Deficiëntie alfa1-antitrypsine

Een tekort aan alfa-1-antitrypsine is een aangeboren tekort aan voornamelijk pulmonale antiproteïnase alfa-1 antitrypsine, leidend tot een verhoogde protease vernietiging van weefsel en emfyseem bij volwassenen. Accumulatie in de lever van pathologisch alfa-1 antitrypsine kan leverziekte veroorzaken bij zowel kinderen als volwassenen. Serum antitrypsine niveau minder dan 11 mmol / l (80 mg / dl) bevestigt de diagnose. Behandeling van een tekort aan alfa1-antitrypsine omvat stoppen met roken, bronchodilatoren, vroege behandeling van infectie en, in sommige gevallen, substitutietherapie met alfa1-antitrypsine. Ernstige leverziekte kan transplantatie vereisen.

[1], [2],

Epidemiologie van deficiëntie van alfa1-antitrypsine

Meer dan 95% van de personen met een ernstige deficiëntie van alfa 1-antitrypsine deficiëntie en emfyseem zijn homozygoot voor het alleel Z (PI * ZZ) en alfa 1-antitrypsine niveaus hebben die ongeveer 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). De prevalentie in de algemene populatie is 1 voor 1500-5000. Het meest getroffen zijn de Kaukasiërs van Noord-Europa; allel Z is zeldzaam bij inwoners van Azië en vertegenwoordigers van de negroïde race. Hoewel emfyseem vaak voorkomt bij patiënten met PI * ZZ, ontwikkelen veel niet-rokende homozygoten geen emfyseem; mensen die emfyseem ontwikkelen, hebben meestal een familiegeschiedenis van COPD. Rokers PI * ZZ hebben een lagere levensverwachting dan niet-rokers PI * ZZ, en voor beiden is de levensverwachting minder dan voor niet-rokers en rokers PI * MM. Niet-rokende PI * MM heterozygoten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van een snellere afname van FEV in de loop van de tijd dan normale individuen.

Andere zeldzame fenotypen omvatten PI * SZ en 2 typen met niet-onderdrukte allelen, PI * Z-nul en Pl * nul-nul. Het nul-fenotype leidt tot niet-detecteerbare serumgehalten van alfa1-antitrypsine. Normale serologische niveaus van laag-functioneel alfa1-antitrypsine kunnen worden gedetecteerd met zeldzame mutaties.

[3], [4], [5], [6]

Wat veroorzaakt een tekort aan alfa1-antitrypsine?

Alfa-1 antitrypsine is een remmer van neutrofiel elastase (antiprotease), waarvan de belangrijkste functie is de longen te beschermen tegen door protease gemedieerde weefselvernietiging. Het merendeel van de alfa1-antitrypsine wordt gesynthetiseerd door de levercellen en monocyten en passeert passief door de bloedbaan in de longen; een deel wordt secundair geproduceerd door alveolaire macrofagen en epitheliocyten. De structuur van het eiwit (en daarmee de functionaliteit) en de hoeveelheid circulerend alfa1-antitrypsine wordt bepaald door de codominante expressie van parentale allelen; meer dan 90 verschillende allelen werden geïdentificeerd en beschreven door het fenotype van een proteaseremmer (PI *).

De overerving van sommige varianten van allelen veroorzaakt veranderingen in de structuur van het alfa1-antitrypsinemolecuul, wat leidt tot de polymerisatie en retentie ervan in hepatocyten. Hepatische accumulatie van afwijkende moleculen van alfa 1-antitrypsine veroorzaakt cholestatische geelzucht bij pasgeborenen bij 10-20% van de patiënten; in andere landen zal het pathologische eiwit waarschijnlijk worden vernietigd, hoewel het exacte afweermechanisme niet helemaal duidelijk is. Ongeveer 20% van de gevallen van leverbeschadiging bij pasgeborenen leidt tot de ontwikkeling van cirrose bij kinderen. Ongeveer 10% van de patiënten die als kind geen leverziekte hadden, ontwikkelde op volwassen leeftijd cirrose van de lever. Het betrekken van de lever verhoogt het risico op leverkanker.

In de long tekort van alfa 1-antitrypsine de activiteit van neutrofiel elastase toeneemt, bijdraagt tot longweefsel destructie leidend tot emfyseem (vooral bij rokers, omdat sigarettenrook verhoogt ook de proteaseactiviteit). Een tekort aan alfa1-antitrypsine wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor 1-2% van alle COPD-gevallen.

Andere aandoeningen die verband houden met mogelijke varianten van alfa1-antitrypsine omvatten cellulitis, levensbedreigende bloedingen (als gevolg van mutaties, die het remmende effect van alfa-1-antitrypsine neutrofielelastase in de stollingsfactor omleidingen), aneurysma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis.

Tekorten Symptomen van Alpha-Antitrypsin

Zuigelingen met leverschade hebben cholestatische geelzucht en hepatomegalie tijdens de eerste levensweek; geelzucht is meestal opgelost tot twee of vier maanden oud. Cirrose van de lever kan zich ontwikkelen in de kindertijd of op volwassen leeftijd.

Een tekort aan alfa1-antitrypsine veroorzaakt meestal vroeg emfyseem; symptomen van een tekort aan alfa-1-antitrypsine zijn hetzelfde als bij COPD. Betrokkenheid bij het longproces treedt eerder op bij rokers dan bij niet-rokers, maar in beide gevallen ontwikkelt het zich zelden tot de leeftijd van 25 jaar. De ernst van de schade aan de longen varieert sterk; De longfunctie is goed bewaard bij sommige PI * ZZ-rokers en kan ernstig verstoord zijn bij sommige niet-rokende PI * ZZ. Mensen PI * ZZ, die in studies bevolking (dwz zonder symptomen of longziekten), hebben een betere longfunctie, ongeacht of ze roken of niet, in vergelijking met de patiënt (die zijn geïdentificeerd door de aanwezigheid van een longziekte) te identificeren. Mensen uit de groep niet geïdentificeerd, met ernstige tekort aan antitrypsine, die nooit hebben gerookt, hebben een normale levensverwachting en slechts een lichte verslechtering van de longfunctie. Luchtwegobstructie komt vaker voor bij mannen en mensen met astma, terugkerende infecties van de luchtwegen, beroepsmatige blootstelling aan stof en familiegeschiedenis van een longziekte. De meest voorkomende doodsoorzaak in het tekort aan alfa1-antitrypsine is emfyseem, gevolgd door cirrose, vaak met leverkanker.

Panniculitis - een ontstekingsziekte van het onderhuidse zachte weefsel - manifesteert zich als verharde, zachte, verkleurde vlekken of knobbeltjes, meestal op het onderste deel van de buikwand, billen en dijen.

[7]

Diagnose van alfa1-antitrypsinedeficiëntie

Een tekort aan alfa1-antitrypsine wordt vermoed bij rokers die emfyseem ontwikkelen tot 45 jaar; bij niet-rokers zonder beroepsrisico's, die op gelijk welke leeftijd emfyseem ontwikkelen; bij patiënten met emfyseem, voornamelijk in de onderste lobben (volgens gegevens van de borstradiografie); bij patiënten met een familiegeschiedenis van emfyseem of onverklaarde cirrose; bij patiënten met panniculitis; bij pasgeborenen met geelzucht of verhoogde leverenzymen en bij elke patiënt met onverklaarbare leverziekte. De diagnose wordt bevestigd door het serumgehalte van alfa1-antitrypsine (<80 mg / dL of <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Behandeling van alfa1-antitrypsinedeficiëntie

Behandeling van longziekte vorm uitgevoerd gezuiverd humaan alfa-1-antitrypsine (60 mg / kg intraveneus gedurende 45-60 minuten eenmaal per week toegediend, of 250 mg / kg gedurende meer dan 4-6 uren, toegediend 1 maal per maand) die serum-alfa-1-antitrypsinespiegels boven het beoogde beschermende niveau van 80 mg / dl (35% van de norm) kan houden. Omdat emfyseem tot permanente structurele veranderingen leidt, kan de therapie de beschadigde longstructuur of -functie niet verbeteren, maar wel om de progressie te stoppen. Alfa 1-antitrypsine deficiëntie behandeling is erg duur en daarom is bedoeld voor niet-rokers patiënten met lichte of matige pathologische veranderingen in longfunctie en syvorotachnym niveau van alfa 1-antitrypsine <80 mg / dl (<11 pmol / L). Behandeling van een tekort aan α1-antitrypsine wordt niet voorgeschreven aan patiënten met een ernstige ziekte of met een normaal of heterozygoot fenotype.

Stoppen met roken, het gebruik van bronchodilatatoren en de vroege behandeling van luchtweginfecties zijn vooral belangrijk voor alfa-1-antitrypsinedeficiënte patiënten met emfyseem. Experimentele preparaten zoals fenylboterzuur, die het metabolisme van pathologische antitrypsine-eiwitten in hepatocyten volledig kunnen veranderen en aldus de afgifte van eiwitten stimuleren, bevinden zich in de onderzoeksfase. Voor mensen met ernstige deficiëntie onder de leeftijd van 60 jaar, is het noodzakelijk om een variant van longtransplantatie te overwegen. De vermindering van het longvolume voor de behandeling van emfyseem met antitrypsine-tekort is controversieel. Gentherapie bevindt zich in de onderzoeksfase.

Behandeling van leverziekte is effectief. Vervanging van enzymtherapie is niet effectief, omdat het tekort aan alfa1-antitrypsine wordt veroorzaakt door pathologisch metabolisme, in plaats van door enzymdeficiëntie. Patiënten met leverinsufficiëntie kunnen een levertransplantatie ondergaan.

Behandeling van panniculitis is niet voldoende ontwikkeld. Glucocorticoïden, antimalaria en tetracyclines worden gebruikt.

Welke prognose is een tekort aan alfa1-antitrypsine?

Een tekort aan alfa1-antitrypsine heeft een andere prognose. Het wordt voornamelijk geassocieerd met de mate van longschade.