Leukemie bij kinderen

Kinderleukemie is een algemene term voor kwaadaardige tumoren die ontstaan uit hematopoëtische cellen en die ongeveer een derde van alle oncologische morbiditeit bij kinderen veroorzaken. De oncologische morbiditeit (leukemie, lymfomen en solide tumoren) in Oekraïne bedraagt ongeveer 15 gevallen per 10.000 kinderen en adolescenten per jaar, wat in absolute cijfers neerkomt op meer dan 15.000 kinderen die jaarlijks de diagnose van de ziekte krijgen.

De incidentie van leukemie varieert in verschillende regio's van 4 tot 5 per 100.000 kinderen jonger dan 15 jaar, met een piek op de leeftijd van 3,5-4 jaar. 75% van de patiënten zijn kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL); 15-20% met acute niet-lymfatische leukemie (ANLL); 1-3% met chronische myeloïde leukemie (CML); de rest met niet-identificeerbare varianten van acute leukemie (AL).

Acute leukemie is een heterogene groep van tumorziekten van het bloedvatenstelsel (hemoblastosen), waarbij de primaire schade aan het beenmerg ontstaat door tumorcellen van hematopoëtische oorsprong, met onderdrukking van de normale hematopoëse en infiltratie van verschillende weefsels en organen door tumorcellen.

De eerste beschrijving van een patiënt met leukemie werd gedaan door de Franse arts Alfred Velpeau, die in 1827 een 63-jarige bloemist behandelde met ernstige zwakte, koorts, hepatosplenomegalie en nierstenen. Velpeau merkte de gelijkenis op tussen het bloed van deze patiënt en vloeibare havermout en opperde dat de ziekte verband hield met enkele "witte bloedlichaampjes". De term "leukemie" (vertaald uit het Grieks - "wit bloed") werd in 1856 in de wetenschappelijke circulatie geïntroduceerd door de Duitse patholoog Rudolf Virchow. Omdat Virchow de oorzaak van de sterke toename van het aantal witte bloedcellen (leukocyten) niet kon verklaren, gaf hij eenvoudigweg het beeld weer dat hij in het perifere bloed zag. Nadat in de jaren twintig gegevens over de pathogenese van de ziekte waren verzameld, stelden Sovjetwetenschappers (Ellerman, Kassirsky) nieuwe termen voor om de ziekte te beschrijven: "leukemie" en "hemoblastose". Deze termen sloten volgens hen beter aan bij de essentie van de ziekte, aangezien leukemie niet bij alle patiënten voorkomt en de ziekte zelf niet met het bloed, maar met het beenmerg verband houdt. In andere Europese talen wordt de traditionele, Virchowiaanse term "leukemie" nog steeds gebruikt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie van leukemie bij kinderen

De incidentie van acute leukemie bij kinderen bedraagt 2-5 gevallen per 100.000 kinderen per jaar. Acute lymfatische leukemie (ALL) komt voor bij 75-85% van de leukemiegevallen bij kinderen en is daarmee de meest voorkomende oncologische aandoening bij kinderen. ALL komt het vaakst voor bij kinderen van 2 tot 5 jaar. Jongens worden iets vaker ziek dan meisjes (1,3:1).

Acute niet-lymfoblastische leukemie (ANLL) komt voor met een frequentie van 0,6-0,8 gevallen per 100.000 kinderen en vertegenwoordigt 18-20% van alle leukemie bij kinderen. Bij volwassenen is ANLL de meest voorkomende vorm van leukemie, goed voor 70% van de gevallen. De gemiddelde leeftijd van de getroffenen is 60 jaar. Bij kinderen komt ANLL vaker voor in de eerste levensjaren, vaker bij jongens.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Oorzaken van leukemie bij kinderen

Het is bekend dat acute leukemie een "klonale" ziekte is. Een mutatie in een hematopoëtische cel leidt tot een uitval van de differentiatie in het stadium van de meest onrijpe vormen (de zogenaamde blasten) met daaropvolgende proliferatie. In dit geval ontstaat een kwaadaardige tumor die het beenmerg vervangt en normale hematopoëse verhindert. Tumorcellen (blasten) verlaten het beenmerg en komen in het bloed terecht. Ze verspreiden zich met hun bloedstroom door het lichaam, wat leidt tot leukemische infiltratie in verschillende weefsels en organen. Penetratie van blasten door de bloed-hersenbarrière, gevolgd door infiltratie van de membranen en hersenmassa door blastcellen, wordt neuroleukemie genoemd.

Alle tumorcellen hebben gemeenschappelijke biochemische, morfologische en immunologische kenmerken, wat bewijst dat ze allemaal afkomstig zijn van één gemuteerde cel. De belangrijkste vraag is wat de oorzaken zijn van deze somatische mutatie, en ook het onvermogen van het afweersysteem van het lichaam om het tumorproces te weerstaan.

In de overgrote meerderheid van de gevallen is het onmogelijk om een etiologische factor in de ziekte bij een specifieke patiënt te vinden. Slechts enkele risicofactoren kunnen betrouwbaar worden besproken. Het is bekend dat de incidentie van ALL bij kinderen in Japan sterk is toegenomen na de bombardementen op Hiroshima en Nagasaki. Er is echter momenteel geen bewijs voor het effect van lage doses straling (bijvoorbeeld röntgenstraling) op de ontwikkeling van acute leukemie. Het gebruik van radiotherapie, chemotherapie, met name geneesmiddelen zoals etoposide, teniposide, cyclofosfamide (cyclofosfamide) en procarbazinehydrochloride (procarbazine) voor de behandeling van welke oncologische aandoening dan ook, leidt bij sommige patiënten na 2-9 jaar tot de ontwikkeling van acute leukemie (meestal ALL), die bijzondere eigenschappen heeft. Dit feit maakte het mogelijk om secundaire ALL te onderscheiden als een aparte variant van acute leukemie volgens de moderne classificatie.

B-cel ALL wordt geassocieerd met een infectie veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. De rol van andere virussen, met name retrovirussen die leukemie veroorzaken bij proefdieren en ook verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van T-leukemie bij volwassenen, bij het ontstaan van acute leukemie bij kinderen is niet bewezen.

Acute leukemie komt significant vaker voor bij mensen met bepaalde genetische aandoeningen. Dit zijn allereerst DNA-herstelziekten, zoals Fanconi-anemie, het syndroom van Bloom, het syndroom van Nijmegen en andere. Bij primaire immuundeficiënties (ataxie-teleangiëctasie Louis-Barr, X-gebonden agammaglobulinemie, ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, enz.) lijdt allereerst de antitumorale immuniteit, wat leidt tot de ontwikkeling van kwaadaardige neoplasmata. Acute leukemie komt ook vaker voor dan gemiddeld in de bevolking bij kinderen met andere genetische aandoeningen, zoals het syndroom van Down.

Wat veroorzaakt leukemie bij een kind?

Symptomen van leukemie bij een kind

De klinische symptomen van acute leukemie bij kinderen zijn zeer variabel en bestaan uit symptomen die ontstaan als gevolg van tumorvervanging van het beenmerg (en de daaruit voortvloeiende stopzetting van de normale hematopoëse), evenals symptomen van infiltratie van organen en weefsels door blasten (tumorcellen). Bij de beoordeling van de klinische toestand van de patiënt worden de volgende syndromen onderscheiden.

Anemisch syndroom: algemene zwakte, snelle vermoeidheid, bleke huid, systolisch geruis in de hartpunt, als gevolg van bloedarmoede geassocieerd met onvoldoende aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg. Dit leidt tot de ontwikkeling van hemische hypoxie.

Hemorragisch syndroom, dat optreedt volgens het microcirculatoire (petechiën-vlekvormige) type bloeding. De verschijnselen variëren in ernst: van kleine petechiën en bloeduitstortingen op de huid en slijmvliezen tot grote subcutane bloedingen, ernstige bloedingen uit de slijmvliezen (neus, maag, darm, nier, baarmoeder). De belangrijkste kenmerken van bloedingen zijn de asymmetrie van de laesie, de verbinding met de schadelijke agens op basis van de plaats en het tijdstip van optreden. De oorzaak van bloedingen bij leukemie is trombocytopenie, geassocieerd met het verdwijnen of onderdrukken van megakaryocyten en onvoldoende aanmaak van bloedplaatjes in het beenmerg, dat volledig wordt vervangen door tumorcellen.

Hyperplastisch syndroom: vergroting van de lever en milt (hepatosplenomegalie), lymfeklieren (lymfadenopathie), het ontstaan van leukemische infiltraten op de huid (leukemiden), in verschillende weefsels en organen (chloromen of - een modernere term - myeloïde sarcomen). Botpijn is een veelvoorkomend symptoom dat gepaard gaat met blastaire infiltratie van het beenmerg, osteoporose en uitrekking van het periost. Vergrote lymfeklieren zijn meestal pijnloos, dicht, "koud" en niet vergroeid met het omliggende weefsel. Bij palpatie van de lever en milt wordt een steenachtige rand vastgesteld; er kan pijn optreden door uitrekking van het orgaankapsel.

Veel voorkomende infectieziekten ontstaan door een verstoring van de aanmaak van leukocyten in het beenmerg. In dit geval wordt het kind ziek door ernstige bacteriële, schimmel- en virusinfecties zonder dat er een duidelijke oorzaak voor zijn of haar dierbaren is. De aanwezigheid van meerdere infectiehaarden in niet-gerelateerde gebieden is kenmerkend (bijvoorbeeld longontsteking, slijmvliesontsteking, middenoorontsteking en furunculose).

Tumorintoxicatie: ongemotiveerde stijging van de lichaamstemperatuur zonder zichtbare infectiehaarden, verlies van eetlust, gewichtsverlies, asthenie van het centrale zenuwstelsel.

Neurologische symptomen van leukemie bij kinderen kunnen wijzen op uitbreiding van het leukemieproces naar het centrale zenuwstelsel (neuroleukemie). Het klinische beeld is afhankelijk van de lokalisatie van het proces; de laesie kan vaak volledig asymptomatisch zijn. De meest kenmerkende klinische symptomen zijn hoofdpijn, duizeligheid, toegenomen eetlust met gewichtstoename. Er kunnen pijn in de spieren van de extremiteiten, krampen, braken, stijfheid van de occipitale spieren, Kerning- en Brudzinsky-symptomen en focale symptomen optreden.

Naast de beschreven symptomen, die kenmerkend zijn voor alle vormen van acute leukemie in het algemeen, hebben de verschillende varianten ook hun eigen klinische kenmerken. Deze zijn echter niet in tegenspraak met de algemene symptomen van de ziekte.

Gegeneraliseerde lymfadenopathie is kenmerkender voor verschillende varianten van ALL, evenals voor de M4- en M5-varianten van AML. Bij T-lineaire ALL is er vaker sprake van schade aan de lymfoïde organen van het mediastinum (thymus en lymfeklieren), met als complicatie een obstructie van de luchtwegen en compressiesyndroom van de vena cava superior (zwelling van de bovenste lichaamshelft). Rijpe B-lineaire ALL wordt gekenmerkt door snelle groei van de tumormassa en het hyperplastisch syndroom manifesteert zich vaker door een toename van lymfoïde weefsel in het hoofd-halsgebied.

Bij de M2-variant van APL komen chloromen vaker voor dan bij andere vormen van leukemie. Bij de M4- en M5-varianten van APL wordt gingivale hyperplasie vaker waargenomen. Bij acute promyelocytaire leukemie (leukemie t(15;17) of M3 volgens FAB) treedt een ernstig hemorragisch syndroom op, voornamelijk geassocieerd met coagulopathie en daarom gepaard gaand met een hematoomachtige bloeding. Manifestaties van gedissemineerd intravasculair stollingssyndroom kunnen ook beginnen met de manifestatie van de ziekte bij de M4-variant van APL. De M4-variant wordt gekenmerkt door een frequentere aanwezigheid van initiële schade aan het centrale zenuwstelsel - neuroleukemie. Artralgie, serositis en hemolytische anemie zijn kenmerkend voor erytroblastische leukemie in het klinische beeld. De megakaryoblastische variant van ONLL wordt gekenmerkt door myelofibrose en osteosclerose, wat de beenmergpunctiebiopsie sterk compliceert en de interpretatie van het morfologisch onderzoek van de punctie problematisch maakt.

Symptomen van leukemie bij kinderen

Classificatie van leukemie

Al in 1889 opperde Ebstein het polymorfisme van leukemie en stelde hij voor deze te verdelen in acute en chronische leukemie, en Naegeli in 1900 in lymfoïde en myeloïde leukemie. Met de toenemende kennis over de aard van de ziekte, de opkomst van nieuwe onderzoeksmethoden voor patiënten en de vergelijking van behandelresultaten, die voorheen vergelijkbare varianten van dezelfde vorm van leukemie leken te zijn, wordt steeds duidelijker hoe groot en heterogeen een groep ziekten is die schuilgaat achter de naam "leukemie".

De Frans-Amerikaans-Britse classificatie (FAB), voorgesteld in 1976, is nog steeds wereldwijd algemeen aanvaard. Deze classificatie maakt een indeling van acute leukemieën mogelijk op basis van de morfologische kenmerken van tumorcellen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen acute lymfatische leukemie en acute niet-lymfatische leukemie.

Acute lymfatische leukemie (ALL).

• L1 - ALL met kleine lymfoblastmorfologie.
• L2 - ALLE met grote polymorfe lymfoblastmorfologie.
• L3 - ALL met de morfologie van grote polymorfe lymfoblasten met vacuolen.

Acute niet-lymfoblastische leukemie (ANLL).

• M0 - ongedifferentieerde leukemie.
• Ml - myeloblastische leukemie zonder rijping.
• M2 - myeloblastische leukemie met rijping.
• M3 - promyelocytaire leukemie.
• M4-myelomonocytaire leukemie en myelomonocytaire leukemie met eosinofilie (M4eo).
• M5 - monoblastische leukemie (M5a) en monocytaire leukemie (M5b).
• MB - erythromyelose.
• M7 - megakaryoblastische leukemie.

Helaas bleek dat de morfologische kenmerken van tumorcellen ons geen volledige informatie verschaffen over de variëteiten en de verwachte prognose, en ons niet altijd in staat stellen om de juiste behandelmethode voor een specifieke patiënt te kiezen. Daarom stelde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2001 een nieuwe classificatie van acute leukemie voor, die clinici en morfologen dichter bij elkaar moest brengen: acute niet-lymfoblastische leukemie (ANLL).

ONLL met karakteristieke genetische afwijkingen:

• ONLL met translocatie van chromosoom 8 naar chromosoom 21, resulterend in de vorming van het AML1/ETO-gen (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL met inversie of translocatie van chromosoom 16 (inv 16(p 13q22) of t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL met translocatie van chromosoom 15 naar chromosoom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL met verschillende afwijkingen van chromosoom 11 (11 r23).
• ONLL met multilineaire dysplasie:
• ONLL tegen de achtergrond van preleukemische ziekte (myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatieve ziekte);
• ONLL zonder bewezen preleukemische ziekte, maar met dysplasie van ten minste 50% van de cellen, met tekenen van verschillende lijnen van myeloïde differentiatie.
• Therapiegerelateerde ANLL is secundaire ANLL. Dit type ontwikkelt zich bij patiënten die eerder chemotherapie hebben ondergaan voor een andere oncologische aandoening.
• ONLL, dat niet in de voorgaande drie groepen is opgenomen, wordt geclassificeerd volgens de morfologische criteria van de RAV-classificatie, waarbij 8 subtypes worden onderscheiden. In deze groep worden varianten onderscheiden die afzonderlijk (uiterst zelden) in de kindertijd voorkomen:
  • acute basofiele leukemie;
  • acute panmyelose met myelofibrose;
  • myeloïde sarcoom.

Acute bifenotypische leukemie wordt apart onderscheiden, waarbij tumorcellen morfologische, cytochemische, immunologische tekenen van myeloïde en lymfoïde differentiatielijnen of gelijktijdig B- en T-lineaire tekenen vertonen. De zogenaamde bilineaire varianten, waarbij de tumor bestaat uit meerdere onafhankelijke klonen van blastcellen, vallen ook onder deze groep acute leukemie.

Acute lymfatische leukemie (ALL) wordt onderverdeeld in varianten op basis van de immunologische kenmerken van lymfoblasten die reageren op falen in verschillende stadia van differentiatie tot T- of B-lymfocyten.

T-lineaire opties:

• pro-T;
• pre-T;
• volwassen T.

B-lineaire opties:

• pro-B;
• pre-pre-B (of algemeen);
• pre-B;

F is een volwassen B-celvariant met b3-celmorfologie volgens FAB.

Daarnaast wordt er onderscheid gemaakt tussen ALL met karakteristieke genetische afwijkingen.

• ALLE met Philadelphia chromosoom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALLE met translocatie t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALLE met translocatie t(12;21) TEL/AM L.

De WHO-classificatie maakt een nauwkeurigere identificatie van verschillende therapeutische groepen en een betere bepaling van de ziekteprognose mogelijk. Varianten van ONLL met t(8;21), t(15;17), inv 16 en ongeveer corresponderende morfologische varianten volgens FAB (M2, M3, M4eo) worden gekenmerkt door een relatief gunstige prognose tijdens polychemotherapie. Tegelijkertijd worden varianten van ONLL met llq23 MLL, secundaire ONLL en ONLL met multilineaire dysplasie gekenmerkt door een extreem slechte prognose, ondanks de chemotherapie die volgens moderne protocollen wordt uitgevoerd.

Bij ALL wordt de minst gunstige prognose waargenomen bij ALL met het Philadelphiachromosoom en infantiele ALL t(4;11), die in het eerste levensjaar optreedt. Tegelijkertijd reageren ALL t(12;21) en hyperdiploïde varianten, waarbij het aantal chromosomen in tumorcellen verhoogd is, relatief goed op behandeling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hoe herken je leukemie bij kinderen?

De diagnose is gebaseerd op het karakteristieke klinische beeld, anamnestische gegevens en laboratoriumonderzoek. Bij verdenking op acute leukemie is een volledig bloedbeeld met verplichte berekening van het aantal witte bloedcellen noodzakelijk. De belangrijkste kenmerken van het volledige bloedbeeld voor acute leukemie zijn ook tekenen die wijzen op een afname van de normale hematopoëse - bloedarmoede, trombocytopenie, agranulocytose (verlaagde hemoglobine-, erytrocyten-, bloedplaatjes- en neutrofielenwaarden). Bij de berekening van het aantal witte bloedcellen is leukemische gaping kenmerkend - de aanwezigheid van vroege granulocytvoorlopers (blasten, myeloblasten, promyelocyten), die normaal gesproken niet in het perifere bloed voorkomen, en rijpe gesegmenteerde neutrofielen bij afwezigheid van late voorlopers, die wel aanwezig kunnen zijn bij een leukemoïde reactie (bandneutrofielen, metamyelocyten). Het voorkomen van blastcellen in de leukocytenformule bij bloedarmoede, trombocytopenie en agranulocytose maakt de diagnose van acute leukemie al duidelijk bij een algemeen bloedonderzoek. Om de diagnose echter te bevestigen en het type acute leukemie te bepalen, is een beenmergbiopsie noodzakelijk.

Beenmergonderzoek wordt meestal uitgevoerd door middel van een punctiebiopsie van de spina iliaca anterior of posterior superior. Soms wordt een punctie van het bovenste derde deel van het borstbeen (sternumpunctie) verricht, en bij kinderen in de eerste levensweken een punctie van de calcaneus of tuberositas tibialis. Dit levert vloeibaar rood beenmerg op, dat wordt onderworpen aan morfologisch, cytochemisch, immunologisch en genetisch onderzoek om het type acute leukemie vast te stellen. Bij het uitvoeren van een biopsie moet altijd het principe van referentieonderzoek (het uitvoeren van vergelijkbare analyses in verschillende, onafhankelijke laboratoria) worden toegepast.

Morfologisch (cytologisch) onderzoek van het beenmerg is een telling van het aantal hematopoëtische cellen (myelokaryocyten) met standaardkleuring. Het myelogram is het resultaat van deze telling en geeft het percentage beenmergcelpopulaties weer. Het criterium voor de diagnose van acute leukemie is meer dan 30% leukemische (blast)cellen (WHO-criterium - meer dan 20%). Morfologisch onderzoek bepaalt ook de structurele kenmerken van blastcellen, die samen met hun cytochemische kenmerken de basis vormen voor de RAB-classificatie van leukemie.

Cytochemisch onderzoek is gebaseerd op de detectie van verschillende differentiatielijnen van blastcellen door de aanwezigheid van verschillende biochemische markers (voornamelijk enzymen) in deze cellen te bepalen. Hoge myeloperoxidase (MPO)-activiteit is specifiek voor de myeloïde, granulocytaire differentiatielijn. Lymfoblasten en megakaryoblasten zijn altijd MP O-negatief. Monoblasten kunnen zowel MPO-positief als MPO-negatief zijn. De reactie op lipiden met Sudan Black is minder specifiek; deze is meestal positief in dezelfde cellen als MPO. In zeldzame gevallen worden Sudan-positieve lymfoblasten waargenomen. Zo omvatten MPO- en Sudan-positieve varianten van leukemie de M1-, M2-, M3- en M4-varianten volgens de FAB. De marker van de monocytische en megakaryocytaire differentiatiereeks is aspecifieke esterase (alfa-naftylesterase) die wordt geremd door natriumfluoride, d.w.z. de M4-, M5- en M7-varianten volgens FAB kunnen als NE-NaP-positief worden beschouwd. Glycogeenkleuring (PAS-reactie) wordt gebruikt voor differentiële diagnostiek tussen ALL en ALL. In lymfoblasten verschijnt de PAS-reactie als granula, terwijl in cellen van myeloïde oorsprong diffuse kleuring van het cytoplasma wordt opgemerkt. Er bestaan andere cytochemische tests, maar deze methode maakt het niet mogelijk om alle typen acute leukemie, die volgens de WHO-classificatie worden onderscheiden, te bepalen. Het belangrijkste toepassingsgebied is myeloïde leukemie. In elk specifiek geval kan de diagnose van verschillende typen acute leukemie alleen worden gesteld op basis van alle onderzoeksmethoden (morfologisch, cytochemisch, immunologisch, genetisch).

Immunologisch onderzoek is van groot belang, allereerst voor het vaststellen van ALLE varianten, en ook voor de differentiële diagnose van AML-varianten. De methode is gebaseerd op het bepalen van membraan- en cytoplasmatische markers van leukemische cellen van verschillende differentiatielijnen en rijpheidsstadia met behulp van gelabelde monoklonale antilichamen. De set tumorcelmarkers die met deze methode wordt bepaald, wordt een immunofenotype genoemd. De laatste jaren is de flowcytometriemethode het meest gebruikt om de resultaten van immunofenotypering te evalueren, waardoor het aantal gelabelde cellulaire elementen automatisch kan worden geteld en zo op de dag van de beenmergpunctie een definitieve conclusie kan worden getrokken. Het internationale systeem van differentiatieclusters (CD) van leukocytenantigenen wordt gebruikt om het immunofenotype van blastcellen te evalueren. Voor de diagnose van ALL is het belangrijk om de zogenaamde vroege markers te bepalen die aanwezig zijn op ongedifferentieerde lymfoblasten (CD34, CD10) en antigenen van B-cel (CD19, CD20, CD22) en T-cel (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) differentiatielijnen. Op basis van het immunofenotype kan een definitieve diagnose van de ALL-variant worden gesteld volgens de moderne classificatie. In geval van ANLL is het noodzakelijk om antigenen te bepalen van bloedstamcellen (CD34), myeloblasten en monoblasten (CD13, CD33), megakaryoblasten (CD61), erytroblasten (glycoforine A) en andere markers die aanwezig zijn op cellen van verschillende differentiatielijnen in verschillende stadia van rijpheid.

Genetische tests omvatten meestal het zoeken naar de meest karakteristieke en meest voorkomende genetische afwijkingen die nodig zijn om een nauwkeurige diagnose te stellen volgens de WHO-classificatie. Hiervoor wordt moleculair genetisch onderzoek gebruikt, gebaseerd op het principe van de polymerasekettingreactie (PCR). Er wordt gezocht naar specifieke mutaties (chimere genen). PCR maakt het niet alleen mogelijk om verschillende soorten leukemie te diagnosticeren, maar ook om de resultaten van de behandeling, de zogenaamde minimale restziekte (MRD), te evalueren in een situatie waarin een populatie blastcellen die niet te onderscheiden is tijdens morfologisch onderzoek, in het beenmerg achterblijft. In sommige gevallen wordt standaard cytogenetisch onderzoek (karyotypering) gebruikt, waarmee de volledige chromosomenset kan worden geëvalueerd. Dit is onmisbaar voor het diagnosticeren van veranderingen in het aantal chromosomen, evenals voor het opsporen van zeldzame afwijkingen. Daarnaast wordt de fluorescentie-in-situhybridisatiemethode (FISH) gebruikt, waarmee chimere genen met hoge nauwkeurigheid kunnen worden gedetecteerd met behulp van DNA-probes, bijvoorbeeld met behulp van kant-en-klare cytologische beenmergpreparaten.

Om schade aan het centrale zenuwstelsel (neuroleukemie) op te sporen, is ook onderzoek van het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) nodig; hiervoor wordt een lumbaalpunctie uitgevoerd. De eiwit- en glucosespiegel wordt bepaald en er wordt cytologisch onderzoek van het sediment (cytose) uitgevoerd. De detectie van 5 of meer blastcellen per microliter is diagnostisch. Bij aanwezigheid van karakteristieke neurologische symptomen en de afwezigheid van een diagnostisch aantal tumorcellen in het hersenvocht, wordt een computer- of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het hoofd uitgevoerd om neuroleukemie te diagnosticeren.

Om neuroleukemie te diagnosticeren, is het noodzakelijk om de hulp in te roepen van gespecialiseerde specialisten (neuroloog en oogarts). In dit verband is onderzoek van de fundus van fundamenteel belang. Kenmerkend is dat de kleurverschillen tussen de slagaders en aders verdwijnen. De aderen zijn verwijd, kronkelig, volbloedig, en de trage bloedstroom erin lijkt op het gieten van zand in een zandloper. De wanden van de aderen in de perifere delen zijn bedekt met een witachtige "mouw", die paravasale ophopingen van blasten vertegenwoordigt. Soms worden witachtige knobbeltjes met een roodachtige rand aangetroffen. Vertroebeling van het netvlies en verwijding van de randen van de oogzenuwschijf worden vaak waargenomen. Soms zijn bloedingen en de daaruit voortvloeiende netvliesloslating zichtbaar.

Echografie (echografie) van de buikholte en retroperitoneale ruimte wordt uitgevoerd bij alle patiënten met verdenking op acute leukemie. Het maakt het mogelijk om focale leukemische laesies van parenchymateuze organen, vergrote lymfeklieren en de vorming van chloromen in visceraal weefsel te identificeren. Echografie van de testikels bij jongens is van groot belang voor de diagnose van hun laesies, aangezien deze in de toekomst vaak een bron van recidief kunnen vormen.

Een röntgenfoto van de borstkas wordt gebruikt om schade aan de longen en de lymfoïde organen van het mediastinum vast te stellen.

Acute leukemie bij kinderen is een ernstige systemische ziekte die alle organen en systemen van het lichaam op de een of andere manier aantast. Om deze afwijkingen te diagnosticeren, ondergaan alle patiënten daarom een biochemische bloedtest met verplichte bepaling van reststikstof (urinezuur, ureum, creatinine), lever- en pancreasenzymactiviteit (ALT, AST, g-GTP, alkalische fosfatase, LDH, amylase), totale eiwitconcentratie, direct en indirect bilirubine, elektrolyten en acutefase-responsindicatoren (C-reactief proteïne, seromucoïde). Van primair belang is de bepaling van celafbraakindicatoren (kaliumconcentratie, urinezuur, LDH-activiteit), die kunnen wijzen op de aanwezigheid van een ernstige complicatie zoals acuut tumorlysissyndroom, dat onmiddellijke behandeling vereist.

Om ernstige systemische aandoeningen vast te stellen, worden ook de conditie van de hartspier (elektrocardiografie, echocardiografie), het hemostasesysteem (coagulogram) en het urinewegstelsel (algemene urineanalyse) beoordeeld. Er worden serumimmunoglobulinespiegels onderzocht en serologische tests uitgevoerd op diverse transfusiegerelateerde infecties (hiv, syfilis, hepatitis, SMU), evenals opportunistische infecties (mycoplasma, chlamydia, herpesvirussen, waterpokken, Epstein-Barr-virus).

Differentiële diagnostiek

Differentiële diagnostiek wordt allereerst uitgevoerd met zogenaamde leukemoïde reacties, waarbij veranderingen optreden in het algemene bloedonderzoek (er worden voorlopercellen, atypische leukocyten en bloedarmoede aangetoond), en er kan ook sprake zijn van hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. Deze veranderingen zijn reactieve manifestaties van de ziekte (meestal een infectieus proces).

Infectieuze mononucleosis is een ziekte die wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. Het wordt gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, gegeneraliseerde lymfadenopathie, atypische mononucleaire cellen in het algemene bloedonderzoek, bloedarmoede en trombocytopenie.

Gegeneraliseerd cytomegalovirus en andere infecties veroorzaakt door opportunistische pathogenen kunnen vergelijkbare symptomen vertonen, wat vooral typisch is voor jonge kinderen. Bij oudere kinderen moet vaak een differentiële diagnose met tuberculose worden gesteld.

Bij ernstige septische processen kan in het algemene bloedonderzoek bloedarmoede, trombocytopenie, leukocytose met het ontstaan van voorlopercellen, tot en met blasten, optreden.

Bij een aantal systemische ziekten van het bindweefsel, met name systemische lupus erythematodes en panniculitis, kan pancytopenie optreden in combinatie met koorts, hepatosplenomegalie en een bloederige huiduitslag.

Andere systemische bloedziekten zijn aplastische anemie, chronische myeloïde leukemie in het blastencrisisstadium, enz. Pancytopenie kan gepaard gaan met ernstige B12- en folaatdeficiëntie megaloblastaire anemie. Vergelijkbare manifestaties van hemorragisch syndroom en trombocytopenie komen ook voor bij idiopathische trombocytopenische purpura, soms samen met posthemorragische anemie en lymfadenopathie (van reactieve infectieuze oorsprong). Pancytopenie kan gepaard gaan met het beloop van een aplastische crisis, en anemie en leukocytose met het optreden van vroege voorlopers - het beloop van een hemolytische crisis bij verschillende hemolytische anemieën.

Pancytopenie met detectie van blastcellen in het beenmerg kan voorkomen bij uitzaaiingen van solide tumoren.

De bijzonderheid van reactieve veranderingen in het algemene bloedonderzoek is de afwezigheid van een leukemische gap die kenmerkend is voor acute leukemie; de voorlopercellen hebben een morfologie die verschilt van die van de tumor. Een gedetailleerde anamnese en het voorschrijven van aanvullende, voornamelijk serologische onderzoeken kunnen nuttig zijn bij het stellen van een differentiële diagnose. In alle twijfelgevallen wordt een punctiebiopsie van het beenmerg aanbevolen. Het is belangrijk om te onthouden dat het aantonen van een infectieziekte de diagnose acute leukemie niet uitsluit, maar juist een van de symptomen kan zijn die het vermoeden ervan doen vermoeden.

Diagnose van leukemie bij een kind

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Behandeling van leukemie bij kinderen

De behandeling van acute leukemie bij kinderen mag uitsluitend plaatsvinden in een gespecialiseerd ziekenhuis, waar de nodige technische mogelijkheden aanwezig zijn: laboratoriumfaciliteiten, een intensive care-afdeling of -afdeling, apparatuur voor bloedtransfusies en opgeleid en gekwalificeerd personeel.

De basis voor de behandeling van acute leukemie bij kinderen is polychemotherapie, die, net als bij de behandeling van andere oncologische aandoeningen, wordt voorgeschreven in het behandelprotocol. Het protocol is een reeks regels die de timing, dosering, methode en toedieningsvoorwaarden van een specifiek chemotherapiemedicijn vastleggen en een lijst met verplichte onderzoeken definiëren, zowel voor primaire diagnostiek als voor de evaluatie van de effectiviteit van de therapie, en die de zogenaamde minimale restziekte monitoren. Het protocol definieert ook de timing en voorwaarden van de observatie in de apotheek. Afhankelijk van de frequentie waarmee een bepaalde vorm van oncologische aandoening in de populatie voorkomt, zijn er internationale en nationale protocollen die hele netwerken van hematologische klinieken verenigen. Een van deze klinieken neemt de verantwoordelijkheid op zich voor het onderzoekscentrum voor een bepaalde nosologische vorm van oncologische aandoening en houdt zich bezig met het verzamelen, wetenschappelijk en statistisch verwerken van informatie over de behandeling van elke specifieke patiënt, biedt advies, voert referenties uit voor de herziening van diagnostische tests en ontwikkelt een update van het protocol op basis van de opgedane empirische ervaring en moderne fundamentele ontwikkelingen. Een andere belangrijke functie van het onderzoekscentrum is de randomisatie van patiënten. Patiënten met een vergelijkbare diagnose en klinische status krijgen verschillende behandelingen in verschillende stadia van de therapie. De behandelresultaten van de resulterende groepen worden vergeleken en de verkregen gegevens worden gebruikt om het protocol te verbeteren.

De moderne aanpak omvat specifieke behandeling van verschillende varianten van acute leukemie bij kinderen, waarbij deze op basis van risicofactoren worden ingedeeld in verschillende therapeutische groepen, afhankelijk van het aantal symptomen. Verschillende klinieken gebruiken verschillende protocollen voor de behandeling van verschillende vormen van acute leukemie. Combinaties van chemotherapiemedicijnen, doseringen en toedieningsmethoden variëren. In verschillende stadia van de ALL-therapie worden doorgaans glucocorticoïden (prednisolon, dexamethason, methylprednisolon), alkaloïden (vincristine), anthracyclines (daunorubicine), enzymen (bèta-asparaginase), antimetabolieten (methotrexaat, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine), alkylerende middelen (cyclofosfamide, ifosfamide), enz. gebruikt. Voor de behandeling van acute leukemie (AML) worden voornamelijk anthracyclines (daunorubicine, idarubicine, mitoxantron), antimetabolieten (cytarabine, purinethol), alkaloïden (etoposide), enz. gebruikt.

De klassieke principes van polychemotherapie bij acute leukemie bij kinderen zijn de implementatie van stapsgewijze therapie: inductie van remissie, consolidatie, onderhoudstherapie, preventie of behandeling van complicaties (bijvoorbeeld neuroleukemie).

Het hoofddoel van inductie is het bereiken van klinische en hematologische remissie: het verdwijnen van de klinische symptomen van de ziekte en het verwijderen van cellen uit het beenmerg (minder dan 5% op het myelogram).

De volgende fase is consolidatie, waarbij doorgaans andere combinaties van chemotherapiemedicijnen worden gebruikt, gericht op de bestrijding van minimale manifestaties van de ziekte (resterende tumormassa in het beenmerg, die niet kan worden opgespoord met routinematig cytologisch onderzoek en waarvoor moleculair genetische methoden nodig zijn). Het verdwijnen van minimale restziekte kenmerkt moleculaire remissie.

Onderhoudstherapie omvat het langdurig gebruik van laaggedoseerde chemotherapie om vroegtijdige recidieven van de ziekte te voorkomen. Momenteel wordt onderhoudstherapie niet voor alle vormen van acute leukemie gebruikt.

De behandeling van neuroleukemie is een moeilijke opgave, omdat chemotherapiemedicijnen, oraal of parenteraal toegediend, de bloed-hersenbarrière slecht passeren. Bij patiënten zonder schade aan het centrale zenuwstelsel is profylaxe van neuroleukemie noodzakelijk. Deze bestaat uit regelmatige intrathecale toediening van chemotherapiemedicijnen tijdens lumbaalpuncties en profylactische schedelbestraling. Intrathecale toediening van chemotherapiemedicijnen gevolgd door bestraling wordt ook gebruikt voor de behandeling van neuroleukemie. In dit geval wordt echter een speciaal Ommaya-reservoir geïnstalleerd, waardoor chemotherapiemedicijnen vaker in het centrale zenuwstelsel (rechtstreeks in de hersenventrikels) kunnen worden toegediend.

De laatste jaren is er speciale aandacht besteed aan de opname van alternatieve geneesmiddelen, zoals differentiërende middelen en monoklonale antilichamen, in behandelprotocollen naast chemotherapie. Voor de behandeling van acute promyelocytaire leukemie [APML 1(15;17)] wordt, naast chemotherapie, een vitamine A-derivaat, tretinoïne (ATRA), gebruikt. Dit middel heeft geen cytostatisch effect, d.w.z. het doodt geen tumorcellen, maar laat ze rijpen, differentiëren en vervolgens apoptose ondergaan, net als alle niet-tumorcellen in het lichaam. Het gebruik van tretinoïne bij de behandeling van APML 1(15;17) heeft een ongekend hoog overlevingspercentage voor myeloïde leukemie mogelijk gemaakt: 85% in deze groep patiënten.

Daarnaast worden monoklonale anti-CD20-antilichamen (rituximab) momenteel gebruikt voor de behandeling van volwassen B-ALL-cellen, waardoor tumorcellen gefixeerd kunnen worden om het effect van chemotherapie te versterken. Andere differentiërende middelen worden momenteel ontwikkeld in de klinische onderzoeksfase: tyrosinekinaseremmers (imatinibmesylaat), histonacetylaseremmers (depakine), monoklonale antilichamen - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukinen en vele andere.

Een van de belangrijkste ontwikkelingsgebieden van therapeutische protocollen is de ontwikkeling van methoden voor het beoordelen van de zogenaamde minimale restziekte (MRD) – een aandoening waarbij een kleine populatie tumorcellen overblijft die niet met lichtmicroscopie kan worden opgespoord. In deze situatie kan de aanwezigheid van blasten alleen met behulp van moleculaire methoden worden vastgesteld. Juist op de bestrijding van MRD is alle therapie gericht na voltooiing van de eerste fase – inductie van remissie. Standaardisatie van MRD-beoordelingsmethoden maakt een nieuwe identificatie van risicogroepen van patiënten mogelijk, al in latere stadia van polychemotherapie, en een effectievere preventie van recidief van de ziekte.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) (beenmerg, perifere bloedstamcellen, navelstrengbloed) wordt gebruikt voor de behandeling van een aantal varianten van acute leukemie, voornamelijk recidieven en primaire patiënten uit hoogrisicogroepen. Indicaties en kenmerken van de HSCT-methode worden per geval bepaald door het behandelprotocol en zijn afhankelijk van de acute leukemievariant, de risicogroep, de beschikbaarheid van een verwante donor en de mate van histocompatibiliteit van de transplantatie. Het belangrijkste werkingsprincipe is myeloablatie (radicale verwijdering van het beenmerg van de ontvanger, dat tumorcellen bevat), evenals activering van de antitumorimmuniteit op basis van het "graft-versus-leukemia"-fenomeen.

Hoe wordt leukemie bij kinderen behandeld?

Prognose van leukemie bij kinderen

Acute leukemie bij kinderen leidt, net als andere oncologische aandoeningen, zonder specifieke behandeling in 100% van de gevallen tot een fatale afloop. Bij de beoordeling van de resultaten van moderne therapie wordt gesproken over een overlevingspercentage na vijf jaar, dat zowel algemeen (exclusief het optreden van een recidief) als gebeurtenisvrij (rekening houdend met gevallen van recidiefontwikkeling) kan zijn. De belangrijkste factor die deze indicatoren bepaalt, is de biologie van de tumor, voornamelijk de genetische variant, evenals morfologische en immunologische varianten, zoals hierboven vermeld. De klinische status van de patiënt ten tijde van de diagnose speelt ook een rol. In dit geval zijn de hoeveelheid leukocytose in het perifere bloed, de aan- of afwezigheid van neuroleukemie en de leeftijd van de patiënt van belang. Voor de algemene groep patiënten met ALL bedraagt de gebeurtenisvrije overleving 70%, voor patiënten met ONLL - 50%.

De poliklinische observatie en aanbevelingen worden per geval bepaald door het behandelprotocol en zijn afhankelijk van het type acute leukemie en de risicogroep. De poliklinische observatie moet plaatsvinden in een gespecialiseerd hematologisch centrum. De belangrijkste principes zijn: bevestiging van ziekteremissie, regelmatige controles, algemeen bloedonderzoek en, indien geïndiceerd, monitoring van minimale restziekte, functies van inwendige organen en de toestand van het centrale zenuwstelsel.

Patiënten die een HSCT hebben ondergaan, ondergaan een speciale follow-up. Deze patiënten vereisen monitoring van de transplantaatconditie (testen op chimerisme - de aanwezigheid van moleculaire markers van het hematopoëtische systeem van de donor), monitoring van de zogenaamde "graft-versus-host"-ziekte en beoordeling van de infectieuze status (voornamelijk regelmatige screening op diverse virale infecties).