Hemolytische bloedarmoede bij kinderen

Hemolytische anemie bij kinderen is ongeveer 5,3% bij andere bloedziekten en 11,5% bij anemische aandoeningen. De structuur van hemolytische anemie wordt gedomineerd door erfelijke vormen van de ziekte.

Hemolytische anemie is een groep van ziekten, waarvan de meest karakteristieke eigenschap een verhoogde afbraak van de bloedcellen is, veroorzaakt door de vermindering van hun levensverwachting. Het is bekend dat de normale levensduur van rode bloedcellen 100 tot 120 dagen is; ongeveer 1% van de erytrocyten wordt dagelijks uit perifeer bloed verwijderd en vervangen door een gelijk aantal nieuwe cellen uit het beenmerg. Onder normale omstandigheden zorgt dit proces voor een dynamisch evenwicht, waardoor een constant aantal rode bloedcellen in het bloed wordt gegarandeerd. Hoewel ze de levensduur van rode bloedcellen verminderen, is hun vernietiging in het perifere bloed intenser dan de vorming van het beenmerg en vrijkomen in het perifere bloed. Als reactie op een vermindering van de levensduur van rode bloedcellen, wordt de activiteit van het beenmerg 6-8 keer verhoogd, wat wordt bevestigd door reticulocytose in het perifere bloed. Voortdurende reticulocytose in combinatie met variërende graden van anemie of zelfs stabiele hemoglobineniveaus kan duiden op de aanwezigheid van hemolyse.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Wat veroorzaakt hemolytische bloedarmoede?

Acute hemoglobinurie

1. Onverenigbare bloedtransfusie
2. Geneesmiddelen en chemicaliën
   1. Medicijnen tegen hemolytische bloedarmoede: fenylhydrazine, sulfonen, fenacetine, acetanilide (grote doses) chemicaliën: nitrobenzeen, loodtoxinen: slangenbeten en spinnen
   2. Periodiek veroorzakende hemolytische bloedarmoede:
      1. Geassocieerd met G-6-PD-deficiëntie: antimalaria (primaquine); antipyretica (aspirine, fenacetine); sulfonamiden; nitrofuranen; vitamine K; naftaleen; favism
      2. HbZurich Associated Sulfonamides
      3. Voor overgevoeligheid: kinine; quinidine; para-aminosalicylzuur; fenacetine
3. infectie
   1. bacterieel: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasitisch: malaria
4. brandwonden
5. Mechanisch (bijv. Kunstmatige kleppen)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Chronische hemoglobinurie

1. Paroxysmale koude hemoglobinurie; syphilis ;
2. Idiopathische paroxismale nachthemoglobinurie
3. Marcherende hemoglobinurie
4. Met hemolyse door koude agglutinines

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Pathogenese van hemolytische anemie

Bij patiënten met hemolytische anemie met compensatoire hyperplasie van de erytroïde kiem kunnen periodiek zogenaamde aregeneratieve (aplastische) crises worden waargenomen, gekenmerkt door ernstige deficiëntie.Het beenmerg met predominante laesie van de erytroïde kiem. In de regeneratieve crisis wordt een sterke afname van het aantal reticulocyten waargenomen, tot hun volledige verdwijning uit perifeer bloed. Bloedarmoede kan snel een zware, levensbedreigende vorm worden, omdat zelfs een gedeeltelijke compensatie van het proces onmogelijk is vanwege de verkorte levensduur van de rode bloedcellen. Crisissen zijn potentieel gevaarlijke, levensbedreigende complicaties in elk hemolytisch proces.

Hemolyse genaamd diffusie hemoglobine uit erytrocyten. Met de vernietiging van "oude" rode bloedcellen in de milt, lever, beenmerg, wordt hemoglobine afgescheiden, dat wordt gebonden door plasmaproteïnen haptoglobine, hemopexine, albumine. Deze complexe verbindingen worden vervolgens gevangen door hepatocyten. Haptoglobine wordt gesynthetiseerd in de lever, behoort tot de klasse van alfa ₂ -globuline. Tijdens hemolyse wordt een complexe verbinding hemoglobine-haptoglobine gevormd, die niet de glomerulaire barrière van de nieren binnendringt, die bescherming biedt tegen schade aan de niertubuli en ijzerverlies. Hemoglobine-haptoglobinecomplexen worden verwijderd uit het vaatbed door cellen van het reticulo-endotheliale systeem. Haptoglobine is een waardevolle indicator van het hemolytische proces; bij ernstige hemolyse is de consumptie van haptoglobine groter dan het vermogen van de lever om het te synthetiseren, en daarom is het serumspiegel aanzienlijk verlaagd.

Bilirubine is een product van heemcatabolisme. Onder invloed van hemoxygenase in de macrofagen van de milt, lever en beenmerg breekt de a-methinebrug van de tetrapyrrole kern in de heem, wat leidt tot de vorming van verdohemoglobine. In de volgende fase wordt het ijzer afgesplitst, met de vorming van biliverdine. Onder invloed van cytoplasmische biliverdin-reductase wordt biliverdine omgezet in bilirubine. Vrij (niet-geconjugeerd) bilirubine dat vrijkomt uit macrofagen, bindt zich aan albumine en levert bilirubine aan hepatocyten. In de lever wordt albumine gescheiden van bilirubine, vervolgens wordt in de hepatocyt niet-geconjugeerd bilirubine gebonden aan glucuronzuur en wordt monoglucuronisch bilirubine (MGB) gevormd. MGB wordt uitgescheiden in de gal, waar het diglucuronide bilirubine (DGB) wordt. DGB uit gal wordt uitgescheiden in de darm, waar het onder invloed van microflora wordt hersteld tot kleurloos urobilinogeen pigment en later tot gepigmenteerd stercobilin. Hemolyse verhoogt het gehalte aan vrij (ongeconjugeerd, indirect) bilirubine in het bloed dramatisch. Hemolyse draagt bij aan een verhoogde uitscheiding van haem-pigmenten in de gal. Al in het vierde levensjaar kan het kind pigmentstenen vormen die bestaan uit calciumbilirubine. In alle gevallen van pigmentaire cholelithiase bij kinderen, is het noodzakelijk om de mogelijkheid van een chronisch hemolytisch proces uit te sluiten.

Als de hoeveelheid vrij hemoglobine in plasma groter is dan de reserve hemoglobinebindende capaciteit van haptoglobine, en de toevoer van hemoglobine uit hemolyseerde erytrocyten in het vaatbed aanhoudt, treedt hemoglobinurie op. Het verschijnen van hemoglobine in de urine geeft het een donkere kleur (de kleur van donker bier of een sterke oplossing van kaliumpermanganaat). Dit komt door het gehalte aan zowel hemoglobine en methemoglobine dat zich vormt bij het staan van urine, als ook afbraakproducten van hemoglobine, hemosiderine en urobilin.

Afhankelijk van de locatie is het gebruikelijk om intracellulaire en intravasculaire hemolyse-varianten te onderscheiden. Wanneer de intracellulaire vernietiging van rode bloedcellen hemolyse optreedt in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem, voornamelijk in milt in mindere mate in de lever, het beenmerg. Klinisch waargenomen ikterichnost huid en sclera, splenomegalie, mogelijke hepatomegalie. Een significante toename van het niveau van indirect bilirubine wordt geregistreerd, het niveau van haptoglobine neemt af.

Bij intravasculaire hemolyse vindt de vernietiging van rode bloedcellen direct in de bloedbaan plaats. Patiënten hebben koorts, koude rillingen, pijn van verschillende lokalisatie. Ikterichnost huid en sclera matig, de aanwezigheid van splenomegalie is niet typisch. De concentratie van vrij hemoglobine in plasma neemt dramatisch toe (bloedserum verkrijgt bruine kleur door de vorming van methemoglobine), het niveau van haptoglobine neemt aanzienlijk af tot de volledige afwezigheid, hemoglobinurie treedt op, wat de ontwikkeling van acuut nierfalen kan veroorzaken (obstructie van de niertubuli door afval) ), is de ontwikkeling van het DIC mogelijk. Vanaf de 7e dag vanaf het begin van de hemolytische crisis in de urine wordt hemosiderine gedetecteerd.

[21], [22]

Pathofysiologie van hemolytische anemie

Het membraan van verouderende rode bloedcellen wordt geleidelijk vernietigd en ze worden uit de bloedbaan gezuiverd door fagocytische cellen van de milt, lever en beenmerg. De vernietiging van hemoglobine vindt plaats in deze cellen en hepatocyten met behulp van het oxygenatiesysteem, met behoud (en daaropvolgende recycling) van ijzer, de afbraak van heem tot bilirubine door een reeks van enzymatische transformaties met de hergebruik van eiwit.

Verhoogd ongeconjugeerd (indirect) bilirubine en geelzucht manifesteren zich wanneer de omzetting van hemoglobine in bilirubine het vermogen van de lever om bilirubine glucuronide en de uitscheiding ervan met gal te vormen, overschrijdt. Katabolisme van bilirubine is de oorzaak van verhoogd stercobilin in feces en urobilinogeen in de urine en soms de vorming van galstenen.

Hemolytische anemie

mechanisme

De ziekte

Hemolytische anemie geassocieerd met een interne abnormaliteit van de rode bloedcellen

Erfelijke hemolytische anemie geassocieerd met structurele of functionele aandoeningen van het erytrocytmembraan	Congenitale erytropoëtische porfyrie. Erfelijke elliptocytose. Erfelijke sferocytose
Verworven hemolytische anemie geassocieerd met structurele of functionele stoornissen van het erytrocytmembraan	Gipofosfatemiya. Paroxysmale nachthemoglobinurie. Stomatotsitoz
Hemolytische anemie geassocieerd met verminderd metabolisme van rode bloedcellen	Enzymdefect van het Embden-Meyerhof-pad. G6FD-tekort
Anemie geassocieerd met verminderde globinesynthese	Vervoer van stabiel abnormaal HB (CS-CE). Sikkelcelanemie. Thalassemie

Hemolytische anemie geassocieerd met externe blootstelling

Hyperactiviteit van het reticulo-endotheliale systeem	Hypersplenie
Hemolytische anemie geassocieerd met blootstelling aan antilichamen	Auto-immune hemolytische anemie: met hitte-antilichamen; met koude antilichamen; paroxysmale koude hemoglobinurie
Hemolytische anemie geassocieerd met blootstelling aan infectieuze agentia	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytische anemie geassocieerd met mechanisch trauma	Bloedarmoede veroorzaakt door de vernietiging van rode bloedcellen in contact met de prothetische hartkleppen. Bloedarmoede veroorzaakt door trauma. Marcherende hemoglobinurie

Hemolyse komt voornamelijk extravasculair voor in fagocytische cellen van de milt, lever en beenmerg. De milt helpt meestal om de levensduur van rode bloedcellen te verminderen door abnormale rode bloedcellen te vernietigen, evenals rode bloedcellen die thermische antilichamen op het oppervlak hebben. Een vergrote milt kan zelfs normale rode bloedcellen afscheiden. Erytrocyten met uitgesproken anomalieën, evenals koude antilichamen of complement (SZ) aanwezig op het membraanoppervlak worden vernietigd in de bloedbaan of in de lever, waaruit vernietigde cellen effectief kunnen worden verwijderd.

Intravasculaire hemolyse is zeldzaam en leidt tot hemoglobinurie in gevallen waarin de hoeveelheid hemoglobine die vrijkomt in het bloedplasma hoger is dan het hemolobinebindend vermogen van eiwitten (bijvoorbeeld haptoglobine, dat normaal in plasma aanwezig is in een concentratie van ongeveer 1,0 g / l). Niet-gebonden hemoglobine wordt geresorbeerd door renale tubulaire cellen, waar ijzer wordt omgezet in hemosiderine, waarvan één deel wordt geassimileerd voor recycling en het andere deel wordt geëlimineerd door urine wanneer de tubuluscellen worden overbelast.

Hemolyse kan acuut, chronisch of episodisch zijn. Chronische hemolyse kan gecompliceerd worden door een aplastische crisis (tijdelijk falen van erytropoëse), vaker als gevolg van infectie, meestal veroorzaakt door een parvovirus.

[23]

Symptomen van hemolytische anemie

Hemolytische anemie, ongeacht de redenen die hemolyse veroorzaken, heeft in zijn loop van 3 perioden: de periode van hemolytische crisis, de periode van subcompensatie van hemolyse en de periode van compensatie van hemolyse (remissie). Een hemolytische crisis is op elke leeftijd mogelijk en wordt meestal veroorzaakt door een infectieziekte, vaccinatie, afkoeling of medicatie, maar het kan ook zonder duidelijke reden gebeuren. Tijdens de crisisperiode neemt de hemolyse dramatisch toe en is het lichaam niet in staat om snel het vereiste aantal rode bloedcellen aan te vullen en het indirect gevormde bilirubine over te zetten in een rechte lijn. Dus, hemolytische crisis omvat bilirubine-intoxicatie en anemisch syndroom.

Symptomen van hemolytische anemie, en meer specifiek het syndroom van bilirubine, worden gekenmerkt door icterische huid en slijmvliezen, misselijkheid, braken, buikpijn, duizeligheid, hoofdpijn, koorts en in sommige gevallen bewustzijnsproblemen, toevallen. Anemisch syndroom wordt vertegenwoordigd door bleekheid van de huid en slijmvliezen, uitzetting van de grenzen van het hart, doofheid van tonen, tachycardie, systolisch geruis aan de top, kortademigheid, zwakte, duizeligheid. Met intracellulaire hemolyse is hepatosplenomegalie typisch en intravasculaire of gemengde hemolyse wordt gekenmerkt door een verandering in urinekleuring als gevolg van hemoglobinurie.

Tijdens de hemolytische crisis zijn de volgende complicaties van hemolytische anemie mogelijk: acute cardiovasculaire insufficiëntie (anemische shock), DIC, regeneratieve crisis, acuut nierfalen, galverdikkingssyndroom. De periode van subcompensatie van hemolyse wordt ook gekenmerkt door een verhoogde activiteit van de erytroïde spruit van het beenmerg en de lever, maar alleen in die mate dat dit niet leidt tot de compensatie van de hoofdsyndromen. In dit opzicht kan de patiënt matige klinische symptomen hebben: bleekheid, huid en slijmvliezen, licht (of uitgesproken, afhankelijk van de vorm van de ziekte) vergroting van de lever en / of milt. Mogelijke fluctuaties in het aantal erytrocyten uit de ondergrens van normaal tot 3,5-3,2 x 10 ¹² / l respectievelijk de hemoglobine binnen 120-90 g / l, alsmede indirecte hyperbilirubinemie tot 25-40 mol / l. In de hemolysecompensatieperiode wordt de intensiteit van erytrocytvernietiging aanzienlijk verminderd, het anemisch syndroom volledig gestopt als gevolg van de hyperproductie van erytrocyten in de erytroïde spruit van het beenmerg, terwijl het gehalte aan reticulocyten altijd wordt verhoogd. Tegelijkertijd zorgt het actieve werk van de lever bij het omzetten van indirect bilirubine in een rechte lijn voor een verlaging van het niveau van bilirubine tot normaal.

Aldus worden beide van de belangrijkste pathogenetische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de ernst van de toestand van de patiënt tijdens een hemolytische crisis gestopt in de compensatieperiode vanwege toegenomen beenmerg en leverfunctie. Het kind op dit moment is er geen klinische manifestatie van hemolytische anemie. Complicaties in de vorm van hemosiderosis van interne organen, biliaire dyskinesie, miltpathologie (hartaanvallen, subcapsulaire scheuren, hypersplenismasyndroom) zijn ook mogelijk in de periode van hemolysecompensatie.

[24]

Structuur van hemolytische anemie

Momenteel wordt algemeen aanvaard om erfelijke en verworven vormen van hemolytische anemie te isoleren.

Onder de erfelijke hemolytische anemie, afhankelijk van de aard van de erytrocyt laesie, worden vormen geassocieerd met verstoorde erythrocytenmembranen (gestoorde membraaneiwitstructuur of membraanlipidenabnormaliteiten) geïsoleerd; vormen geassocieerd met verminderde activiteit van erytrocytenzymen (pentosefosfaatcyclus, glycolyse, glutathionuitwisseling en andere) en vormen geassocieerd met gestoorde structuur of hemoglobinesynthese. Bij erfelijke hemolytische anemieën zijn een vermindering van de levensduur van rode bloedcellen en vroegtijdige hemolyse genetisch bepaald: 16 syndromen met een dominante overerving, 29 met recessieve en 7 fenotypes die zijn overgeërfd, gekoppeld aan het X-chromosoom worden onderscheiden. Erfelijke vormen heersen in de structuur van hemolytische anemie.

[25], [26], [27]

Verworven hemolytische bloedarmoede

Met verworven hemolytische anemieën neemt de levensverwachting van de erytrocyten af onder invloed van verschillende factoren, daarom worden ze geclassificeerd volgens het principe van het verduidelijken van de factoren die hemolyse veroorzaken. Dit anemie geassocieerd met blootstelling antilichaam (immuun) van mechanische of chemische beschadigingen van het erytrocytmembraan, vernietiging van de erytrocyten de parasiet ( , malaria ), gebrek aan vitaminen (vitamine E deficiëntie), met een verandering in membraan structuur als gevolg van een somatische mutatie ( paroxysmale nachthemoglobinurie ).

In aanvulling op de bovenstaande tekenen, gemeenschappelijk voor alle hemolytische anemieën, zijn er pathognomonische symptomen voor een specifieke vorm van de ziekte. Elke erfelijke vorm van hemolytische anemie heeft zijn eigen differentiële diagnostische kenmerken. Een differentiële diagnose tussen verschillende vormen van hemolytische anemie moet worden uitgevoerd bij kinderen ouder dan een jaar, aangezien op dit moment de anatomische en fysiologische kenmerken van het bloed van jonge kinderen verdwijnen: fysiologische macrocytose, schommelingen in het aantal reticulocyten, de prevalentie van foetaal hemoglobine, de relatief lage limiet van minimale osmotische resistentie rode bloedcellen.

[28], [29], [30]

Erfelijke hemolytische anemie

Erfelijke hemolytische anemie geassocieerd met verstoring van het erytrocytmembraan (membranopathie)

Membranopathieën worden gekenmerkt door een erfelijk veroorzaakt defect in de structuur van het eiwit van het membraan of in overtreding van de lipiden van het erytrocytmembraan. Autosomaal dominant of augosomno-recessief zijn geërfd.

Hemolyse is in de regel intracellulair gelokaliseerd, d.w.z. De vernietiging van rode bloedcellen vindt voornamelijk in de milt plaats, in mindere mate - in de lever.

Classificatie van hemolytische anemie geassocieerd met verstoring van het erytrocytmembraan:

1. Overtreding van de erytrocyten membraaneiwitstructuur
   1. erfelijke microspherocytose ;
   2. erfelijke elliptocytose;
   3. erfelijke stomatocytose;
   4. erfelijke pyropoikilocytose.
2. Erytrocyt membraan lipide schade
   1. erfelijke acanthocytose;
   2. erfelijke hemolytische anemie als gevolg van een gebrek aan lecithine-cholesterolacyltransferaseactiviteit;
   3. erfelijke niet-sferocytische hemolytische anemie als gevolg van een toename van het membraan van erytrocyten fosfatidylcholine (lecithine);
   4. infantiele pyknocytose bij kinderen.

Overtreding van de erytrocyten membraaneiwitstructuur

Zeldzame vormen van erfelijke bloedarmoede veroorzaakt door verstoring van de structuur van eiwitten van het erytrocytmembraan

Hemolyse in deze vormen van anemie treedt intracellulair op. Hemolytische anemie heeft een verschillende mate van ernst - van mild tot ernstig, waarbij bloedtransfusies nodig zijn. Pallor van huid en slijmvliezen, geelzucht, splenomegalie, ontwikkeling van galsteenziekte is mogelijk.

[31], [32]

Diagnose van hemolytische anemie

Hemolyse wordt verondersteld bij patiënten met anemie en reticulocytose, vooral in de aanwezigheid van splenomegalie, evenals andere mogelijke oorzaken van hemolyse. Als wordt vermoed dat hemolyse optreedt, wordt een uitstrijkje van perifeer bloed onderzocht, worden serumbilirubine, LDH en ALT bepaald. Als deze onderzoeken falen, worden hemosiderine, urinehemoglobine en serumhaptoglobine bepaald.

Hemolyse suggereert de aanwezigheid van morfologische veranderingen in rode bloedcellen. De meest kenmerkende actieve hemolyse is erythrocyt-sferocytose. Fragmenten van erytrocyten (schistocyten) of erythrofagocytose bij bloeduitstrijkjes duiden op intravasculaire hemolyse. Bij sferocytose is er een toename in de ICSU-index. De aanwezigheid van hemolyse kan worden vermoed met verhoogde niveaus van LDH in het serum en indirect bilirubine met normale ALT en de aanwezigheid van urinair urinolinogeen. Intravasculaire hemolyse wordt verwacht wanneer een laag serum haptoglobineniveau wordt gedetecteerd, maar deze indicator kan verminderd zijn in leverdisfunctie en toenemen in de aanwezigheid van systemische ontsteking. Intravasculaire hemolyse wordt ook vermoed wanneer hemosiderine of hemoglobine wordt gedetecteerd in de urine. De aanwezigheid van hemoglobine in de urine, evenals hematurie en myoglobinurie, wordt bepaald door een positieve benzidinetest. Differentiële diagnose van hemolyse en hematurie is mogelijk op basis van de afwezigheid van rode bloedcellen in urine-microscopie. Vrij hemoglobine kan, in tegenstelling tot myoglobine, het plasmabruin bevuilen, dat zich manifesteert na het centrifugeren van het bloed.

Morfologische veranderingen van erytrocyten met hemolytische anemie

Morfologie	Redenen
Spherocytes	Transfusie van erytrocyten, hemolytische anemie met thermische antilichamen, erfelijke sferocytose
Shistotsity	Microangiopathie, intravasculaire prothetiek
Mishenevidnye	Hemoglobinopathieën (Hb S, C, thalassemie), leverpathologie
Serpovydnыe	Sikkelcelanemie
Geagglutineerde cellen	Koude agglutinines ziekte
Heinz Taurus	Activering van peroxidatie, onstabiel Нb (bijvoorbeeld G6PD-tekort)
Nucleated rode bloedcellen en basophilia	Grote beta-thalassemie
Acanthocytes	Bloedarmoede met sporen erythrocyten

Hoewel de aanwezigheid van hemolyse kan worden vastgesteld met behulp van deze eenvoudige tests, is het beslissende criterium de bepaling van de levensduur van rode bloedcellen door te onderzoeken met een radioactief label, zoals ⁵¹ Cr. Het bepalen van de levensduur van gelabelde rode bloedcellen kan de aanwezigheid van hemolyse en de plaats van vernietiging onthullen. Deze studie wordt echter zelden gebruikt.

Als hemolyse wordt gedetecteerd, moet de ziekte worden vastgesteld die deze heeft veroorzaakt. Een van de manieren om het differentiële zoeken naar hemolytische anemie te beperken, is het analyseren van de risicofactoren van de patiënt (bijvoorbeeld geografische locatie van het land, erfelijkheid, bestaande ziekten), splenomegalie identificeren, de directe antiglobulinetest (Coombs) bepalen en de bloeduitstrijkjes bestuderen. De meeste hemolytische anemieën hebben afwijkingen in een van deze opties, wat verder zoeken kan bepalen. Andere laboratoriumtests die kunnen helpen bij het bepalen van de oorzaak van hemolyse zijn kwantitatieve elektroforese van hemoglobine, erytrocytenzymen, flowcytometrie, bepaling van koude agglutinines, osmotische resistentie van erytrocyten, zure hemolyse, glucosetest.

Hoewel bepaalde tests kunnen helpen bij de differentiële diagnose van intravasculaire uit extravasculaire hemolyse, is het moeilijk om deze verschillen vast te stellen. Tijdens de intensieve vernietiging van rode bloedcellen vinden beide mechanismen plaats, zij het in verschillende mate.

[33], [34], [35],

Hemolytische bloedarmoedebehandeling

Behandeling van hemolytische anemie hangt af van het specifieke hemolysemechanisme. Hemoglobinurie en hemosiderinurie kunnen een ijzersubstitutietherapie vereisen. Langdurige transfusietherapie leidt tot een intensieve ijzerdepositie, die chelaattherapie vereist. Splenectomie kan in sommige gevallen effectief zijn, vooral wanneer sekwestratie in de milt de hoofdoorzaak is van de vernietiging van rode bloedcellen. Na het gebruik van pneumokokken- en meningokokkenvaccins, evenals Haemophilus influenzae- vaccins, wordt splenectomie zo lang mogelijk gedurende 2 weken vertraagd.

[36], [37]