Reumatische polymyalgie

Polymyalgia rheumatica (PMR) is een reumatische aandoening die wordt gekenmerkt door pijn en stijfheid in de nek, schouders en heupen. De aandoening komt vaker voor bij volwassenen ouder dan 50 jaar. Het is een ontstekingsaandoening die gepaard gaat met een verhoogde bezinkingssnelheid van rode bloedcellen (ESR) en C-reactief proteïne (CRP). Arteriitis temporalis (GCA) kan samengaan met en/of zich ontwikkelen bij patiënten met polymyalgia rheumatica. Sommige auteurs beschouwen arteriitis temporalis als een extreme manifestatie van hetzelfde ziektebeeld als polymyalgia rheumatica. De uitdagingen bij het behandelen van PMR omvatten een juiste diagnose van de aandoening en een passende behandeling, waarvoor een langdurige follow-upperiode nodig is. Dit artikel bespreekt de oorzaken, pathofysiologie en manifestaties van polymyalgia rheumatica. [ 1 ]

Epidemiologie

De jaarlijkse incidentie van polymyalgia rheumatica per 100.000 inwoners van 50 jaar of ouder ligt tussen de 58 en 96 in overwegend blanke populaties. De incidentie neemt toe met de leeftijd tot 80 jaar.[ 2 ],[ 3 ] PMR wordt beschouwd als de op één na meest voorkomende inflammatoire auto-immuun reumatische ziekte na reumatoïde artritis in sommige overwegend blanke populaties. Polymyalgia rheumatica komt veel minder vaak voor bij zwarte, Aziatische en Spaanstalige populaties.

Oorzaken reumatische polymyalgie

De etiologie van polymyalgia rheumatica is niet goed begrepen.

De familiale aggregatie van PMR duidt op een genetische aanleg.[ 4 ] HLA klasse II allelen worden geassocieerd met PMR, en het meest frequent gecorreleerde allel hiervan is HLA-DRB1*04, dat in maar liefst 67% van de gevallen wordt waargenomen.[ 5 ] Genetische polymorfismen van ICAM-1, RANTES en IL-1 receptoren lijken ook een rol te spelen in de pathogenese van PMR in sommige populaties.[ 6 ]

Er zijn berichten geweest van een verhoogde incidentie van PMR samen met GCA tijdens epidemieën van mycoplasma-pneumonie en parvovirus B19 in Denemarken, wat suggereert dat infectie mogelijk een rol speelt in de etiopathogenese.[7 ] Het Epstein-Barr-virus (EBV) is ook geopperd als mogelijke trigger voor polymyalgia rheumatica.[ 8 ] Verschillende andere onderzoeken hebben de hypothese van een infectieuze etiologie echter niet ondersteund.[ 9 ],[ 10 ]

Er zijn ook berichten over een verband tussen PMR en diverticulitis, wat kan duiden op een rol voor veranderde microbiota en chronische darmontsteking bij de immunopathogenese van de ziekte.[ 11 ]

Er is ook een reeks gevallen bekend van voorheen gezonde patiënten die GCA/PMR ontwikkelden na vaccinatie tegen griep.[ 12 ] Vaccinadjuvantia kunnen auto-immuunreacties veroorzaken die leiden tot adjuvans-geïnduceerd auto-immuun/inflammatoir syndroom (ASIA), dat klinische kenmerken kan hebben die lijken op polymyalgia rheumatica.

Pathogenese

Polymyalgia rheumatica is een immuun-gemedieerde ziekte en verhoogde ontstekingsmarkers zijn een van de meest voorkomende kenmerken. IL-6 lijkt een centrale rol te spelen bij het bemiddelen van ontstekingen.[ 13 ] Interferon (IFN) kan aanwezig zijn in een biopsie van de arteria temporalis bij patiënten met GCA, maar niet bij patiënten met PMR, wat suggereert dat het een rol speelt bij de ontwikkeling van arteritis.[ 14 ] Verhoogde IgG4-niveaus werden gevonden bij patiënten met PMR, maar minder vaak bij patiënten met GCA.[ 15 ] In dezelfde studie werd een verhoogd aantal patiënten gevonden met kenmerken van polymyalgia rheumatica en zonder verhoogde IgG4-niveaus die ook GCA hadden.

Patiënten met polymyalgia rheumatica hebben een lager aantal circulerende B-cellen vergeleken met gezonde volwassenen. Het aantal circulerende B-cellen is omgekeerd evenredig met ESR en CRP. Deze veranderde B-celverdeling kan bijdragen aan de IL-6-respons bij PMR.[ 16 ] Auto-antilichamen, die een belangrijke rol spelen in de pathogenese, zijn geen kenmerk van polymyalgia rheumatica. Patiënten met PMR hebben een verlaagd aantal Treg- en Th1-cellen en een verhoogd aantal TH 17-cellen.[ 17 ] Verhoogde expressie van toll-like receptoren 7 en 9 in perifere bloedmonocyten suggereert ook een rol voor aangeboren immuniteit in de pathogenese.[ 18 ]

Symptomen reumatische polymyalgie

Polymyalgia rheumatica wordt gekenmerkt door symmetrische pijn en stijfheid in en rond de schouders, nek en heupgordel. De pijn en stijfheid zijn erger in de ochtend en ook na rust of langdurige inactiviteit. Beperkte bewegingsvrijheid van de schouder komt vaak voor. Patiënten klagen vaak over pijn en stijfheid in de onderarmen, heupen, dijen, boven- en onderrug. De symptomen treden snel op, meestal binnen een dag tot twee weken. Dit beïnvloedt de kwaliteit van leven, omdat de pijn de nachtrust en dagelijkse routineactiviteiten zoals opstaan uit bed of een stoel, douchen, haar kammen, autorijden, enz. kan verstoren.

De pijn en stijfheid die gepaard gaan met polymyalgia rheumatica worden hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door ontstekingen van de schouder- en heupgewrichten en, in de bovenste extremiteit, de subacromiale, subdeltoïde en trochantere bursae.[ 19 ] Bijna de helft van de patiënten ervaart systemische symptomen zoals vermoeidheid, malaise, anorexia, gewichtsverlies of lichte koorts.[ 20 ] Aanhoudende hoge koorts komt niet vaak voor bij polymyalgia rheumatica en zou aanleiding moeten geven tot verdenking van arteriitis temporalis.[ 21 ]

Perifere betrokkenheid komt ook vaak voor bij artritis en treedt op bij maximaal een kwart van de patiënten. Andere perifere kenmerken zoals carpaal tunnelsyndroom, zwelling van de distale ledematen met pitting oedeem en distale tenosynovitis kunnen aanwezig zijn. Artritis leidt niet tot erosies, misvormingen of de ontwikkeling van reumatoïde artritis.[ 22 ] Zwelling van de distale ledematen met pitting oedeem reageert snel op glucocorticoïden.[ 23 ]

Bij lichamelijk onderzoek is er meestal sprake van diffuse pijn in de schouder, zonder lokalisatie in specifieke structuren. Pijn beperkt meestal de actieve bewegingsuitslag van de schouder, en de passieve bewegingsuitslag kan bij nauwkeurig onderzoek normaal zijn. Beperking van de nek- en heupbeweging door pijn komt ook vaak voor. Spierpijn in de nek, armen en dijen kan aanwezig zijn. Hoewel de patiënt kan klagen over niet-specifieke zwakte, is de spierkracht bij nader onderzoek meestal normaal.

Arteriitis reuzencellen en polymyalgia rheumatica

PMR en GCA komen vaak samen voor, en bij 20% van de patiënten met PMR zal later de diagnose GCA worden gesteld. Bij biopsie-bewezen arteriitis temporalis zijn in maximaal 50% van de gevallen kenmerken van polymyalgia rheumatica aanwezig.

In een onderzoek onder patiënten met polymyalgia rheumatica met aanhoudende klassieke symptomen maar zonder craniale GCA-achtige symptomen, waren PET/CT-scans positief voor vasculitis van de grote vaten bij 60,7%. Ontstekingspijn in de lumbale regio, bekkengordel en diffuse pijn in de onderste ledematen waren ook voorspellers van een positieve PET/CT-scan bij deze patiënten.[ 24 ] In een ander onderzoek, onder patiënten die hogere doses steroïden nodig hadden of die atypische kenmerken hadden zoals lichte koorts en gewichtsverlies, had 48% vasculitis van de grote vaten op PET/CT. Verhoogde CRP-waarden bleken te correleren met vasculitis van de grote vaten.[ 25 ]

In een onderzoek waarbij een willekeurige steekproef van 68 patiënten met ‘zuivere’ polymyalgia rheumatica werd geselecteerd, werden bij histologisch onderzoek van biopten van de arteria temporalis ontstekingsveranderingen vastgesteld bij slechts drie patiënten (4,4%).[ 26 ]

Patiënten met polymyalgia rheumatica dienen bij elk bezoek te worden onderzocht op tekenen die wijzen op arteriitis temporalis. Routinematige biopsie van de arteria temporalis wordt niet aanbevolen. Tekenen zoals nieuwe hoofdpijn, visuele en kaakklachten, gevoeligheid en polsloosheid van de arteria temporalis, perifere polsloosheid, aanhoudende ontstekingsmarkers, hoge koorts en refractaire klassieke symptomen zijn rode vlaggen die dringend onderzoek naar arteriitis temporalis moeten vereisen.

Vormen

2012 Voorlopige classificatiecriteria voor polymyalgia rheumatica: een gezamenlijk initiatief van de European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology [30]

Patiënten van 50 jaar of ouder met bilaterale schouderpijn en afwijkende C-reactieve proteïne- of ESR-concentraties plus ten minste vier punten (zonder echografie) of vijf punten of meer (met echografie):

• Ochtendstijfheid die langer dan 45 minuten duurt (twee punten).
• Heuppijn of beperkte bewegingsvrijheid (één punt).
• Afwezigheid van reumafactor of antilichamen tegen gecitrullineerd eiwit (twee punten).
• Geen andere bijkomende ziekte (één punt).
• Indien er echografie beschikbaar is, moet er sprake zijn van ten minste één schouder met subdeltoïde bursitis, biceps tenosynovitis of brachiale synovitis (posterieur of axillair); en ten minste één heup met synovitis of trochantere bursitis (één punt).
• Indien er sprake is van echografie, zijn beide schouders voorzien van subdeltoïde bursitis, biceps tenosynovitis of brachiale synovitis (één punt).

"Een score van 4 had een gevoeligheid van 68% en een specificiteit van 78% voor het onderscheiden van alle vergelijkbare patiënten van polymyalgia rheumatica. De specificiteit was hoger (88%) voor het onderscheiden van schouderaandoeningen van PMR en lager (65%) voor het onderscheiden van reumatoïde artritis van polymyalgia rheumatica. De toevoeging van echografie, een score van 5, verhoogde de gevoeligheid tot 66% en de specificiteit tot 81%. Deze criteria zijn niet bedoeld voor diagnostische doeleinden." [ 27 ]

Complicaties en gevolgen

Patiënten met polymyalgia rheumatica hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, variërend van 1,15 tot 2,70, volgens diverse studies. Premature atherosclerose als gevolg van chronische ontsteking is de meest waarschijnlijke oorzaak van premature CAD. [ 28 ]

De associatie van kanker met polymyalgia rheumatica is niet geheel duidelijk.[ 29 ] In een onderzoek naar een verhoogd risico op lymfoplasmacytair lymfoom werd de macroglobulinemie van Waldenström geassocieerd met polymyalgia rheumatica met een OR van 2,9.[ 30 ]

Patiënten met polymyalgia rheumatica hebben een grotere kans op het ontwikkelen van inflammatoire artritis. Kenmerken van synovitis van de kleine gewrichten, jongere leeftijd en positieve anti-CCP-positiviteit bij patiënten met PMR blijken verband te houden met het risico op het ontwikkelen van inflammatoire artritis.[ 31 ]

Diagnostics reumatische polymyalgie

De diagnose reumatische polymyalgie is alleen mogelijk na uitsluiting van andere ziekten die vergelijkbare klinische en laboratoriumverschijnselen vertonen (oncopathologie, reumatoïde artritis, enz.).

Laboratoriumonderzoek

Een verhoogde ESR is een veelvoorkomend kenmerk van polymyalgia rheumatica. Een ESR boven de 40 mm wordt door de meeste auteurs als significant beschouwd. [ 32 ], [ 33 ] Een ESR onder de 40 mm/u is aanwezig bij 7-20% van de patiënten. Patiënten met een lage ESR hebben doorgaans minder kans op systemische symptomen zoals koorts, gewichtsverlies en bloedarmoede. De respons op therapie, het recidiefpercentage en het risico op het ontwikkelen van arteriitis temporalis bij deze patiënten zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een hoge ESR. [ 34 ], [ 35 ] C-reactief proteïne is doorgaans ook verhoogd. Uit één onderzoek bleek dat CRP een gevoeligere indicator is van ziekteactiviteit en dat ESR een betere voorspeller is van recidief. [ 36 ]

Normocytaire anemie en trombocytose kunnen aanwezig zijn. Leverenzymen, met name alkalische fosfatase, zijn soms verhoogd. Serologische tests, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), reumafactor (RF) en anti-gecitrullineerde proteïne-antilichamen (anti-CCP AB), zijn negatief. Creatinefosfokinase (CPK) is binnen de normale waarden.

Visuele studies

• Echografie

Echografie is nuttig bij diagnose en behandelingsmonitoring door de mate van subacromiale/subdeltoïde bursitis, lange kop van de biceps tendosynovitis en brachiale synovitis te beoordelen. In één onderzoek werd een Power Doppler (PD)-signaal in de subacromiale/subdeltoïde bursa waargenomen bij een derde van de patiënten met polymyalgia rheumatica. Een positief PD-signaal bij diagnose correleerde met een verhoogd recidiefpercentage, maar persistentie van PD-bevindingen correleerde niet met recidieven/recidieven.[ 37 ] De ACR/EULAR PMR-classificatiecriteria van 2012 omvatten echografie.

• Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)

MRI is net zo nuttig bij het diagnosticeren van bursitis, synovitis en tenosynovitis als echografie, maar is gevoeliger voor bevindingen in de heup en de bekkengordel.[ 38 ] MRI van het bekken laat vaak bilaterale peristernale versteviging van de bekkengordelpezen zien en af en toe een lichte synovitis van de heup. Vergroting van de proximale oorsprong van de rectus femoris lijkt een zeer specifieke en gevoelige bevinding te zijn.[ 39 ]

• Positronemissietomografie (PET)

PET-scans tonen opname van FDG in de schouders, zitbeenknobbels, grote trochanters, glenohumerale en sternoclaviculaire gewrichten bij patiënten met polymyalgia rheumatica.[ 40 ] De rol van PET bij de diagnose van vasculitis van de grote vaten wordt hieronder beschreven in de bespreking van arteriitis temporalis.

Differentiële diagnose

Polymyalgia rheumatica heeft niet-specifieke kenmerken die veel andere ziekten kunnen nabootsen. Andere aandoeningen dienen, indien nodig op grond van klinisch vermoeden, van het onderzoek te worden uitgesloten voordat de diagnose PMR wordt gesteld. Hieronder worden enkele belangrijke verschillen opgesomd: [ 41 ]

• Reumatoïde artritis.
• Arteriitis temporalis.
• Antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis.
• Inflammatoire myositis en statine-geïnduceerde myopathie.
• Jicht en calciumpyrofosfaatdihydraatkristalafzettingsziekte (CPPD).
• Fibromyalgie.
• Overbelasting of degeneratieve schouderpathologie zoals artrose, rotator cuff-peesontsteking en peesruptuur, capsulitis adhesiva.
• Ziekten van de nekwervelkolom, zoals artrose en radiculopathie.
• Hypothyreoïdie.
• Obstructief slaapapneu.
• Depressie.
• Virale infecties zoals EBV, hepatitis, humaan immunodeficiëntievirus, parvovirus B19.
• Systemische bacteriële infecties, septische artritis.
• Kanker.
• Suikerziekte.

Behandeling reumatische polymyalgie

Orale glucocorticoïden (GC's) zijn een goed gevestigde behandelingsoptie. De belangrijkste punten van de EULAR-ACR-richtlijnen uit 2015 voor behandeling worden hieronder samengevat: [ 42 ]

• 12,5 tot 25 mg/dag prednison equivalent als initiële therapie.
• De glucocorticoïdspiegels moeten geleidelijk worden verlaagd.
• Verlaag de dosis naar 10 mg prednison-equivalent per dag gedurende 4-8 weken.
• Zodra er remissie is bereikt, verlaagt u de dagelijkse orale prednisonbehandeling met 1 mg elke 4 weken totdat u hiermee stopt.
• Minimaal 12 maanden behandeling
• Indien er een terugval optreedt, verhoog dan de orale prednison dosering tot de dosering vóór de terugval en verlaag deze vervolgens geleidelijk (over 4-8 weken) tot de dosering waarbij de terugval optrad.
• Pas schema's voor dosisverlaging toe op basis van regelmatige controle van de ziekteactiviteit van de patiënt, laboratoriumwaarden en bijwerkingen.
• Overweeg vroegtijdige introductie van methotrexaat (MTX) als aanvulling op glucocorticoïden, vooral bij patiënten met een hoog risico op terugval en/of die langdurig behandeld worden, en in gevallen met risicofactoren, comorbiditeiten en/of gelijktijdige medicatie waarbij GC-gerelateerde bijwerkingen waarschijnlijker voorkomen.

Klinische studies hebben orale methotrexaat gebruikt in doses van 7,5 tot 10 mg per week. De studie toont aan dat leflunomide een effectief steroïdesparend middel is dat ook kan worden gebruikt bij polymyalgia rheumatica.[ 43 ] Het kan een alternatief zijn als de patiënt om verschillende redenen geen methotrexaat kan innemen. Er zijn beperkte gegevens over azathioprine voor de behandeling van polymyalgia rheumatica, en het gebruik ervan kan een optie zijn in gevallen met contra-indicaties voor methotrexaat.[ 44 ] De EULAR-ACR-richtlijnen van 2015 bevelen het gebruik van anti-TNF-middelen niet aan.

Uit observationele series en open-label studies is gebleken dat tocilizumab (TCZ) nuttig is bij polymyalgia rheumatica met terugval of onvoldoende respons op GC's.[ 45 ] Uit een open-label studie is gebleken dat bij gebruik bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met polymyalgia rheumatica, terugvalvrije remissie zonder GC-behandeling na 6 maanden haalbaar was.[ 46 ] Er zijn gerandomiseerde gecontroleerde studies nodig om te beoordelen of TCZ routinematig voordelen biedt aan sommige patiënten met PMR.

Vitamine D- en calciumsupplementen worden vaak aanbevolen voor patiënten die langdurig steroïden gebruiken. Bisfosfonaatprofylaxe is een aanbevolen optie voor patiënten met een matig tot hoog fractuurrisico, waaronder patiënten ouder dan 40 jaar met een FRAX-score > 1% en een risico van 10% op respectievelijk een heupfractuur en een ernstige osteoporotische fractuur.[ 47 ]

Nauwgezette follow-up wordt aanbevolen. Richtlijnen gepubliceerd door de BSR en BHPR bevelen follow-up aan in week 0,1-3 en 6, vervolgens in maand 3, 6, 9 en 12 in het eerste levensjaar (met extra bezoeken voor recidieven of bijwerkingen). [ 48 ] Het lijkt redelijk om patiënten elke 3 maanden te volgen tot remissie en daarna jaarlijks elke 6 maanden om te controleren op recidief. Recidieven gaan vaak gepaard met stijgende ESR en CRP en terugkeer van symptomen. Een verhoogd risico op recidief blijkt te correleren met een hogere initiële dosis gebruikte steroïden, snelle afbouw van steroïden, HLA-DRB1*0401 en aanhoudend hoge ontstekingsmarkers. [ 49 ], [ 50 ]

Prognose

Bij vroege diagnose en adequate behandeling heeft polymyalgia rheumatica een gunstige prognose. De sterfte onder mensen met polymyalgia rheumatica neemt niet significant toe in vergelijking met de algemene bevolking.