Ziekte van Fabry

De ziekte van Fabry (synoniemen: ziekte van Fabry (syndroom), ziekte van Anderson, diffuus angiokeratoom) is een sfingolipidose die wordt veroorzaakt door een tekort aan alfa-galactosidase A. De ziekte veroorzaakt angiokeratomen, acroparesthesie, vertroebeling van het hoornvlies, terugkerende koortsaanvallen tot hoge waarden en nier- of hartfalen.

Een tekort aan alfa-galactosidase A (ceramidase) leidt tot een verstoring van de splitsing van alfa-galactosyl van het ceramidemolecuul. De ziekte wordt recessief overgedragen, gekoppeld aan het X-chromosoom, met het defect gelokaliseerd op Xq22. Er zijn geen etnische kenmerken van de ziekte vastgesteld. Het gevolg van het enzymatische defect is de ophoping van ongesplitst tri- en dihexosylceramide, voornamelijk in de hartspier en de nieren, evenals in het vasculaire endotheel, de hypofyse, neuronen van de hersenstam, de diencephalische regio, de zenuwplexussen van het maag-darmkanaal en de skeletspieren.

[ 1 ]

Symptomen van de ziekte van Farbi

De ziekte manifesteert zich meestal bij kinderen van één tot tien jaar oud, mogelijk bij volwassenen en zelden in de vroege kinderjaren. De eerste symptomen van de ziekte zijn meestal pijn en een branderig gevoel in de armen en benen (paresthesie) die optreden in de pre- of puberale periode, die kunnen verergeren bij contact met warmte (bijvoorbeeld heet water) en worden uitgelokt door fysieke inspanning, zwakte, vermoeidheid, pijn in de ledematen, verminderd zweten, onverklaarbare proteïnurie, koorts en kleine paarse vlekken op de huid. Maculopapulaire huiduitslag (angiokeratomen) is gelokaliseerd op de billen, in de navelstreek, in de liesstreek, in het gebied van de lippen en vingers. Kinderen hebben vaak vegetatieve aandoeningen met vasomotorische stoornissen tot aan uitgesproken orthostatische hypotensie. Ongeveer een derde van de kinderen met de ziekte van Fabry heeft een gewrichtssyndroom dat lijkt op reuma. Naarmate de ziekte vordert, ontstaan er spierpijn en vermoeidheid of nemen deze toe, neemt het gezichtsvermogen af (schade aan de bloedvaten in het netvlies, staar), ontstaan er tekenen van schade aan het cardiovasculaire stelsel en de nieren, stijgt de bloeddruk en ontwikkelt zich rond de leeftijd van 30-40 jaar hart- en/of nierfalen.

Cardiovasculaire schade bij de ziekte van Fabry wordt gekenmerkt door een scala aan manifestaties en bepaalt vaak de prognose van de ziekte: hypertrofische cardiomyopathie, klepdisfunctie, hartritme- en geleidingsstoornissen, trombo-embolische manifestaties en renovasculaire hypertensie kunnen worden waargenomen.

Pijn bij de ziekte van Fabry kan de vorm aannemen van ‘crises’, aanvallen van hevige, hevige, brandende pijn in de armen en benen die uitstraalt naar andere delen van het lichaam, die enkele minuten tot enkele dagen kunnen duren, koorts, causalgie en een verhoogde bezinkingssnelheid.

Angiokeratomen hebben het uiterlijk van een puntvormige, verhoornde, vasculaire uitslag van niet meer dan enkele millimeters in diameter, die gelokaliseerd is in de navelstreek, op de knieën en ellebogen, d.w.z. daar waar de huid het meest wordt uitgerekt. In huidbiopten bij de ziekte van Fabry worden oedeem en mucoïde zwelling van de wanden van huidvaten, uitgesproken teleangiëctasieën, degeneratie en afsterving van endotheliocyten, compensatoire proliferatie van pericyten en hyperplasie van mestcellen gedetecteerd. Op ultrastructureel niveau wordt transformatie van endotheliocyten en pericyten tot depocyten gedetecteerd als gevolg van accumulatie in het cytoplasma van grote, specifieke polymorfe granula met variërende elektronendichtheid en fijne, regelmatige strepen, pathognomonisch voor de ziekte van Fabry. Het complex van de genoemde structurele veranderingen kan worden geïnterpreteerd als een manifestatie van systemische vasculopathie. Meestal komen angiokeratomen voor in de adolescentie en in sommige gevallen kunnen ze de eerste manifestatie van de ziekte zijn.

Een van de eerste symptomen kan ook een kenmerkend hoornvliessymptoom zijn in de vorm van een ster, zichtbaar met een spleetlamp en zonder dat dit de gezichtsscherpte beïnvloedt.

Hypertrofische cardiomyopathie bij de ziekte van Fabry is meestal niet-obstructief symmetrisch, minder vaak obstructief of apicaal. In sommige gevallen kan hypertrofische cardiomyopathie bij adolescenten geïsoleerd voorkomen zonder angiokeratose en proteïnurie. De ziekte van Fabry kan worden vermoed in gevallen van onduidelijke cardiomegalie met een combinatie van een verkort PR-interval (kleiner dan of gelijk aan 0,12 s), hoge ventriculaire complexspanning in de linker borstafleidingen en gigantische negatieve T-golven. In het geval van vasorenale hypertensie gaat myocardiale hypertrofie, samen met een specifieke laesie (accumulatie van glycolipiden), gepaard met persisterende arteriële hypertensie en veroorzaakt linkerventrikelfalen. Bij overmatige hypertrofie van het interventriculaire septum (meestal meer dan 20 mm) ontwikkelt zich een obstructieve vorm van hypertrofische cardiopathie.

Echocardiografisch onderzoek toont myocardcompactie met "granulaire" insluitsels, hypertrofie van het interventriculaire septum en de achterwand van de linker hartkamer. Myocardscintigrafie met TL-201 toont een verhoogde isotopenpenetratie in de hartspier, voornamelijk in de hartpunt, veroorzaakt door de afzetting van glycosfingolipiden en zelfs waargenomen vóór de ontwikkeling van duidelijke harthypertrofie. Lichtmicroscopie van een endomyocardiale biopsie van de rechter hartkamer toont vacuolisatie van het cytoplasma, en elektronenmicroscopie toont elektronendichte myelineachtige afzettingen.

Klepfunctiestoornissen uiten zich meestal als aortaklepinsufficiëntie als gevolg van de afzetting van fosfolipiden in het klepstroma of, minder vaak, als gevolg van verwijding van de aortawortel.

Bij ongeveer 50% van de patiënten is er sprake van mitralisklepprolaps in combinatie met aortaverwijding en latente cardiomyopathie.

Hartritme- en geleidingsstoornissen manifesteren zich in diverse varianten van heterotope aritmieën en blokkades en gaan gepaard met schade aan de sinusknoop en de atrioventriculaire knoop. Zwakte van de sinusknoop, gemanifesteerd door pathologische bradycardie, atriumfibrilleren/-flutter, transversaal atrioventriculair blok en combinaties hiervan, zijn mogelijk. Zwakte van de sinusknoop en de atrioventriculaire knoop ligt ten grondslag aan het plotselinge-doodsyndroom bij patiënten met de ziekte van Fabry.

Trombo-embolische aandoeningen gaan gepaard met een verhoogde bloedplaatjesaggregatie en hoge niveaus van bèta-tromboglobulinen in het bloedplasma. Diepe perifere veneuze trombose en trombo-embolie van het pulmonalisslagaderstelsel komen vaker voor.

Nierfunctiestoornissen, die hoofdzakelijk samenhangen met de afzetting van glycolipiden in het endotheel van de nierglomeruli, uiten zich in arteriële hypertensie, proteïnurie en de daaropvolgende ontwikkeling van chronisch nierfalen.

Bij de ziekte van Fabry treedt vaak buikpijn op na het eten, misselijkheid en diarree.

Diagnose van de ziekte van Fabry

De diagnose bij mannelijke patiënten is klinisch en gebaseerd op de aanwezigheid van typische huidafwijkingen (angiokeratomen) in het onderlichaam, evenals karakteristieke tekenen van perifere neuropathie (die brandende pijn in de ledematen veroorzaken), hoornvliesvertroebeling en terugkerende koortsaanvallen tot koortsniveaus. De dood treedt op als gevolg van nierfalen of cardiale of cerebrale complicaties van hypertensie of andere vasculaire afwijkingen. Heterozygote vrouwen zijn meestal klinisch asymptomatisch, maar kunnen een milde vorm van de ziekte hebben, vaak gekenmerkt door hoornvliesvertroebeling.

De diagnose wordt gesteld op basis van onderzoek naar galactosidaseactiviteit, hetzij prenataal in amnyocyten of chorionvilli, hetzij postnataal in serum of leukocyten.

De meest toegankelijke methode voor het diagnosticeren van de ziekte van Fabry is het bepalen van de alfa-galactosidaseactiviteit in leukocyten of gekweekte huidfibroblasten. Onderzoek van bioptmateriaal, waaronder huid en nieren, is eveneens van diagnostisch belang. Prenatale diagnose van de ziekte is mogelijk door de alfa-galactosidaseactiviteit te bepalen in gekweekte cellen verkregen uit vruchtwater.

[ 2 ]

Behandeling van de ziekte van Fabry

De meest veelbelovende therapie tot nu toe is substitutietherapie met recombinant humaan alfa-galactosidase A, dat eenmaal per twee weken intraveneus wordt toegediend. Er is een aanzienlijke effectiviteit van het medicijn aangetoond, wat zich uit in zowel een afname (tot volledige verdwijning) van de glycolipidenafzetting in het vasculaire endotheel als een afname van de ernst van de klinische manifestaties van de ziekte. Behandeling met Fabrazyme wordt aangevuld met het voorschrijven van symptomatische middelen. Indien dit medicijn echter niet kan worden gebruikt, wordt symptomatische therapie de belangrijkste therapie en wordt deze bepaald door de aard van de klinische manifestaties bij een specifieke patiënt. Niertransplantatie is effectief bij de behandeling van nierfalen.