Glucagonoma

Een glucagonoom is een tumor van de alfacellen van de pancreas die glucagon afscheidt en hyperglykemie en een kenmerkende huiduitslag veroorzaakt. De diagnose wordt gesteld door verhoogde glucagonspiegels en instrumenteel onderzoek. De tumor wordt geïdentificeerd met behulp van CT en endoscopische echografie. De behandeling bestaat uit chirurgische resectie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Glucagonomen zijn zeldzaam, maar net als andere eilandceltumoren groeien de primaire tumor en de metastasen langzaam: de overlevingsduur is meestal ongeveer 15 jaar. Tachtig procent van de glucagonomen is kwaadaardig. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de symptomen is 50 jaar; 80% zijn vrouwen. Sommige patiënten hebben multipele endocriene neoplasie type I.

Een klinische beschrijving van een glucagonproducerende tumor werd al in 1942 bij toeval door dermatologen gegeven. Pas in 1966 werd het eerste volledig bewezen geval van glucagonoom gepubliceerd. De definitieve conclusie over deze ziekte werd getrokken in 1974. Toen ontstond de term "glucagonoomsyndroom". Momenteel zijn er beschrijvingen van meer dan 150 vergelijkbare observaties in de literatuur. De ziekte treft zelden mensen jonger dan 30 jaar; 85% van de patiënten is 50 jaar of ouder op het moment van diagnose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomen glucagonomen

Omdat glucagonomen glucagon afscheiden, lijken de symptomen op die van diabetes mellitus. Gewichtsverlies, normochrome anemie, hypoaminoacidemie enhypolipidemie komen vaak voor, maar het belangrijkste onderscheidende klinische kenmerk is een chronische huiduitslag aan de extremiteiten, vaak gepaard gaand met een gladde, glanzende, felrode tong en cheilitis. De schilferende, hypergepigmenteerde, erythemateuze laesies met oppervlakkige necrolyse worden necrolytisch migrerend erytheem genoemd.

Het klinische beeld van glucagonoom wordt gedomineerd door huidverschijnselen, waardoor de overgrote meerderheid van de patiënten door dermatologen wordt gediagnosticeerd. Dermatitis wordt necrolytisch migrerend erytheem genoemd. Het proces is cyclisch en duurt 7 tot 14 dagen. Het begint met een vlekje of een groep vlekjes, die achtereenvolgens het stadium van papel, blaasje, erosie en korst of schilfering doorlopen, waarna een gebied met hyperpigmentatie overblijft. Een kenmerk van dermatitis is polymorfisme, d.w.z. de aanwezigheid van laesies die zich gelijktijdig in verschillende ontwikkelingsstadia bevinden, waardoor de huid een vlekkerig uiterlijk krijgt. Vaak voegt zich een secundaire infectie bij het hoofdproces.

Dermatitis ontwikkelt zich meestal aan de onderste ledematen, in de liesstreek, het perineum, de perianale zone en de onderbuik. In het gezicht manifesteert het proces zich als angulaire cheilitis. Necrotisch migrerend erytheem is bij de meeste patiënten resistent tegen therapie, zowel lokaal als inwendig, inclusief corticosteroïden. Dit is het tweede kenmerk. De oorzaak van dermatitis is een uitgesproken katabool proces onder tumorhyperglucagonemie, wat leidt tot een verstoring van het metabolisme van eiwitten en aminozuren in weefselstructuren.

Schade aan de slijmvliezen bij glucagonoom wordt gekenmerkt door stomatitis, gingivitis en glossitis. De tong is kenmerkend: groot, vlezig, rood, met gladde papillen. Balanitis en vaginitis komen minder vaak voor. De oorzaak van veranderingen in de slijmvliezen is vergelijkbaar met het proces op de huid.

Van de factoren die koolhydraatmetabolismestoornissen beïnvloeden, is de rol van glucagon, een erkend hyperglycemisch peptide, de grootste controverse. In de meeste gevallen is het moeilijk om een direct verband aan te tonen tussen de glucagonspiegel en de ernst van de bloedsuikerspiegel. Bovendien blijven tekenen van koolhydraatmetabolismestoornissen, zelfs na radicale tumorverwijdering, lange tijd bestaan, ondanks de normalisatie van glucagon in de eerste uren en dagen. In sommige gevallen blijft diabetes mellitus na de operatie bestaan, ondanks volledige remissie van andere manifestaties van het syndroom.

Diabetes bij het glucagonoomsyndroom is mild bij 75% van de patiënten en dieet is voldoende om dit te compenseren. Een kwart van de patiënten heeft insulinetherapie nodig, waarvan de dagelijkse dosis in de helft van de gevallen niet hoger is dan 40 E. Een ander kenmerk van diabetes is de zeldzaamheid van ketoacidose en de afwezigheid van klassieke complicaties in de vorm van nefro-, angio- en neuropathie.

Uitgedrukte katabole veranderingen in glucagonoom, ongeacht de aard van het tumorproces (kwaadaardig of goedaardig), zijn ook de oorzaak van gewichtsverlies, met als onderscheidend kenmerk gewichtsverlies zonder anorexia. Bloedarmoede bij het glucagonoomsyndroom wordt gekenmerkt door normochroom en normocytair bloedverlies. De belangrijkste indicatoren zijn een laag hemoglobine- en hematocrietgehalte. Soms wordt een daling van het serumijzergehalte opgemerkt.

Wat foliumzuur en vitamine B12 betreft _, blijven hun waarden binnen de normale waarden. Het tweede kenmerk van bloedarmoede is resistentie tegen vitaminetherapie en ijzerpreparaten. Trombose en embolie bij glucagonomen komen voor bij 10% van de patiënten, en het is nog steeds onduidelijk of ze een kenmerk zijn van het syndroom of een gevolg van het tumorproces zelf, wat vaak wordt waargenomen in de oncologische praktijk. Meer dan 20% van de patiënten heeft last van diarree, zelden van steatorroe. De eerste is meestal periodiek en kan in ernst variëren van licht tot invaliderend.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostics glucagonomen

De meeste patiënten met glucagonoom hebben een glucagonspiegel van meer dan 1000 pg/ml (normaal is minder dan 200). Matige stijgingen van dit hormoon kunnen echter worden gezien bij nierfalen, acute pancreatitis, ernstige stress en verhongering. Correlatie met de symptomen is noodzakelijk. Patiënten dienen een CT-scan van het abdomen en endoscopische echografie te ondergaan; als de CT-scan geen uitsluitsel geeft, kan MRI worden gebruikt.

Onder de laboratoriumparameters neemt de studie van immunoreactief glucagon een bijzondere plaats in. Dit laatste kan verhoogd zijn bij diabetes mellitus, feochromocytoom, levercirrose, glucocorticoïde hypercorticisme en nierfalen, maar glucagonwaarden die de normale waarden tientallen tot honderden keren overschrijden, zijn momenteel alleen bekend bij glucagon-secreterende neoplasmata van de pancreas. Andere laboratoriumparameters die kenmerkend zijn voor het glucagonoomsyndroom zijn hypocholesterolemie, hypoalbuminemie en hypoaminoacidemie. Dit laatste heeft een bijzondere diagnostische waarde, omdat het bij bijna alle patiënten wordt vastgesteld.

Glucagonomen zijn meestal groot. Slechts 14% heeft een diameter van niet meer dan 3 cm, terwijl bij meer dan 30% van de patiënten de primaire laesie 10 cm of meer bedraagt. In de overgrote meerderheid van de gevallen (86%) zijn alfaceltumoren kwaadaardig; 2/3 daarvan heeft op het moment van diagnose al metastasen. Meestal (43%) wordt de tumor in de staart van de pancreas gedetecteerd, minder vaak (18%) in de kop. Topische diagnostiek van glucagonomen en de metastasen ervan levert geen bijzondere problemen op. De meest effectieve methoden hiervoor zijn viscerale arteriografie en computertomografie.

Een glucagon-secreterende tumor kan deel uitmaken van het syndroom van multipele endocriene neoplasie type I. Sommige kenmerken van het glucagonoomsyndroom, zoals diabetes of dermatitis, worden waargenomen bij enteroglucagon-secreterende neoplasmata van andere organen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Behandeling glucagonomen

Tumorresectie resulteert in regressie van symptomen. Inoperabele tumoren, aanwezigheid van metastasen of recidiverende tumoren worden behandeld met combinatietherapie met streptozocine en doxorubicine. Deze therapie verlaagt de circulerende immunoreactieve glucagonspiegels, resulteert in regressie van symptomen en verbetering van de conditie (50%), maar heeft waarschijnlijk geen invloed op de overleving. Octreotide-injecties onderdrukken gedeeltelijk de glucagonsecretie en verminderen erytheem, maar de glucosetolerantie kan ook afnemen door een verminderde insulinesecretie.

Octreotide leidt vrij snel tot het verdwijnen van anorexia en gewichtsverlies, veroorzaakt door het katabole effect van een teveel aan glucagon. Indien het medicijn effectief is, kunnen patiënten overstappen op een langdurige behandeling met octreotide, 20-30 mg intramusculair eenmaal per maand. Patiënten die octreotide gebruiken, dienen daarnaast pancreasenzymen te gebruiken vanwege het onderdrukkende effect van octreotide op de secretie van pancreasenzymen.

Topisch, oraal of parenteraal toegediend zink zorgt voor regressie van het erytheem, maar het erytheem kan verdwijnen met eenvoudige hydratatie of intraveneuze toediening van aminozuren of vetzuren. Dit suggereert dat het erytheem zeker niet wordt veroorzaakt door zinktekort.

De behandeling van patiënten met een glucagonoom is chirurgisch en chemotherapeutisch. Een kwart van alle chirurgische ingrepen eindigt met een verkennende laparotomie vanwege het metastasenproces, maar een poging om de primaire laesie te verwijderen moet in elk geval worden ondernomen, aangezien een afname van de tumormassa gunstigere omstandigheden creëert voor chemotherapie. De voorkeursmedicijnen voor glucagonoom zijn streptozotocine (streptozocine) en dacarbazine, die jarenlang remissie van het maligne proces mogelijk maken.