Oorzaken van de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer wordt beschouwd als de meest voorkomende vorm van leeftijdsgebonden dementie: deze aandoening komt voor bij ongeveer 40% van alle gediagnosticeerde vormen van dementie. Honderd jaar geleden werd de ziekte als zeer zeldzaam beschouwd. Tegenwoordig neemt het aantal patiënten echter snel toe: zo sterk zelfs dat de ziekte al als een epidemische aandoening wordt geclassificeerd. En het ergste is dat de exacte oorzaken van de ziekte van Alzheimer nog niet zijn vastgesteld. Artsen luiden de alarmbel, omdat het gebrek aan voldoende informatie over de oorzaken het niet mogelijk maakt de ontwikkeling van de ziekte te stoppen, wat vaak tot de dood van patiënten leidt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken van de ziekte van Alzheimer

De oorzaken voor het ontstaan van een ziekte als de ziekte van Alzheimer zijn tot op heden nog niet volledig opgehelderd door wetenschappers. Er zijn verschillende aannames gedaan die het ontstaan en de verdere verergering van degeneratieve reacties in het centrale zenuwstelsel zouden kunnen verklaren. Maar: geen van de bestaande aannames wordt erkend door de wetenschappelijke gemeenschap.

De hersenstoornissen die gepaard gaan met de ziekte van Alzheimer worden al bij de diagnose vastgesteld. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de atrofie van hersenstructuren en de voortgang daarvan, zijn tot op heden echter nog niet te achterhalen.

Deskundigen erkennen dat de ziekte van Alzheimer niet één, maar minstens meerdere oorzaken heeft. Genetische defecten spelen de belangrijkste rol bij de ontwikkeling ervan: dit geldt met name voor zeldzame vormen van de ziekte die zich op relatief jonge leeftijd (vóór 65 jaar) beginnen te ontwikkelen.

De erfelijke ziekte van Alzheimer wordt autosomaal dominant overgedragen. Bij deze vorm van overdracht is de kans dat de ziekte bij een kind optreedt 50%, en in zeldzame gevallen zelfs 100%.

Onlangs hebben wetenschappers drie pathogene genen geïdentificeerd die als provocateurs fungeren bij de ontwikkeling van vroege seniele dementie. Meestal wordt de ziekte van Alzheimer vastgesteld als gevolg van een verandering in het gen op chromosoom XIV. Een dergelijk defect treedt op bij ongeveer 65% van de patiënten met deze ziekte.

Ongeveer 4% van de gevallen van erfelijke Alzheimer wordt geassocieerd met een defect gen op chromosoom I. Bij een dergelijk defect ontwikkelt de ziekte zich niet altijd, maar alleen als er bepaalde risicofactoren aanwezig zijn.

[ 6 ]

Theorieën over ontwikkeling

Wetenschappers hebben de afgelopen decennia veel onderzoek gedaan naar de oorzaken van de ziekte van Alzheimer. De exacte oorzaak van de ziekte blijft echter onduidelijk. Specialisten beschikken tegenwoordig over een aanzienlijke lijst met theoretische aannames die zouden kunnen verklaren waarom de ziekte van Alzheimer ontstaat. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat de pathologie een heterogene oorsprong heeft – dat wil zeggen dat het bij sommige patiënten erfelijk is en bij anderen door andere oorzaken. Het is ook algemeen aanvaard dat de vroege ontwikkeling van de ziekte (vóór de leeftijd van 65 jaar) voornamelijk verband houdt met het erfelijke type. Dergelijke erfelijke vroege varianten vormen echter slechts 10% van het totale aantal mensen dat ziek wordt.

Nog niet zo lang geleden voerden wetenschappers een andere studie uit, waarbij ze erin slaagden drie genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de erfelijke aanleg voor de ziekte van Alzheimer. Als iemand deze combinatie van genen heeft, wordt het risico om de ziekte te ontwikkelen geschat op 100%.

Maar zelfs de kolossale doorbraak van wetenschappers op het gebied van moleculaire genetica kon de vraag naar de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij de meerderheid van de patiënten niet beantwoorden.

Welke theorieën stellen wetenschappers voor om de vraag naar de oorzaken van de ziekte van Alzheimer te beantwoorden? Er zijn meer dan twaalf van dergelijke theorieën, maar drie daarvan worden als leidend beschouwd.

De eerste theorie is "cholinerge" theorie. Deze theorie vormt de basis voor de meeste behandelmethoden die voor de ziekte van Alzheimer worden gebruikt. Volgens deze aanname ontwikkelt de ziekte zich door een verminderde productie van een neurotransmitter zoals acetylcholine. Recentelijk is deze hypothese veelvuldig weerlegd, en de belangrijkste daarvan is dat medicijnen die het tekort aan acetylcholine corrigeren, niet bijzonder effectief zijn bij de ziekte van Alzheimer. Vermoedelijk vinden er andere cholinerge processen in het lichaam plaats, zoals de start van volledige amyloïde-aggregatie en, als gevolg daarvan, gegeneraliseerde neuro-inflammatie.

Bijna dertig jaar geleden stelden wetenschappers een tweede potentiële theorie voor, de zogenaamde "amyloïdetheorie". Volgens deze hypothese is de primaire oorzaak van de ziekte van Alzheimer de ophoping van β-amyloïde. De informatiedrager die codeert voor het eiwit dat als basis dient voor de vorming van β-amyloïde, bevindt zich op chromosoom 21. Wat wijst op de betrouwbaarheid van deze theorie? Ten eerste het feit dat alle personen met een extra chromosoom 21 (het syndroom van Down) een pathologie hebben die vergelijkbaar is met de ziekte van Alzheimer vanaf de leeftijd van 40 jaar. APOE4 (de basisfactor van de ziekte) veroorzaakt onder andere overmatige ophoping van amyloïde in hersenweefsel voordat klinische tekenen van de ziekte worden gedetecteerd. Zelfs tijdens experimenten met transgene knaagdieren, waarbij een gemuteerd type van het APP-gen werd gesynthetiseerd, werden fibrillaire ophopingen van amyloïde in hun hersenstructuren waargenomen. Daarnaast vertoonden knaagdieren andere pijnlijke symptomen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.

Wetenschappers zijn erin geslaagd een specifiek serum te creëren dat hersenstructuren reinigt van amyloïde-afzettingen. Het gebruik ervan had echter geen uitgesproken effect op het beloop van de ziekte van Alzheimer.

De derde basishypothese was de tau-theorie. Als we deze aanname geloven, begint de reeks aandoeningen bij de ziekte van Alzheimer met een structurele stoornis van het tau-eiwit (tau-eiwit, MAPT). Zoals wetenschappers hebben gesuggereerd, binden strengen van maximaal gefosforyleerd tau-eiwit zich aan elkaar. Hierdoor ontstaan neurofibrillaire knopen in neuronen, wat leidt tot een stoornis in de integratie van microtubuli en tot een uitval van het intraneuronale transportmechanisme. Deze processen veroorzaken een verandering in de intercellulaire communicatie via biochemische signalering en leiden vervolgens tot celdood.

Spirituele oorzaken van de ziekte van Alzheimer

Sommige experts suggereren dat de ziekte van Alzheimer het gevolg is van de afzetting van amyloïde-eiwitten op de plaatsen waar neuronen verbinding maken – binnenin de synapsen. Eiwitstoffen vormen een bepaald type verbinding met andere stoffen, wat de binnenkant van neuronen en hun vertakkingen lijkt te verbinden. Dit proces is schadelijk voor de normale werking van cellen: het neuron verliest het vermogen om impulsen te ontvangen en door te geven.

Volgens de aannames van sommige specialisten die zich bezighouden met spirituele beoefening, wordt de verbinding tussen macromoleculen verstoord in het stadium tussen het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor logica en het lymfestelsel. Tegelijkertijd met het verlies van geheugen, intelligentie, oriëntatievermogen en spraakvermogen, behoudt een persoon zijn sociale aanpassing, muzikale gehoor en gevoelsvermogen.

De ziekte van Alzheimer manifesteert zich altijd in de tweede helft van het leven: dit kan betekenen dat de verbinding met zichzelf verloren gaat, of juist wordt overgedragen naar het fysieke niveau. Patiënten "vallen letterlijk terug in de kindertijd" en er is een duidelijke degradatie merkbaar.

Toenemende onderbrekingen die het kortetermijngeheugen aantasten, duiden op een scheiding van verantwoordelijkheid voor wat zich in de directe omgeving bevindt. Iemand die zich niets herinnert en buiten de realiteit leeft, kan aanvankelijk nergens verantwoordelijk voor zijn. De disharmonie in het memorisatieproces leidt ertoe dat de patiënt alleen in het heden leeft, of dat hij het verleden en het heden met elkaar verbindt. Leven in het "hier en nu"-type kan een onoplosbaar probleem worden, en zelfs beangstigend. Hetzelfde geldt voor het geleidelijke verlies van oriëntatie. Iemand beseft dat hij het ware doel in het leven nog niet heeft bereikt, maar de weg waarlangs hij zich moet begeven, is verloren. Hij verliest referentiepunten voor zijn locatie, weet niet waar zijn pad naartoe leidt. Omdat de reiziger het licht op zijn pad niet ziet, verliest hij ook de hoop.

Het resultaat is een herhaalde en langdurige depressie en verlies van vertrouwen in de toekomst.

Omdat zelfbeheersing ook geleidelijk verdwijnt, kunnen patiënten spontane emotionele uitbarstingen ervaren – zoals bijvoorbeeld een klein kind. Alle leermomenten die ze in hun leven hebben ontwikkeld, worden vernietigd. 's Nachts kan zo iemand in het donker wakker worden en schreeuwen dat hij zijn naam en verblijfplaats niet weet.

Verlies van spraakvermogen kan wijzen op een gebrek aan zin om te spreken. De wereld roept immers geen andere gevoelens bij de patiënt op dan verbijstering.

Depressie duidt vaak op ontspanning, een terugblik op het verleden en de huidige gemoedstoestand. Een Alzheimerpatiënt kan een gevoel van euforie voor zichzelf creëren en daar lang in blijven hangen.

Omdat de ziekte van Alzheimer leeftijdsgebonden degradatieverschijnselen versterkt, weerspiegelt dit de algemene maatschappelijke situatie, die een toenemend aantal patiënten met deze ziekte "afgeeft". Een mogelijke oorzaak van de ziekte van Alzheimer, zoals verkalking, kan bijna alle bloedvaten aantasten. Eiwitafzettingen worden veel eerder gevormd dan kalk-, cholesterol- of vetafzettingen, dus veel experts zijn van mening dat alle aandacht op deze factor moet worden gericht.

Doodsoorzaken bij de ziekte van Alzheimer

Volgens de meest recente statistieken is ongeveer 60% van de Alzheimerpatiënten binnen drie jaar na het begin van de ziekte vatbaar voor overlijden. Qua sterftecijfer staat de ziekte van Alzheimer op de vierde plaats, na hartaanvallen, beroertes en oncologie.

De ziekte van Alzheimer begint geleidelijk, bijna onmerkbaar: patiënten zelf ervaren een constant gevoel van vermoeidheid en een afname van de hersenactiviteit. De eerste tekenen openbaren zich rond de leeftijd van 60-65 jaar en nemen geleidelijk toe en verergeren.

De doodsoorzaak bij de ziekte van Alzheimer is in de overgrote meerderheid van de gevallen het uitvallen van de zenuwcentra in de hersenen – de centra die verantwoordelijk zijn voor de werking van vitale organen. De patiënt kan bijvoorbeeld ernstige disfuncties van het spijsverteringsstelsel ontwikkelen en het zogenaamde spiergeheugen verliezen, dat verantwoordelijk is voor de hartslag en longfunctie. Als gevolg hiervan treedt een hartstilstand op, ontwikkelt zich een congestieve longontsteking of ontstaan er andere levensbedreigende complicaties.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pathogenese van de ziekte van Alzheimer

Zoals we eerder al opmerkten, beschikken wetenschappers niet over nauwkeurige, geverifieerde gegevens over de werkelijke oorzaken van de ziekte van Alzheimer. Het feit dat de ziekte zich snel ontwikkelt op oudere leeftijd, kan echter al worden beschouwd als een zekere leeftijdsafhankelijkheid. Leeftijdsgebonden veranderingen kunnen worden beschouwd als de belangrijkste risicofactor voor de ziekte van Alzheimer.

De volgende factoren kunnen als volkomen onherstelbaar worden beschouwd:

• ouderdom (statistieken tonen aan dat bij mensen boven de 90 jaar de ziekte van Alzheimer bij meer dan 40% van de mensen wordt vastgesteld);
• behorend tot het vrouwelijk geslacht;
• eerdere traumatische hersenletsels, waaronder schade aan de schedel tijdens de bevalling;
• ernstige stress;
• frequente of langdurige depressie;
• slechte intellectuele ontwikkeling (bijv. gebrek aan onderwijs );
• lage mentale activiteit gedurende het hele leven.

Theoretisch corrigeerbare factoren zijn onder meer:

• overmatige druk op de bloedvaten als gevolg van hypertensie en/of atherosclerose;
• hyperlipidemie;
• hoge bloedsuikerspiegel, diabetes;
• ademhalings- of coronaire aandoeningen die bijdragen aan een toestand van langdurige hypoxie.

Iemand kan het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer verkleinen door de meest voorkomende risicofactoren te elimineren:

• overgewicht;
• lichamelijke inactiviteit;
• overmatige cafeïne-inname;
• roken;
• lage mentale activiteit.

Helaas is er een bewezen feit: onwetendheid en bekrompenheid kunnen een directe invloed hebben op de ontwikkeling van de ziekte. Lage intelligentie, gebrekkige spraak, bekrompenheid - dit zijn ook waarschijnlijke oorzaken van de ziekte van Alzheimer.

Pathogenetische kenmerken van de ziekte van Alzheimer

• Neuropathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Bij het begin van de ziekte wordt verlies van zenuwcellen waargenomen en worden synaptische verbindingen in de cortex van de hemisferen en in afzonderlijke subcorticale zones verstoord. Wanneer neuronen afsterven, atrofiëren de beschadigde zones en worden degeneratieve processen waargenomen die de temporale en pariëtale kwabben, het gebied van het frontale deel van de cingulate cortex en de cingulate gyrus aantasten.

Amyloïde afzettingen en neurofibrillaire tangles zijn onder een microscoop te zien tijdens een autopsie. De afzettingen verschijnen als condensaties van amyloïde en cellulaire elementen in en op het oppervlak van neuronen. Ze breiden zich in de cellen uit tot vezelachtige, dichte structuren, soms ook wel tangles genoemd. Ouderen hebben vaak deze afzettingen in hun hersenen, maar patiënten met de ziekte van Alzheimer hebben er bijzonder veel van, vaak in specifieke hersengebieden (zoals de temporaalkwabben).

• Biochemische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Wetenschappers hebben vastgesteld dat de ziekte van Alzheimer een proteïnopathie is – een pathologie die verband houdt met de ophoping van abnormaal gestructureerde eiwitten in hersenstructuren, waaronder β-amyloïde en tau-eiwit. De ophopingen worden gevormd door kleine peptiden van 39-43 aminozuren lang: β-amyloïden. Ze maken deel uit van het voorlopereiwit APP – een transmembraaneiwit dat betrokken is bij de ontwikkeling en regeneratie van zenuwcellen. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ondergaat APP proteolyse via nog onduidelijke mechanismen, waarbij het zich splitst in peptiden. De door het peptide gevormde β-amyloïdestrengen klitten tussen cellen en vormen zo verdichtingen – de zogenaamde seniele plaques.

Volgens een andere classificatie vertegenwoordigt de ziekte van Alzheimer ook een klasse van tauopathieën – ziekten die verband houden met een onjuiste, abnormale aggregatie van tau-eiwit. Elke zenuwcel heeft een celskelet, dat gedeeltelijk bestaat uit microbuisjes. Deze buisjes fungeren als een soort geleider voor voedingsstoffen en andere stoffen: ze verbinden het centrum van de cel met de periferie. Tau-eiwit, samen met enkele andere eiwitten, onderhoudt een verbinding met microbuisjes – het is bijvoorbeeld hun stabilisator na de fosforyleringsreactie. De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door overmatige, maximale fosforylering, wat leidt tot het verlijmen van eiwitstrengen. Dit verstoort op zijn beurt het transportmechanisme in de zenuwcel.

• Pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Er zijn geen gegevens over hoe het mechanisme van verstoring van de productie en verdere accumulatie van amyloïdepeptiden leidt tot pathologische veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. De accumulatie van amyloïde werd gezien als de belangrijkste schakel in het degeneratieproces van zenuwcellen. Mogelijk verstoren de accumulaties de homeostase van calciumionen, wat leidt tot apoptose. Tegelijkertijd werd ontdekt dat amyloïde zich ophoopt in mitochondriën en de werking van individuele enzymen blokkeert.

Ontstekingsreacties en cytokinen zijn waarschijnlijk van aanzienlijk pathofysiologisch belang. Het ontstekingsproces gaat gepaard met onvermijdelijke weefselschade, maar bij de ziekte van Alzheimer speelt dit een secundaire rol of is het een indicator van de immuunreactie.

• Genetische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Er zijn drie genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor de vroege ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (vóór de leeftijd van 65 jaar). Een sleutelrol is weggelegd voor APOE, hoewel niet alle gevallen van de ziekte met dit gen geassocieerd zijn.

Minder dan 10% van de vroeg optredende ziekten is gerelateerd aan familiemutaties. Er zijn veranderingen gevonden in de genen APP, PSEN1 en PSEN2, die voornamelijk de afgifte van een klein eiwit genaamd abeta42 versnellen, het belangrijkste ingrediënt in amyloïde afzettingen.

De gedetecteerde genen wijzen niet op een predispositie, maar verhogen wel gedeeltelijk het risico. De meest voorkomende genetische factor is het familiaire allel E4, gerelateerd aan het APOE-gen. Bijna 50% van de gevallen van ziekteontwikkeling is hiermee geassocieerd.

Wetenschappers zijn unaniem van mening dat andere genen, met wisselende waarschijnlijkheid, verband houden met de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Momenteel hebben specialisten ongeveer vierhonderd genen geanalyseerd. Zo is een van de ontdekte varianten van RELN betrokken bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij vrouwelijke patiënten.