sinusoïden de centrale (lever) ader binnenstroomt.

Bloedstroom die de sinusoïden van onbeschadigde levergebieden omzeilt, leidt tot ischemie en vervolgens tot necrose. Tijdens necrose komen stoffen vrij die de leverregeneratie stimuleren. Regeneratieknooppunten ontwikkelen zich, die de bloedvaten comprimeren en bijdragen aan verdere verstoring van de bloedstroom in de lever.

De afbraakproducten van hepatocyten stimuleren een ontstekingsreactie, er worden ontstekingsinfiltraten gevormd, die zich vanuit de portaalvelden verspreiden naar de centrale delen van de lobben en bijdragen aan de ontwikkeling van een postsinusoïdale blokkade.

Het ontstekingsproces bij levercirrose wordt gekenmerkt door intense fibrose. Er worden bindweefselsepta gevormd. Deze bevatten vasculaire anastomosen en verbinden de centrale venen en de portale banen. De lob is gefragmenteerd in pseudolobben. Bij pseudolobben is de relatie tussen de portale vaten en de centrale vene veranderd. In het centrum van de pseudolobben is de centrale vene niet aanwezig en er zijn geen portale triaden langs de periferie. Pseudolobben worden omgeven door bindweefselsepta met vaten die de centrale venen verbinden met de takken van de levervene (intrahepatische portocavale shunts). Bloed stroomt rechtstreeks het levervenesysteem binnen, waarbij het parenchym van de pseudolobben wordt omzeild. Dit veroorzaakt ischemie en necrose. Dit wordt ook bevorderd door mechanische compressie van de veneuze vaten van de lever door bindweefsel.

De regeneratieknooppunten hebben hun eigen nieuwgevormde poortader, er ontstaan anastomosen tussen de poortader en de leverslagader en leverader.

In de pathogenese van alle vormen van levercirrose speelt ook de activering van lipideperoxidatie, de vorming van vrije radicalen en peroxiden die de hepatocyten beschadigen en bijdragen aan hun necrose, een rol.

De laatste jaren zijn er berichten verschenen over de rol van keillons in de pathogenese van levercirrose. Keillons zijn weefselspecifieke, maar niet-soortspecifieke mitotische remmers die de weefselgroei reguleren door celdeling te onderdrukken. Ze worden in alle weefselcellen aangetroffen. Keillons zijn peptiden of glycopeptiden en hun werking is gebaseerd op het principe van negatieve feedback. Er zijn twee soorten keillons:

• Chalones van type I voorkomen de overgang van cellen die zich voorbereiden op deling van de G-fase van de celcyclus naar de S-fase;
• Chalones type II blokkeren de overgang van cellen van de G2-fase naar mitose.

Wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat het leverextract van patiënten met actieve levercirrose niet alleen geen remmende werking heeft, maar zelfs de mitotische activiteit van hepatocyten in de regenererende lever aanzienlijk stimuleert. Dit suggereert dat chalones de ontwikkeling van regeneratieklieren bij levercirrose bevorderen.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Ontwikkeling van levercirrose

Necrose veroorzaakt bepaalde veranderingen in de lever; de belangrijkste hiervan zijn het instorten van de leverlobuli, de diffuse vorming van fibreuze septa en het ontstaan van regeneratieve lymfeklieren. Ongeacht de etiologie van necrose is het histologische beeld bij leveronderzoek altijd hetzelfde. De necrose zelf kan bij autopsie niet meer worden vastgesteld.

Fibrose ontwikkelt zich na hepatocytennecrose. Zo ontstaan na portale hepatitis portoportale fibreuze septa in zone 1. Confluente necrose in zone 3 leidt tot de ontwikkeling van portocentrale fibrose. Focale fibrose ontwikkelt zich na focale necrose. Regeneratieknooppunten worden gevormd in gebieden met celdood, die de normale architectuur van de lever verstoren en leiden tot de ontwikkeling van cirrose.

Sinusoïden blijven bewaard langs de periferie van de regeneratieknooppunten in het gebied van de portocentrale septa. De bloedtoevoer vanuit de poortader naar het functionerende leverweefsel, met name het centrale deel van de knooppunten (zone 3), is verstoord, wat kan bijdragen aan de progressie van cirrose, zelfs nadat de oorzaak ervan is weggenomen. In de Disse-ruimte wordt een pathologische collageenmatrix gevormd, waardoor een normale stofwisseling tussen het bloed van de sinusoïden en hepatocyten wordt verhinderd.

Fibroblasten verschijnen rond dode hepatocyten en prolifererende ductuli. Fibrose (collageenvorming) is aanvankelijk reversibel, maar na de vorming van septa in zone 1 en in de lobben die geen cellen bevatten, wordt het irreversibel. De lokalisatie van fibreuze septa hangt af van de oorzaak van de cirrose. Bij hemochromatose bijvoorbeeld veroorzaakt ijzerafzetting fibrose in de portaalzone, terwijl bij alcoholisme fibrose in zone 3 overheerst.

Normaal gesproken bevat de bindweefselmatrix van de lever collageen type IV, laminine, heparinesulfaat, proteoglycaan en fibronectine. Deze bevinden zich allemaal in de basale membraan. Leverschade leidt tot een toename van de extracellulaire matrix, die collageen type I en III bevat, die fibrillen vormen, evenals proteoglycanen, fibronectine, hyaluronzuur en andere matrixglycoconjugaten.

De vorming van een vezelachtig litteken is het gevolg van de overhand van de vorming van de extracellulaire matrix boven de vernietiging ervan. Dit zijn complexe processen met meerdere componenten.

Misschien zal een beter begrip hiervan in de toekomst de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden mogelijk maken. Fibrose in de vroege stadia van ontwikkeling is een omkeerbaar proces; levercirrose, die gekenmerkt wordt door kruisverbindingen tussen collageenvezels en regeneratieknooppunten, is onomkeerbaar.

De leverstellaatcel (ook wel lipocyt, vetopslagcel, Ito-cel of pericyt genoemd) speelt een belangrijke rol in de fibrogenese. Deze bevindt zich in de Disse-ruimte tussen endotheelcellen en het sinusvormige oppervlak van hepatocyten. Vergelijkbare perivasculaire cellen worden aangetroffen in de nieren en andere weefsels. In rust bevatten de leverstellaatcellen vetdruppeltjes met vitamine A; deze bevatten de belangrijkste retinoïdereserves van het lichaam. De cellen produceren desmine, een filamentvormend eiwit dat voorkomt in spierweefsel.

Leverschade activeert stervormige cellen. Ze prolifereren en groeien, vetdruppeltjes met retinoïden verdwijnen eruit, het ruw endoplasmatisch reticulum neemt toe en er verschijnt een specifiek glad spiereiwit, α-actine. Het aantal receptoren voor cytokines die proliferatie en fibrogenese stimuleren, neemt toe. De factoren die stervormige cellen activeren, zijn momenteel nog nauwelijks bestudeerd. Mogelijk is transformerende groeifactor-bèta (TGF-bèta), afgescheiden door Kupffer-cellen, van belang. Daarnaast kunnen stervormige celactiveringsfactoren ook worden afgescheiden door hepatocyten, trombocyten en lymfocyten.

Cytokinen die inwerken op geactiveerde cellen kunnen proliferatie induceren (bijv. bloedplaatjes-afgeleide groeifactor) en fibrogenese stimuleren (bijv. TGF-α). Een aantal andere groeifactoren en cytokinen werken ook in op stervormige cellen, waaronder fibroblastgroeifactor, interleukine-1 (IL-1), epidermale groeifactor (EGF) en tumornecrosefactor-α (TNF-α). Sommige hiervan worden afgescheiden door Kupffer-cellen en door stervormige cellen zelf, en zorgen voor autocriene regulatie. Daarnaast worden stervormige cellen beïnvloed door aceetaldehyde, dat wordt gevormd tijdens de alcoholstofwisseling, en door lipideperoxidatieproducten die ontstaan als gevolg van de schadelijke effecten van alcohol of een teveel aan ijzer. Trombine stimuleert de proliferatie van stervormige cellen. Schade aan de extracellulaire matrix door stervormige cellen bevordert hun activering.

Geactiveerde stervormige cellen (myofibroblasten) krijgen de eigenschappen van gladde spiercellen en kunnen samentrekken. Ze synthetiseren endotheline-1, wat hun samentrekking kan veroorzaken. Zo kunnen deze cellen ook deelnemen aan de regulering van de bloedstroom.

Een andere belangrijke factor in de vorming van fibreus weefsel is de vernietiging van matrixeiwitten. Dit wordt verzorgd door een aantal enzymen genaamd metalloproteïnasen. Er zijn drie hoofdgroepen van deze enzymen: collagenasen, gelatinasen en stromelysinen. Collagenasen vernietigen interstitieel collageen (type I, II en III), gelatinasen - collageen van de basale membranen (type IV) en gelatine. Stromelysinen kunnen vele andere eiwitten vernietigen, waaronder proteoglycanen, laminine, gelatines en fibronectine. Deze enzymen worden voornamelijk gesynthetiseerd in Kupffer-cellen en in geactiveerde stervormige cellen. De activiteit van metalloproteïnasen wordt onderdrukt door weefselremmers van metalloproteïnasen (TIMP's). Geactiveerde stervormige cellen scheiden TIMP-1 uit en spelen daarom een belangrijke rol, niet alleen bij de synthese van fibreus weefsel, maar ook bij de vernietiging van de matrix. Vastgesteld is dat bij alcoholische leverziekten in de precirrhotische en cirrhotische stadia het TIMP-gehalte in het bloed stijgt.

Na leverschade worden vroege veranderingen in de matrix in de Disse-ruimte zeer belangrijk: afzetting van collageentype I, III en V, waaruit de fibrillen bestaan, en fibronectine. Sinusoïden veranderen in capillairen ("capillarisatie"), endotheliale fenestrae verdwijnen, wat de stofwisseling tussen hepatocyten en bloed verstoort. Het experiment toonde aan dat stenose van sinusoïden de vaatweerstand in de lever verhoogt en portale hypertensie veroorzaakt. Progressie van fibrose verstoort de leverarchitectuur en veroorzaakt de ontwikkeling van cirrose en portale hypertensie.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokinen en groeifactoren in de lever

Naast hun rol bij fibrogenese vervullen cytokinen vele andere functies. Deze eiwitten fungeren als hormonen: ze coördineren celdifferentiatie en handhaven of herstellen de normale homeostase. Ze zorgen niet alleen voor intrahepatische intercellulaire interacties, maar ook voor de verbinding van de lever met andere organen. Cytokinen spelen een rol bij de regulering van het metabolisme van aminozuren, eiwitten, koolhydraten, lipiden en mineralen. Ze interageren ook met klassieke hormonen zoals glucocorticoïden. Omdat veel cytokinen, naast specifieke pro-inflammatoire effecten, ook als groeifactoren werken, lijken pogingen om cytokinen en groeifactoren te scheiden enigszins kunstmatig.

In de lever, voornamelijk in Kupffer-cellen, worden pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-1 en IL-6 geproduceerd. Bovendien worden bloedcytokinen in de lever geïnactiveerd, wat hun systemische werking verzwakt. Het is mogelijk dat de verstoring van deze inactivatie bij cirrose de oorzaak is van enkele van de immuunstoornissen die bij deze aandoening worden waargenomen.

Cytokinen worden gevormd met medewerking van monocyten en macrofagen, geactiveerd door endotoxine dat in de darm vrijkomt. Endotoxemie bij cirrose wordt veroorzaakt door een verhoogde permeabiliteit van de darmwand en onderdrukking van de activiteit van Kupffer-cellen, die endotoxine absorberen, neutraliseren en afvoeren. Dit leidt tot de productie van overtollige monokinen.

Cytokinen zijn verantwoordelijk voor enkele systemische manifestaties van cirrose, zoals koorts en anorexia. TNF-α, IL-1 en interferon-α verhogen de vetzuursynthese, wat resulteert in leververvetting.

Cytokinen onderdrukken de leverregeneratie. Onder invloed van IL-6, IL-1 en TNF-α begint de lever met de synthese van acutefase-eiwitten, waaronder C-reactief proteïne, A-amyloïde, haptoglobine, complementfactor B en alfa-1-antitrypsine.

Het is bekend dat de lever een ongewoon hoog regeneratievermogen heeft, zelfs na aanzienlijke schade, zoals virale hepatitis of als gevolg van resectie. Regeneratie begint met de interactie van groeifactoren met specifieke receptoren van celmembranen.

Hepatocytgroeifactor is de krachtigste stimulator van DNA-synthese door volwassen hepatocyten en initieert de leverregeneratie na letsel. Het kan echter niet alleen door levercellen (waaronder stervormige cellen) worden aangemaakt, maar ook door cellen van andere weefsels, waaronder tumorcellen. De synthese wordt gereguleerd door vele factoren, waaronder IL-1a, IL-1β, TGF-β en glucocorticoïden. Onder invloed van TGF wordt ook de groei van andere celtypen, zoals melanocyten en hematopoëtische cellen, gestimuleerd.

Epidermale groeifactor (EGF) wordt gevormd in hepatocyten tijdens regeneratie. Er bevinden zich een groot aantal EGF-receptoren op het membraan van hepatocyten; daarnaast zijn er receptoren aanwezig in de kern van hepatocyten. EGF wordt het meest actief geabsorbeerd in zone 1, waar regeneratie bijzonder intensief plaatsvindt.

Transformerende groeifactor a. (TGF-alfa) heeft een ketenregio die 30-40% van de lengte van zijn molecuul beslaat, die homogeen is aan EGF en zich kan binden aan EGF-receptoren, waardoor de proliferatie van hepatocyten wordt gestimuleerd.

Transformerende groeifactor bèta1 (TGF-bèta1) is waarschijnlijk de belangrijkste remmer van de proliferatie van hepatocyten; tijdens leverregeneratie wordt het in grote hoeveelheden afgescheiden door niet-parenchymateuze cellen. In experimenten met celculturen oefende TGF-bèta1 zowel stimulerende als remmende effecten uit, afhankelijk van de aard van de cellen en de kweekomstandigheden.

De absorptie van aminozuren door hepatocytencultuur neemt toe onder invloed van EGF en af onder invloed van TGF-bèta.

De invloed van alle groeifactoren en cytokinen komt alleen tot uiting in hun onderlinge interactie. Het mechanisme van deze interactie is complex en de hoeveelheid informatie hierover neemt snel toe.

[ 95 ]

Monitoring van fibrogenese

Specifieke eiwitten en stofwisselingsproducten nemen deel aan de stofwisseling van bindweefsel, waarvan de samenstelling kan worden bepaald wanneer ze het plasma binnendringen. Helaas weerspiegelen de op deze manier verkregen gegevens de fibrogeneseactiviteit in het lichaam als geheel, en niet in de lever.

Tijdens de synthese van type III collageenfibrillen uit het procollageenmolecuul komt het aminoterminale peptide van type III procollageen (P-III-P) vrij. De aanwezigheid ervan in serum heeft geen diagnostische waarde, maar maakt het mogelijk om de fibrogenese in de lever te monitoren, met name bij patiënten met alcoholisme. Bij chronische leverziekten, primaire biliaire cirrose (PBC) en hemochromatose kan een verhoogde P-III-P-spiegel wijzen op ontsteking en necrose in plaats van fibrose. De spiegel van dit peptide is verhoogd bij kinderen, zwangere vrouwen en patiënten met nierfalen.

Er zijn ook andere stoffen onderzocht: propeptide van procollageen type IV, laminine, undulin, hyaluronzuur, TIMP-1 en integrine-bèta-1. Over het algemeen zijn deze factoren van wetenschappelijk belang en hebben ze geen klinische betekenis. Bij de diagnose van leverfibrose en -cirrose kunnen serologische onderzoeken een leverbiopsie niet vervangen.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Pathogenese van portale hypertensie

Portale hypertensie is het belangrijkste syndroom van levercirrose en kent een complexe ontstaansgeschiedenis.

De volgende hoofdmechanismen zijn belangrijk bij de ontwikkeling van portale hypertensie:

• postsinusoïdale blokkade van de bloedstroom in de lever (compressie van de vertakkingen van de poortader door knopen van regenererende hepatocyten of groei van bindweefsel);
• perisinusoïdale fibrose;
• de aanwezigheid van arterioveneuze anastomosen in de intralobulaire bindweefselsepta (overdracht van de leverarteriële druk naar de poortader);
• portale infiltratie en fibrose;
• Vergroten van de bloedstroom naar de lever.

De eerste drie factoren leiden tot een verhoging van de intra-sinusoïdale druk en dragen bij aan de ontwikkeling van ascites en leverfalen.

De laatste twee mechanismen van portale hypertensie zijn verantwoordelijk voor de toename van de presinusoïdale druk en de ontwikkeling van extrahepatische verschijnselen van portale hypertensie.

Als gevolg van portale hypertensie ontwikkelen zich de belangrijkste klinische verschijnselen van levercirrose: portocavale anastomosen, ascites, splenomegalie.

Een belangrijk gevolg van de ontwikkeling van portocavale anastomosen en het omzeilen van het leverparenchym is de gedeeltelijke functionele uitschakeling ervan. Dit draagt op zijn beurt bij aan de ontwikkeling van bacteriëmie (het gevolg van uitschakeling van het reticulohistiocytaire systeem van de lever, intestinale dysbacteriose en disfunctie), endotoxinemie; onvoldoende inactivering van aldosteron, oestrogenen en histamine; verminderde toevoer van hepatotrope stoffen ( insuline, glucagon ) naar de lever en disfunctie van hepatocyten.

De ernstigste en prognostisch meest ongunstige consequentie van een portocavale shunt is een exogeen (portocavaal) coma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Pathogenese van hepatocellulaire insufficiëntie

Naast portale hypertensie is het hepatocellulair insufficiëntiesyndroom de belangrijkste manifestatie van levercirrose en wordt veroorzaakt door de volgende redenen:

• voortdurende werking van de primaire pathogene (etiologische) factor en auto-immuunprocessen;
• hemodynamische stoornissen in de lever (bloedafvoer uit de lever via portocavale anastomosen, intrahepatische bloedshunting en verminderde bloedtoevoer naar het leverparenchym, verstoorde intralobulaire microcirculatie).

Als gevolg van bovenstaande factoren neemt de hoeveelheid functionerende hepatocyten en hun functionele activiteit af, wat leidt tot de ontwikkeling van hepatocellulaire insufficiëntie, waarvan de ernstigste manifestatie een levercoma is.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Symptomen levercirrose

Levercirrose kan jarenlang asymptomatisch zijn. Vaak zijn de eerste symptomen van levercirrose atypisch (algemene zwakte, gebrek aan eetlust, malaise en gewichtsverlies). De lever is meestal voelbaar en stevig, met een stompe rand, maar soms is hij klein en moeilijk te palperen. De lymfeklieren zijn meestal niet palpabel.

Ondervoeding, gecombineerd met anorexia en een ongezond dieet, en onvoldoende galproductie veroorzaken doorgaans malabsorptie van vetten en vetoplosbare vitaminen. Patiënten met cirrose als gevolg van alcoholische leverziekte hebben meestal een tekort aan pancreasenzymen, wat bijdraagt aan malabsorptie.

Bij aanwezigheid van cholestase (bijvoorbeeld bij primaire biliaire cirrose) kunnen geelzucht, jeuk en xanthelasma optreden. Portale hypertensie wordt gecompliceerd door gastro-intestinale bloedingen uit slokdarm- en maagvarices, gastropathie of spataderen in de aambeien; splenomegalie en hypersplenisme; portosystemische encefalopathie en ascites. In het terminale stadium van de ziekte kan leverfalen ontstaan, wat leidt tot coagulopathie, mogelijk hepatorenaal syndroom, en de ontwikkeling van geelzucht en hepatische encefalopathie.

Andere klinische verschijnselen kunnen wijzen op chronische leverziekte of chronisch alcoholmisbruik, maar zijn niet kenmerkend voor levercirrose: spierverlies, palmair erytheem, vergroting van de parotisklieren, witte nagels, contractuur van Dupuytren, spider angiomen (normaal < 10), gynaecomastie, axillaire haaruitval, testiculaire atrofie en perifere neuropathie.

[ 118 ]

Vormen

De Internationale Classificatie van Chronische Diffuse Leverziekten (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) onderscheidt de volgende morfologische vormen van levercirrose: micronodulair, macronodulair, gemengd (macro-micronodulair) en incompleet septum.

Het belangrijkste criterium voor de indeling van cirrose is de grootte van de noduli.

Bij micronodulaire cirrose wordt het leveroppervlak gekenmerkt door kleine lymfeklieren, ongeveer 1-3 mm in diameter, die regelmatig liggen en vrijwel even groot zijn, gescheiden door een dun (ongeveer 2 mm breed) regelmatig netwerk van littekenweefsel. Microscopisch gezien is de aanwezigheid van dunne, ongeveer even brede bindweefselsepta kenmerkend, die de leverlob in afzonderlijke pseudolobben verdelen. Pseudolobben van ongeveer gelijke grootte bevatten doorgaans geen poortaders en levervenen.

De lever bij micronodulaire cirrose is niet sterk vergroot of heeft normale afmetingen. Deze vorm van cirrose is het meest kenmerkend voor chronisch alcoholisme, obstructie van de galwegen, hemochromatose en langdurige veneuze congestie in de lever.

Bij macronodulaire cirrose is de lever meestal sterk misvormd. Het oppervlak wordt gekenmerkt door onregelmatig gelegen lymfeklieren van verschillende grootte (aanzienlijk meer dan 3 mm, soms tot 5 cm in diameter), die van elkaar gescheiden worden door onregelmatige bindweefselstrengen van verschillende breedte. Microscopisch gezien wordt macronodulaire cirrose van de lever gekenmerkt door pseudolobben van verschillende grootte; een onregelmatig netwerk van bindweefsel in de vorm van strengen van verschillende breedte, vaak met drie of meer dicht op elkaar gelegen portale triaden en centrale venen.

Gemengde macro-micronodulaire cirrose van de lever combineert kenmerken van micro- en macronodulaire cirrose en vertegenwoordigt in de meeste gevallen een tussenstadium in de overgang van micronodulaire cirrose naar macronodulaire cirrose.

Meestal is bij een mengvorm het aantal kleine en grote knooppunten vrijwel gelijk.

Incomplete septumcirrose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van bindweefselsepta die het parenchym doorsnijden en vaak blind eindigen, zonder het portaalveld met de centrale vena te verbinden. Regeneratie is aanwezig, maar deze is diffuus in plaats van nodulair. Histologisch manifesteert dit zich als een dubbellaagse leverplaat en pseudoductulaire proliferatie van hepatocyten ("rozetvorming").

Daarnaast worden microscopisch gezien monolobulaire, multilobulaire en monomultilobulaire vormen van levercirrose onderscheiden.

Normaal gesproken is micronodulaire cirrose van de lever monolobulair (micronodulaire noduli bestaan uit een deel van één lobulus); macronodulair is multilobulair (valse lobben bestaan uit de restanten van vele lobben); macromicronodulair is monomultilobulair (het aantal mono- en multilobulaire lobben is ongeveer gelijk).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Classificatie van levercirrose

Er bestaat geen eenduidige classificatie van levercirrose. De meeste specialisten achten het passend om levercirrose te classificeren op basis van de etiologie, morfologische kenmerken, het stadium van portale hypertensie en hepatocellulaire insufficiëntie, de activiteit van het ontstekingsproces en het verloop van de variant.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostics levercirrose

Levercirrose wordt vastgesteld wanneer er meerdere klieren in de lever worden gevonden in combinatie met fibrose. Dit kan door middel van directe visualisatie, bijvoorbeeld laparotomie of laparoscopie. Het is echter niet raadzaam om specifiek voor de diagnose cirrose een laparotomie uit te voeren, omdat dit zelfs bij een gecompenseerde leverfunctie tot leverfalen kan leiden.

Tijdens een laparoscopie worden knobbeltjes op het oppervlak van de lever zichtbaar, die vervolgens gericht onderzocht kunnen worden.

Scintigrafie toont verminderde absorptie van radiofarmaceutica, ongelijkmatige distributie en absorptie door de milt en het beenmerg. De lymfeklieren zijn niet zichtbaar.

Bij echografisch onderzoek (echografie van de lever) zijn tekenen van cirrose een ongelijkmatige dichtheid van leverweefsel en gebieden met verhoogde echogeniciteit. De caudatuskwab is vergroot. Echografiegegevens laten echter geen diagnose van cirrose toe totdat ascites optreedt. Regeneratieve knooppunten kunnen lijken op focale leverlaesies. Dynamische observatie of bepaling van de alfafoetoproteïnespiegel is noodzakelijk om maligne afwijkingen uit te sluiten.

Diagnose van cirrose en de complicaties ervan met behulp van computertomografie (CT) is kosteneffectief. Met een CT-scan van de buik kan de grootte van de lever worden beoordeeld en de oneffenheden van het leveroppervlak, veroorzaakt door lymfeklieren, worden aangetoond. CT-scans kunnen regeneratieve lymfeklieren niet onderscheiden van de rest van het leverweefsel. CT-scans kunnen wel vettige infiltratie, verhoogde leverweefseldichtheid veroorzaakt door ijzerafzetting en ruimte-innemende laesies detecteren. Na intraveneuze toediening van een contrastmiddel worden de poortader en leverader zichtbaar gemaakt, evenals collaterale vaten en een vergrote milt – betrouwbare tekenen van portale hypertensie. Detectie van grote collaterale vaten, die zich meestal rond de milt of slokdarm bevinden, dient als aanvullende informatie bij de klinische symptomen van chronische portosystemische encefalopathie. Ascites kan worden gedetecteerd. Als er stenen in de galblaas of ductus choledochus zitten, zijn hun schaduwen zichtbaar op CT-scans. CT-scans zijn een effectieve methode om het beloop van cirrose te monitoren. Een CT-geleide gerichte leverbiopsie kan met minimaal risico worden uitgevoerd.

De diagnose cirrose via een biopsie kan lastig zijn. Reticuline- en collageenkleuring kan een rand van vezelig weefsel rond de knobbeltjes onthullen.

Van diagnostisch belang zijn de afwezigheid van poortaders, verstoring van het vaatpatroon, detectie van aftakkingen van de leverarterie die niet gepaard gaan met aftakkingen van de poortader, de aanwezigheid van knooppunten met fibreuze septa, heterogeniteit van de grootte en het uiterlijk van hepatocyten in verschillende gebieden en verdikking van de leverbundels.

[ 124 ]

Leverfunctiebeoordeling

Leverfalen uit zich in geelzucht, ascites, encefalopathie, lageserumalbuminespiegels en protrombinetekort dat niet door toediening van vitamine K kan worden gecorrigeerd.

De diagnose portale hypertensie wordt gesteld op basis van splenomegalie en spataderen in de slokdarm, alsmede een verhoogde druk in de poortader, die met behulp van moderne onderzoeksmethoden kan worden opgespoord.

Door dynamische monitoring van het klinische en histologische beeld en van biochemische indicatoren van de leverfunctie kunnen we het verloop van de cirrose beoordelen. Deze kan progressief, regressief of stabiel zijn.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Voorbeelden van formulering van de diagnose levercirrose

De diagnose voor elke patiënt moet worden geformuleerd met een indicatie van de etiologie, morfologische veranderingen en leverfunctie. Voorbeelden van gedetailleerde klinische diagnoses worden hieronder gegeven.

1. Grote nodulaire progressieve cirrose als gevolg van hepatitis B met hepatocellulaire insufficiëntie en portale hypertensie.
2. Kleinnodulaire regressieve alcoholische cirrose met hepatocellulaire insufficiëntie en minimale tekenen van portale hypertensie.
3. Gemengde klein- en grootnodulaire progressieve cirrose als gevolg van galwegstrictuur met milde hepatocellulaire insufficiëntie en portale hypertensie.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratorium- en instrumentele gegevens bij levercirrose

1. Volledig bloedbeeld: bloedarmoede (meestal bij gedecompenseerde levercirrose), met ontwikkeling van hypersplenismesyndroom - pancytopenie; tijdens de periode van exacerbatie van cirrose - leukocytose (een verschuiving van de leukocytenformule naar links is mogelijk), verhoogde BSE.
2. Algemeen urineonderzoek: in de actieve fase van de ziekte, evenals bij de ontwikkeling van hepatorenaal syndroom - proteïnurie, cilindrurie, microhematurie.
3. Bloedbiochemie: veranderingen zijn meer uitgesproken in de actieve en gedecompenseerde fasen van levercirrose, evenals bij de ontwikkeling van hepatocellulaire insufficiëntie. Hyperbilirubinemie met een toename van zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde fracties van bilirubine; hypoalbuminemie, hyper-alfa-2- en y-globulinemie; hoge thymol- en lage sublimaattestwaarden; hypoprotrombinemie; verlaagde ureum- en cholesterolwaarden; hoge activiteit van alanine-aminotransferase, y-glutamyltranspeptidase en orgaanspecifieke leverenzymen: fructose-1-fosfaat-aldolase, arginase, nucleotidase, ornithinecarbamoyltransferase; bij actieve levercirrose zijn biochemische manifestaties van het ontstekingsproces uitgesproken - het gehalte aan haptoglobine, fibrine, siaalzuren en seromucoïd in het bloed neemt toe; het gehalte aan procollageen-III-peptide, een voorloper van collageen, is verhoogd, wat duidt op de ernst van de vorming van bindweefsel in de lever (normaal gesproken varieert het gehalte aan aminoterminaal procollageen-III-peptide van 5 tot 12 ng/ml).
4. Immunologisch bloedonderzoek: verminderde hoeveelheid en activiteit van T-lymfocytensuppressoren, verhoogde immunoglobulinespiegels, overgevoeligheid van T-lymfocyten voor leverspecifiek lipoproteïne. Deze veranderingen zijn meer uitgesproken in de actieve fase van levercirrose.
5. Echografie van de lever: in de vroege stadia van levercirrose wordt hepatomegalie vastgesteld; het leverparenchym is homogeen, soms hyperechogeen. Naarmate de ziekte vordert, treedt bij micronodulaire levercirrose een homogene toename van de echogeniciteit van het parenchym op. Bij macronodulaire cirrose is het leverparenchym heterogeen; regeneratieknooppunten met een verhoogde dichtheid worden gedetecteerd, meestal kleiner dan 2 cm in diameter; onregelmatigheden in de levercontouren zijn mogelijk als gevolg van regeneratieknooppunten. AI Shatikhin en IV Makolkin (1983) suggereren dat echo-insluitsels tot 1 cm in diameter als klein-focaal en groter dan 1 cm als groot-focaal worden aangemerkt. In dit geval komt klein-focale onvruchtbaarheid vaker overeen met micronodulaire levercirrose, groot-focale onvruchtbaarheid met macronodulaire cirrose, en de aanwezigheid van heterogeniteit van beide groottes met gemengde macro-micronodulaire levercirrose. Naarmate de fibrose vordert, neemt de grootte van de rechter leverkwab af en nemen de linker en de caudatus kwab toe. In het terminale stadium van cirrose kan de lever aanzienlijk kleiner worden. Een vergrote milt en manifestaties van portale hypertensie worden ook waargenomen.
6. Laparoscopie. Macronodulaire levercirrose vertoont het volgende karakteristieke beeld: er worden grote (meer dan 3 mm diameter) ronde of onregelmatig gevormde klieren vastgesteld; diepe littekenweefselachtige grijswitte terugtrekkingen tussen de klieren; nieuw gevormde klieren zijn helderrood en eerder gevormde klieren zijn bruinachtig. Micronodulaire levercirrose wordt gekenmerkt door een geringe deformatie van de lever. De lever heeft een helderrode of grijsroze kleur; er worden klieren met een diameter van maximaal 0,3 cm vastgesteld. In sommige gevallen zijn regeneratieknobbels niet zichtbaar, alleen een verdikking van het leverkapsel.
7. Leverbiopsie. Micronodulaire levercirrose wordt gekenmerkt door dunne, even brede bindweefselsepta die de leverlobule in afzonderlijke pseudolobben van ongeveer gelijke grootte verdelen. Pseudolobben bevatten slechts incidenteel portale kanalen en levervenen. Elke lobule, of de meeste ervan, is betrokken bij het proces. Regeneratienoduli zijn niet groter dan 3 mm. Macronodulaire levercirrose wordt gekenmerkt door pseudolobben van verschillende grootte, een onregelmatig netwerk van bindweefsel in de vorm van strengen van verschillende breedte, dat vaak dicht op elkaar gelegen portale triaden en centrale venen bevat. Gemengde macromicronodulaire levercirrose combineert kenmerken van micro- en macronodulaire cirrose.

Onvolledige septumcirrose wordt gekenmerkt door de volgende verschijnselen:

• bindweefselsepta die het parenchym doorsnijden (vaak blind eindigend, zonder het portaalveld met de centrale ader te verbinden);
• regeneratieve knobbeltjes zijn niet zichtbaar;
• De regeneratie is diffuus van aard en manifesteert zich in de vorm van dubbele rijen leverplaten en pseudoductulaire proliferatie van hepatocyten.

7. Radio-isotopenscanning toont hepatomegalie, diffuse veranderingen in de lever en splenomegalie. Radio-isotopenhepatografie toont een afname van de secretoire en excretoire functie van de lever.
8. Bij virale levercirrose worden in het bloedserum markers van het hepatitis B-, C- en D-virus aangetroffen.
9. Bij FEGDS en röntgenonderzoek van de slokdarm en de maag worden spataderen in de slokdarm en de maag, chronische gastritis en bij sommige patiënten maagzweren of zweren in de twaalfvingerige darm vastgesteld.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Klinische en morfologische relaties

1. Voedingskenmerken. Bij cirrose nemen de vetreserves en spiermassa vaak af, vooral bij alcoholisten en patiënten die tot groep C van de kinderziekte behoren. Spieratrofie wordt veroorzaakt door een afname van de eiwitsynthese in de spieren, geassocieerd met een verstoring van de eiwitstofwisseling in het lichaam als geheel. Naarmate de ziekte vordert, neemt het energieverbruik in rust toe. Dit patroon blijft zelfs na een levertransplantatie bestaan als de patiënt een slechte voeding heeft.

Patiënten met levercirrose kunnen last hebben van een verminderde smaak en reukzin. Onvoldoende aandacht van patiënten (met name alcoholisten) voor de mondholte en de mondhygiëne leidt vaak tot schade aan het gebit en het parodontium, hoewel levercirrose zelf niet predisponeert tot dergelijke aandoeningen.

2. Oogsymptomen: Patiënten met levercirrose hebben vaker last van terugtrekkende oogleden en een lager liggende bovenste ooglidstand vergeleken met de algemene bevolking.

Er zijn geen tekenen van schildklieraandoeningen. De hoeveelheid vrije thyroxine in het serum is normaal.

3. Bij alcoholische cirrose kunnen ook vergroting van de parotisklieren en de ziekte van Dupuytren optreden.
4. Clubbing en hypertrofische osteoartropathie kunnen cirrose, met name galcirrose, compliceren. Ze kunnen worden veroorzaakt door bloedplaatjesstolsels die gemakkelijk door pulmonale arterioveneuze shunts in de perifere bloedsomloop terechtkomen en haarvaten verstoppen, waardoor bloedplaatjes-afgeleide groeifactoren vrijkomen.
5. Spierkrampen komen significant vaker voor bij cirrose dan bij mensen met een gezonde lever. De frequentie ervan correleert met de aanwezigheid van ascites, een lage gemiddelde bloeddruk en plasmarenineactiviteit. Spierkrampen worden vaak succesvol behandeld met oraal kininesulfaat. Een verhoging van het effectieve circulerende bloedvolume kan worden bereikt door wekelijkse transfusies met humaan albumine.
6. Steatorroe komt vaak voor, zelfs zonder pancreatitis of alcoholisme. Het kan worden veroorzaakt door een verminderde galafscheiding door de lever.
7. Splenomegalie en verwijde veneuze collateralen in de voorste buikwand duiden meestal op de aanwezigheid van portale hypertensie.
8. Buikwandbreuken met ascites komen vaak voor en dienen niet radicaal behandeld te worden, tenzij ze levensbedreigend zijn of als de ascites niet voldoende gecompenseerd wordt.
9. Maag-darmklachten. Spataderen worden bij endoscopie vastgesteld. In een onderzoek onder 324 patiënten met levercirrose werden bij 11% van de patiënten maagzweren gevonden. Zweren ontwikkelden zich nog vaker bij HBsAg-dragers. In 70% van de gevallen waren ze asymptomatisch. Zweren ontwikkelden zich vaker in de twaalfvingerige darm dan in de maag, genazen langzamer en kwamen vaker terug dan bij patiënten zonder cirrose.

Dysbacteriose van de dunne darm ontstaat bij alcoholische cirrose in 30% van de gevallen, vaker bij aanwezigheid dan bij afwezigheid van ascites (37% versus 5%).

10. Primaire leverkanker is een veelvoorkomende complicatie bij alle vormen van cirrose, met uitzondering van biliaire en cardiogene cirrose. Uitzaaiingen van tumoren naar de lever zijn zeldzaam, aangezien extrahepatische tumoren zich zelden ontwikkelen bij cirrose. Bij een vergelijking van de frequentie van metastasen bij patiënten met en zonder cirrose bleek echter dat de aanwezigheid van cirrose geen invloed heeft op de lever.
11. Galstenen. Echografie van patiënten met chronische leverziekte toonde galstenen (meestal gepigmenteerd) aan bij 18,59% van de mannen en 31,2% van de vrouwen, wat 4-5 keer vaker voorkomt dan in de bevolking. De aanwezigheid van stenen heeft geen invloed op de overleving. Een lage verhouding galzuren/ongeconjugeerd bilirubine en een zeer hoge concentratie monogeconjugeerd bilirubine in gal predisponeren voor de ontwikkeling van pigmentstenen. Bij ongecompliceerde galsteenziekte dient chirurgische behandeling te worden vermeden, aangezien het risico op een operatie zeer hoog is.
12. Chronische terugkerende pancreatitis en pancreasverkalking komen vaak voor bij alcoholische leverziekten.
13. Schade aan het cardiovasculaire systeem. Bij patiënten met levercirrose ontwikkelt zich minder vaak atherosclerose van de kransslagaders en de aorta dan bij de algemene bevolking. Een myocardinfarct komt bijna 4 keer minder vaak voor bij autopsiepatiënten met levercirrose dan bij personen zonder cirrose. Bij levercirrose nemen het hartminuutvolume en de hartslag toe, terwijl de totale perifere vaatweerstand en de arteriële druk afnemen. Tijdens een inspanningstest bereiken de maximale waarden van de hartslag en het hartminuutvolume niet de verwachte waarden en worden tekenen van disfunctie van het autonome zenuwstelsel waargenomen. Door een verminderde vaattonus reageren de bloedsomloop en de nieren onvoldoende op een toename van het circulerende bloedvolume. Dit komt deels door een verminderde gevoeligheid voor catecholamines en een verhoogde stikstofoxidesynthese in de vaatwand. Bij patiënten met levercirrose, behorend tot Child's groep C, is het stikstofoxidegehalte in de uitgeademde lucht 2 keer hoger dan bij gezonde personen.
14. Nierschade. Bij alle vormen van levercirrose is de bloedcirculatie in de nieren verstoord. Met name de bloedtoevoer naar de cortex is verstoord, wat bijdraagt aan het ontstaan van het hepatorenaal syndroom. Arteriële hypotensie en shock die in de terminale fase van cirrose worden waargenomen, veroorzaken acuut nierfalen.

In de glomeruli is er sprake van verdikking van het mesangium en, in mindere mate, van de capillaire wanden (cirrotische glomerulosclerose). IgA-afzettingen worden vaak in het mesangium aangetroffen, vooral bij alcoholisme. Deze veranderingen treden meestal latent op, maar kunnen soms gepaard gaan met een proliferatieve reactie en klinische manifestaties van glomerulair falen. Cryoglobulinemie en membranoproliferatieve glomerulonefritis ontwikkelen zich tegen de achtergrond van chronische hepatitis C.

15. Infectieuze complicaties. Bij levercirrose neemt de fagocyterende activiteit van de cellen van het reticulo-endotheliale systeem af, mede door portosystemische shunting van bloed. Hierdoor ontstaan vaak bacteriële infecties (meestal veroorzaakt door de darmflora). Deze complicaties worden jaarlijks waargenomen bij 4,5% van de patiënten met levercirrose.

Sepsis wordt vaak waargenomen in de terminale fase van cirrose; het moet worden uitgesloten in alle gevallen van koorts en verslechtering van de toestand van de patiënt. Sepsis kan vaak niet tijdig worden gediagnosticeerd. De mogelijkheid van spontane bacteriële peritonitis mag niet worden vergeten. Een gevoelige indicator voor infectie tijdens ziekenhuisopname van patiënten met gedecompenseerde cirrose kan de IL-6-spiegel in het plasma zijn (meer dan 200 pg/ml).

De incidentie van tuberculose bij patiënten met levercirrose is afgenomen, maar tuberculeuze peritonitis komt nog steeds voor en wordt vaak niet herkend. Ook is opgemerkt dat luchtweginfecties bij patiënten met levercirrose milder zijn geworden.

16. Geneesmiddelmetabolisme. Leverbiopsie toont een verminderd geneesmiddelmetabolisme aan als gevolg van een afname van het aantal functionerende hepatocyten. De metabole activiteit van de resterende hepatocyten is niet verminderd.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histocompatibiliteitsantigenen (HLA)

Het HLA-B8-antigeen wordt gedetecteerd bij 60% van de patiënten met chronische hepatitis die geen HBsAg hebben. Dit zijn meestal vrouwen jonger dan 40 jaar, bij wie corticosteroïdtherapie een remissie mogelijk maakt. Serologisch onderzoek toont aspecifieke antilichamen en een hoge concentratie y-globulinen aan. Bij HBsAg-positieve chronische hepatitis wordt het HLA-B8-antigeen gedetecteerd met een frequentie die kenmerkend is voor de algemene bevolking. Nog vaker wordt bij patiënten met HBsAg-negatieve chronische hepatitis het Dw3-antigeen van klasse II van het HLA-systeem aangetroffen.

Bij alcoholische leverziekten zijn er verschillen in de frequentie waarmee HLA-antigenen worden gedetecteerd, afhankelijk van de regio.

Er is een verband vastgesteld tussen idiopathische hemochromatose en de A3-, B7- en B14-antigenen van het HLA-systeem. De aanwezigheid van een genetische link met de A- en B-HLA-antigenen maakt het mogelijk om een hoog risico op de ziekte bij de broers en zussen van de patiënt te identificeren.

Gegevens over het verband tussen primaire biliaire cirrose van de lever en klasse II-antigenen van het HLA-systeem zijn tegenstrijdig.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hyperglobulinemie

Chronische leverziekte gaat gepaard met een stijging van de globulinenspiegel, met name y-globulinen, in het serum. Elektroforese onthult doorgaans een polyklonaal karakter van hyper-y-globulinemie, hoewel het in zeldzame gevallen monoklonaal kan zijn. De stijging van de y-globulinenspiegel wordt deels verklaard door een stijging van de spiegel van weefselauto-antilichamen, bijvoorbeeld tegen glad spierweefsel. De belangrijkste reden is de verstoring van de eliminatie van intestinale antigenen door de aangetaste lever. Bij levercirrose stijgt de spiegel van antilichamen tegen antigenen die in het maag-darmkanaal worden geproduceerd, met name tegen Escherichia coli-antigenen, in het serum. Deze antigenen omzeilen de lever via portosystemische anastomosen of via intrahepatische shunts die rond leverklieren zijn gevormd. Wanneer ze de systemische bloedsomloop binnendringen, stimuleren ze de productie van antilichamen, met name in de milt. Systemische endotoxemie kan zich op een vergelijkbare manier ontwikkelen. Bovendien kunnen IgA en hun complexen met antigenen in de systemische bloedsomloop terechtkomen. Bij chronische leverziekten neemt de activiteit van T-suppressoren, die B-lymfocyten onderdrukken, af, wat bijdraagt aan een verhoogde productie van antilichamen.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Diagnostische waarde van leverbiopsie

Een punctiebiopsie kan een belangrijke rol spelen bij het vaststellen van de etiologie van levercirrose en het bepalen van de activiteit ervan. Indien er contra-indicaties zijn voor een biopsie (bijvoorbeeld ascites of een bloedstollingsstoornis), dient deze via de vena jugularis te worden uitgevoerd. Om de progressie van de ziekte te beoordelen, is het raadzaam een dynamische biopsie uit te voeren.

Om voldoende grote monsters leverweefsel te verkrijgen en schade aan andere organen (met name de galblaas) te voorkomen bij levercirrose, is een gerichte biopsie met een scherpe naald onder visuele controle tijdens echografie of CT geïndiceerd.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Behandeling levercirrose

Over het algemeen is de behandeling van levercirrose symptomatisch en bestaat uit het elimineren van schadelijke stoffen, therapeutische voeding (inclusief extra vitamines) en het behandelen van de belangrijkste symptomen en complicaties. Alcohol en hepatotoxische geneesmiddelen dienen te worden vermeden. Doses van geneesmiddelen die in de lever worden gemetaboliseerd, dienen te worden verlaagd.

Patiënten met slokdarm- en maagvarices hebben een passende behandeling nodig om bloedingen te voorkomen. Een positief behandelresultaat kan vervolgens de progressie van leverfibrose vertragen. Levertransplantatie dient te worden uitgevoerd bij patiënten met leverfalen in het eindstadium bij geschikte kandidaten.

Sommige zieke mensen blijven alcohol misbruiken. Artsen moeten voorbereid zijn op het ontstaan van ontwenningsverschijnselen tijdens ziekenhuisopname.

Gecompenseerde levercirrose vereist dynamische monitoring voor tijdige detectie van levercelfalen. Behandeling van levercirrose is alleen effectief bij een evenwichtig dieet en het vermijden van alcoholgebruik.

Als de patiënt niet uitgeput is, is 1 g eiwit per kg lichaamsgewicht voldoende. Methionine of andere leverbeschermende middelen mogen niet aanvullend worden voorgeschreven. Het vermijden van boter en andere vetten, eieren, koffie en chocolade heeft geen therapeutische waarde.

Bij stabiele cirrose is het niet nodig om extra inname van vertakte aminozuren aan te bevelen. Bij ernstige dystrofie is het zinvol om de gebruikelijke voeding aan te vullen met frequente, ongeplande inname van kleine porties voedsel. Volledige enterale voeding gedurende 3 weken gaat gepaard met een stijging van de albuminespiegel en een verbetering van de prognostische index, bepaald volgens het Child Criteria System.

Bij de ontwikkeling van hepatocellulaire insufficiëntie, gepaard gaande met oedeem en ascites, wordt aanbevolen de natriuminname met voedsel te beperken en diuretica voor te schrijven; indien er encefalopathie optreedt, is het noodzakelijk de eiwitinname te beperken en lactulose of lactitol voor te schrijven.

Bij portale hypertensie kan een speciale behandeling nodig zijn.

Geneesmiddelen ter preventie van leverfibrose

Eén van de doelen van de behandeling van levercirrose is het blokkeren van de collageensynthese.

De secretie van procollageen vereist polymerisatie van microtubuli. Dit proces kan worden geblokkeerd door geneesmiddelen die microtubulicomplexen verstoren, zoals colchicine. Colchicine in een dosering van 1 mg/dag gedurende 5 dagen per week blijkt de overleving te verlengen. In deze studie hadden patiënten die met colchicine werden behandeld echter aanvankelijk hogere serumalbuminewaarden dan de controlegroep; bovendien waren de patiënten minder therapietrouw en vielen velen uit bij de follow-up op lange termijn. De studie is onvoldoende overtuigend om langdurig gebruik van colchicine bij cirrose aan te bevelen. Het geneesmiddel is echter relatief veilig, met diarree als enige gemelde bijwerking.

Corticosteroïden remmen, naast hun ontstekingsremmende werking, propylhydroxylase. Ze onderdrukken de collageensynthese, maar remmen ook procollagenase. Ze worden gebruikt bij chronische auto-immuunhepatitis.

Er zijn een aantal medicijnen voorgesteld voor de behandeling van leverfibrose, zoals γ-interferon en andere propylhydroxylaseremmers, zoals HOE 077. Er zijn geen klinische studies naar de effectiviteit ervan uitgevoerd.

Er worden medicijnen verwacht die extracellulaire proteasen activeren en de afbraak van collageen bevorderen. In de toekomst zou de nieuwste behandeling voor levercirrose ontwikkeld kunnen worden: gentherapie, waarmee de synthese van bindweefseleiwitten direct kan worden geblokkeerd.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Chirurgische behandeling van levercirrose

Bij levercirrose gaat elke operatie gepaard met een hoog risico op complicaties en overlijden. De operatiesterfte bij cirrose zonder bloeding bedraagt 30% en 30% van de overlevende patiënten ontwikkelt complicaties. In de groepen patiënten A, B en C volgens Child bedraagt de operatiesterfte respectievelijk 10, 31 en 76%. De prognose is met name ongunstig na operaties aan de galwegen, na een maagzweer en na colonresectie. Ongunstige prognostische factoren zijn onder andere een laag serumalbuminegehalte, gelijktijdige infecties en een verhoogde protrombinetijd.

Als een patiënt een levertransplantatie moet ondergaan, mag hij of zij geen operatie aan het bovenste deel van het maag-darmkanaal ondergaan, omdat dit de transplantatie moeilijker maakt.

Er worden succesvolle segmentale resecties beschreven van kleine hepatocellulaire carcinomen die zich in de lever vormen tijdens cirrose.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Klinische richtlijnen voor de behandeling van levercirrose

De behandeling van levercirrose omvat vele aspecten en het behandelplan moet worden afgestemd op de individuele patiënt, rekening houdend met de ernst van de cirrose, de oorzaken en de bijbehorende factoren. Hieronder vindt u algemene klinische richtlijnen voor de behandeling van levercirrose:

1. Behandeling van de onderliggende ziekte:

   • Als cirrose door alcohol wordt veroorzaakt, is het belangrijk om te stoppen met het drinken van alcohol.
   • Als cirrose wordt veroorzaakt door virale hepatitis (hepatitis B of C), dan moet de behandeling gericht zijn op het onderdrukken van het virus met antivirale medicijnen.
   • Andere oorzaken van cirrose, zoals leververvetting of auto-immuunziekten, moeten ook met geschikte methoden worden behandeld.

2. Goede voeding:

   • Patiënten met cirrose wordt geadviseerd een dieet te volgen dat de lever ontlast. Dit omvat het beperken van de inname van zout, vet en suiker.
   • Sommige patiënten hebben mogelijk een speciaal dieet nodig, zoals een eiwitrijk dieet, om in hun voedingsbehoeften te voorzien.

3. Inspectie en monitoring:

   • Regelmatige controles bij een arts, gastro-enteroloog of hepatoloog zijn nodig om de toestand van de lever en de effectiviteit van de behandeling te controleren.
   • Het uitvoeren van leverfunctietesten, waaronder bloedonderzoek en het bepalen van de leverenzymwaarden.

4. Preventie van complicaties:

   • Levercirrose kan verschillende complicaties veroorzaken, zoals intra-abdominale bloedingen, ascites (vochtophoping in de buikholte), vasculaire plexus in de lever en andere. Behandeling en preventie van deze complicaties kunnen medicamenteuze therapie of ingrepen vereisen.

5. Vermijd medicijnen en stoffen die schadelijk zijn voor de lever:

   • Patiënten met cirrose moeten medicijnen en stoffen vermijden die de lever kunnen beschadigen.
   • Ongecontroleerd gebruik van drugs, alcohol, nicotine en andere schadelijke stoffen kan de leveraandoening verergeren.

6. Levertransplantatie:

   • Bij ernstige cirrose die niet reageert op conservatieve behandeling, kan een levertransplantatie nodig zijn. Patiënten moeten worden geëvalueerd en voorbereid op de transplantatie.

7. Preventie van infecties:

   • Patiënten met cirrose kunnen het advies krijgen om zich te laten vaccineren tegen hepatitis A en B om verdere leverschade te voorkomen.

Het is belangrijk om te benadrukken dat de behandeling van levercirrose een individuele aanpak vereist en onder toezicht van een arts moet plaatsvinden. Patiënten met levercirrose dienen alle aanbevelingen op te volgen en regelmatig een medisch specialist te raadplegen om hun aandoening effectief te kunnen behandelen.

Prognose

Levercirrose heeft vaak een onvoorspelbare prognose. Deze hangt af van een aantal factoren, zoals de etiologie, de ernst van de schade, de aanwezigheid van complicaties, bijkomende ziekten, de lichamelijke conditie en de effectiviteit van de behandeling.

Patiënten die alcohol blijven drinken, zelfs in kleine hoeveelheden, hebben een zeer slechte prognose. De Child-Turcotte-Pugh-classificatie wordt gebruikt om de ernst van de ziekte, het operatierisico en de algehele prognose te beoordelen op basis van klinische en laboratoriumgegevens.

Over het algemeen wordt aangenomen dat levercirrose onomkeerbaar is. Observaties bij patiënten met hemochromatose en de ziekte van Wilson laten echter zien dat fibrose met behandeling kan worden teruggedraaid. Het concept van onomkeerbare levercirrose is dus nog niet bewezen.

Levercirrose ontwikkelt zich niet altijd verder. Behandeling kan verdere ontwikkeling voorkomen.

De ontwikkeling van levertransplantatiemethoden stelt steeds hogere eisen aan het voorspellen van het beloop van cirrose: om een patiënt tijdig voor een operatie te kunnen doorverwijzen, is het noodzakelijk om een zo nauwkeurig mogelijke prognose te kennen.

Het Child-Pugh prognostische criteriasysteem (groepen A, B en C) houdt rekening met de aanwezigheid van geelzucht, ascites, encefalopathie, serumalbuminegehalte en de voedingskwaliteit. Dit maakt een redelijk accurate prognose op korte termijn mogelijk. In het aangepaste Child-Pugh prognostische systeem worden in plaats van de voedingskwaliteit, het protrombinegehalte en de ernst van de vermelde symptomen in de punten in aanmerking genomen. Op basis van het totale aantal punten worden patiënten toegewezen aan een van de groepen: A, B of C. De literatuurgegevens zijn echter dubbelzinnig, aangezien de beoordeling van de symptomen in de punten willekeurig is.

De prognostische index wordt berekend op basis van het Cox-regressiemodel voor proportionele hazard. Een ongunstige prognose wordt aangegeven door een verhoogde protrombinetijd, significante ascites, gastro-intestinale bloedingen, hogere leeftijd, een hoge dagelijkse alcoholconsumptie, een hoge bilirubine- en alkalische fosfataseactiviteit, een lage albuminespiegel en een slechte voeding.

In een grootschalig onderzoek in Zuid-Italië bedroeg de incidentie van decompensatie bij patiënten met levercirrose 10% per jaar. De eerste manifestatie van decompensatie was meestal ascites. Bij gedecompenseerde cirrose was de zesjaarsoverleving 21%. Significante tekenen van een verhoogd risico op overlijden waren hogere leeftijd, mannelijk geslacht, encefalopathie, bloedingen, slokdarmvarices, een verhoogde protrombinetijd, HBsAg- dragerschap en, uiteraard, hepatocellulair carcinoom.

Na de eerste episode van spontane bacteriële peritonitis bedraagt de 1-jaarsoverleving van patiënten met levercirrose 30-45%. Leverfunctietests bieden doorgaans geen aanvullende prognostische informatie ten opzichte van het Child-criteriasysteem, hoewel de aminopyrine-ademtest nuttig is gebleken voor patiënten met alcoholische levercirrose die behoren tot de Child-prognostische groepen A en B.

Prognostische waarde van individuele factoren:

1. Etiologie van cirrose. Bij alcoholische cirrose biedt volledige alcoholonthouding een betere prognose dan bij cryptogene cirrose.
2. Als de oorzaak van decompensatie bloedingen, infecties of alcoholgebruik zijn, is de prognose beter dan bij spontane decompensatie, omdat de werking van de uitlokkende factor kan worden weggenomen.
3. Effectiviteit van de behandeling. Indien er binnen een maand na opname geen verbetering optreedt, is de prognose ongunstig.
4. Geelzucht, vooral als deze aanhoudt, is een ongunstig prognoseteken.
5. Neurologische complicaties. De ernst van deze complicaties hangt af van de aard van hun optreden. Zo hebben neurologische aandoeningen die zich ontwikkelen tegen de achtergrond van progressieve hepatocellulaire insufficiëntie een slechte prognose, terwijl aandoeningen die zich langzaam ontwikkelen en gepaard gaan met portosystemische shunting gemakkelijk te corrigeren zijn door eiwitbeperking in de voeding.
6. Ascites verslechtert de prognose, vooral als de behandeling hoge doses diuretica vereist.
7. Levergrootte: Hoe groter de lever, hoe beter de prognose, omdat er meer functionerende cellen behouden blijven.
8. Bloeding uit slokdarmvarices. Naast het beoordelen van de hepatocytenfunctie is het noodzakelijk om de ernst van portale hypertensie te bepalen. Als de hepatocytenfunctie behouden blijft, kan de patiënt bloedingen goed verdragen; bij een verminderde functie kan een levercoma met fatale afloop ontstaan.
9. Biochemische parameters. Als de serumalbuminespiegel lager is dan 2,5 g%, is de prognose ongunstig. Hyponatriëmie onder 120 mmol/l, indien niet geassocieerd met toediening van diuretica, wijst eveneens op een slechte prognose. Transaminaseactiviteit en serumglobulinespiegels hebben geen prognostische waarde.
10. Aanhoudende hypoprotrombinemie, gepaard gaande met spontane vorming van hematomen en blauwe plekken, is een slecht prognoseteken.
11. Aanhoudende arteriële hypotensie (systolische bloeddruk lager dan 100 mmHg) is een slecht prognoseteken.
12. Histologische veranderingen in de lever. Biopsie maakt het mogelijk de ernst van de necrose en ontstekingsinfiltratie te beoordelen. Bij leververvetting is behandeling meestal effectief.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]