Cytomegalovirus hepatitis

CMV hepatitis - een zelfstandige CMV-infectie waarin leverbeschadiging optreedt afzonderlijk, zoniet cytomegalovirus tropisme heeft het epitheel van de galwegen en rechtstreeks aan hepatocyten.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologie

CMV-infectie is wijdverspreid. Bij 70-80% van de volwassenen worden virale neutraliserende antilichamen in het bloed aangetroffen. Bij 4-5% van de zwangere vrouwen wordt het virus uitgescheiden in de urine, bij scrapings uit de baarmoederhals, bepaald bij 10% van de vrouwen, in melk - bij 5-15% van de moeders die borstvoeding geven. Onder pasgeborenen die stierven aan verschillende oorzaken, werden tekenen van gegeneraliseerde CMV-infectie gedetecteerd in 5-15%. Cytomegalovirus hepatitis is 1% in de etiologische structuur van acute icterische hepatitis van virale etiologie. De prevalentie van cytomegalovirushepatitis als geheel is echter tot op heden niet bestudeerd.

De bron van CMV-infectie is slechts een persoon, een patiënt of een virusdrager. Transmissie wordt uitgevoerd door contact, minder vaak - door de lucht en enteraal. Bovendien kan een infectie parenteraal optreden, ook bij transfusie van bloedproducten. Deze transmissieroute lijkt waarschijnlijker dan algemeen wordt aangenomen, hetgeen wordt bevestigd door de frequente detectie van cytomegalovirus bij donoren (tot 60%). De transplacentale route van overdracht van infectie is betrouwbaar bewezen. Infectie van de foetus vindt plaats vanaf de moeder - drager van het virus. De infectie wordt direct via de placenta of ingranataal overgedragen tijdens de passage van het kind door het geboortekanaal. Pasgeborenen kunnen besmet raken door de moedermelk.

Bij hepatitis cytomegalovirus zijn de primaire infectieroutes parenteraal en perinataal, wanneer cytomegalovirus rechtstreeks de bloedbaan binnenkomt, waarbij het lymfoïde apparaat van de patiënt wordt omzeild.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Oorzaken cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus, een vertegenwoordiger van de familie Nepresviridae, werd in 1956 geïsoleerd door M. Smith. Volgens de moderne classificatie wordt het het menselijke herpesvirus type 5 (HHV5) genoemd. Momenteel zijn er twee serotypen van cytomegalovirus. Door morfologie is het vergelijkbaar met het herpes simplex-virus. Het virion bevat DNA en heeft een diameter van 120 - 140 nm, wordt goed gekweekt in menselijke embryofibroblastkweek. Het virus is goed bewaard bij kamertemperatuur, gevoelig voor ether en desinfecterende middelen. Heeft een zwak interferonogeen effect. Cytomegalovirus veroorzaakt alleen bij mensen ziekten. De foetus en pasgeborenen zijn bijzonder gevoelig voor het virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Pathogenese

De pathogenese van cytomegalovirus hepatitis is nog steeds onduidelijk. Van oudsher wordt aangenomen dat CMV voornamelijk de galwegen treft met de ontwikkeling van cholestatische hepatitis. Het directe cytopathische effect van CMV direct op het leverparenchym is echter toegestaan. Sommigen beschouwen cytomegalovirus als een onbetwistbaar hepatotroop middel. In dit geval kan leverschade zowel met aangeboren als met verworven CMV-infectie worden opgemerkt.

Bij de vorming van een geïsoleerde laesie van hepatocyten in hepatitis van het cytomegalovirus kan een onmiddellijke opname van het veroorzakende agens in het bloed (parenteraal mechanisme van infectie) een belangrijke rol spelen. In dit geval komt het virus niet in het lymfatische systeem, en dus ook niet in de regionale lymfeklieren, en vermenigvuldigt zich daar niet in. Het veroorzakende agens verschijnt onmiddellijk in de algemene bloedsomloop, vanwaar het het parenchym van de lever binnengaat. Deze fase van de pathogenetische keten kan voorwaardelijk parenchymateuze diffusie worden genoemd. In dit geval kan het virus onmiddellijk doordringen in hepatocyten, waar het voorwaarden voor reproductie vindt.

De geïsoleerde cytomegalovirus pathogenese van hepatitis kan niet uitsluiten van de rol van de verschillende genotypen cytomegalovirus, evenals kandidaat-genen polymorfisme major histocompatibility complex (HLA-systeem) op chromosoom 6 van een vatbare persoon.

Pathomorphology

Morfologische veranderingen in acute cytomegalovirus hepatitis bij gezonde volwassenen worden gekenmerkt door een combinatie van intralobulaire granulomen met infiltratie van sinusoïden door mononuclears en periportale ontsteking. Het fenomeen van necrose van hepatocyten kan slechts in geringe mate worden uitgedrukt.

Bij volwassenen met chronische immuun hepatitis cytomegalovirus (niertransplantatie hebben ondergaan) en periportale waargenomen perisinusoïdale fibrose, mixed-celinfiltratie, ballon degeneratie van hepatocyten en tekenen van cholestase. In de vroegste perioden van de ziekte worden cytomegalovirus-antigenen in de lever gedetecteerd in sinusoïdale cellen als een gevolg van de hematogene verspreiding van het virus. Gekenmerkt necrotische, degeneratieve veranderingen van de hepatocyten, lymfocytische infiltratie, activering van Kupffer cellen, terwijl de specifieke transformatie van cellen is zeldzaam. Cytomegalovirus hepatitis gaat bij deze patiënten gepaard met een cholestatisch syndroom en een syndroom van uitsterven van de galkanalen. In dit geval worden pp65-antigenemie en CMV-DNA in hepatocyten gedetecteerd en kunnen tekenen van levercirrose worden waargenomen.

Naast de klassieke veranderingen kenmerkend voor virale hepatitis, cytomegalovirus kan bij patiënten met leverziekten detecteren kleine aggregaten van neutrofiele polymorfonucleaire leukocyten, vaak rond hepatocyte geïnfecteerd met CMV intracellulaire insluitsels. Met immunohistochemie bleek dat de korreligheid basofiele cytoplasma van cellen zonder klassieke intracellulaire insluitsels veroorzaakt door de aanwezigheid van CMV cytomegalovirus materiaal. Dus, niet alleen de intranucleaire inclusie van het virus, maar ook de basofiele granulariteit van het cytoplasma dienen als een kenmerkende eigenschap van CMV-hepatitis.

In het algemeen heeft CMV-infectie bij immuungecompromitteerde patiënten een meer uitgesproken cytopathogeen effect en heeft het een meer uitgebreide lysis van hepatocyten dan bij immunocompetente patiënten met CMV-hepatitis.

Morfologische veranderingen in het leverweefsel bij kinderen met congenitale CMV hepatitis kenmerk giant cell transformatie van hepatocyten verschijnselen cholestase, portale fibrose, gal epitheelcel proliferatie, en in gevallen fulminante vormen - massieve hepatische necrose.

[18], [19], [20], [21], [22],

Symptomen cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis kan zowel acuut als chronisch zijn.

[23]

Acute verworven cytomegalovirus hepatitis

Verworven acute CMV-hepatitis bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen kan worden gediagnosticeerd in het symptoomcomplex van infectieuze mononucleosis. In sommige gevallen wordt echter geïsoleerde leverschade waargenomen. In dit geval komt de ziekte voor in anale, milde, matige of ernstige vorm. In geïsoleerde gevallen kan zich fulminante hepatitis vormen.

De incubatietijd voor CMV-hepatitis is niet exact vastgesteld. Vermoedelijk is het 2-3 maanden.

Pre-zheltushny-periode. Klinische manifestaties en laboratoriumindices bij acute CMV-hepatitis verschillen niet fundamenteel van die bij virale hepatitis van andere etiologie. De ziekte begint geleidelijk. Bij patiënten is er een afname van eetlust, zwakte, hoofdpijn, buikpijn. In sommige gevallen stijgt de lichaamstemperatuur tot 38 ° C,

De duur van de pre-geelzuchtige periode van acute CMV-hepatitis a varieert meestal van 3 tot 7 dagen.

Klinische manifestaties van de periode voorafgaand aan het geelzucht kunnen afwezig zijn. In dergelijke gevallen debuteert de manifeste initiële vorm van cytomegalovirushepatitis met het verschijnen van geelzucht.

De icterische periode. Bij patiënten na het optreden van geelzucht, blijven de symptomen van intoxicatie, waargenomen in de periode vóór de zeshonderd, aanhouden of zelfs toenemen.

Klinische en laboratoriumuitingen van acute cytomegalovirushepatitis verschillen niet fundamenteel van die bij virale hepatitis van andere etiologie.

De duur van de icterische periode met acute cytomegalovirushepatitis is van 13 tot 28 dagen.

Post-gelei periode van de ziekte wordt gekenmerkt door een normalisatie van het welzijn van de patiënt, een afname van de grootte van de lever en de milt, een significante afname van de activiteit van enzymen.

[24], [25]

Chronische cytomegalovirus hepatitis

Chronische cytomegalovirushepatitis ontwikkelt zich vaak bij immuungecompromitteerde patiënten (geïnfecteerd met HIV, die immunosuppressieve therapie ondergaan, die een levertransplantatie ondergaan, enz.). So. Cytomegalovirus laesie van het transplantaat wordt opgemerkt bij 11-28,5% van de patiënten die om verschillende redenen een levertransplantatie ondergingen (auto-immuunziekten van de lever, virale hepatitis, enz.). Het DNA van CMV wordt gevonden in hepatocyten van 20% van de ontvangers van levertransplantaten met een klinisch, biochemisch en histologisch beeld van hepatitis.

De vorming van chronische cytomegalovirushepatitis is echter mogelijk bij immunocompetente kinderen en volwassenen. In dit geval kan chronische hepatitis zich vormen als een primair chronisch proces of in de uitkomst van de initiële manifeste cytomegalovirushepatitis.

Klinische en laboratoriumindicatoren bij patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis verschillen niet fundamenteel van die waargenomen bij chronische virale hepatitis van een andere etiologie.

Patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis worden gedomineerd door lage en matige activiteit van het proces. In dit geval wordt in bijna 3/4 gevallen matige en ernstige leverfibrose gediagnosticeerd.

In de remissieperiode zijn symptomen van intoxicatie bij patiënten met verworven chronische CMV-hepatitis vrijwel afwezig. Bij de meeste patiënten verdwijnen extrahepatische manifestaties. De afmetingen van de lever en de milt zijn verminderd, maar ze worden niet genormaliseerd. Meestal steekt de rand van de lever uit onder de ribboog niet meer dan 1-2 cm. De milt wordt gepalpeerd op minder dan 1 cm onder de rand van de ribboogboog. In het bloedserum overschrijdt de activiteit van de enzymen de normale waarden niet.

Klinische manifestaties van verworven cytomegalovirus hepatitis komen overeen met die bij acute en chronische virale hepatitis van verschillende ernst. In 3/4 gevallen van verworven chronische cytomegalovirushepatitis, wordt matige en ernstige leverfibrose gediagnosticeerd.

[26], [27], [28], [29], [30]

Congenitale cytomegalovirus hepatitis

Congenitale CMV-infectie kan zowel in een gegeneraliseerde vorm met de nederlaag van vele organen en systemen, en in gelokaliseerde vormen, waaronder de lever, voorkomen. Leverbetrokkenheid is kenmerkend voor congenitale CMV-infectie en komt voor bij 40-63,3% van de patiënten. Veranderingen in de lever omvatten chronische hepatitis, cirrose, cholangitis, intralobulaire cholestase. De laesies van extrahepatische galwegen, van ontsteking tot atresie, worden geregistreerd. Tot op heden blijft de rol van cytomegalovirus bij het ontstaan van laesies van extrahepatische galwegen (atresie, cysten) onduidelijk.

Aangeboren cytomegalovirus hepatitis vond hoofdzakelijk kinderen van de eerste maanden van het leven, opbrengsten of anicteric verbinding met hepatosplenomegalie en biochemische activiteit, hetzij in de vorm van geelzucht met icterische, donkere urine, hepatosplenomegalie, hypertransaminasemia, verhoogde alkalische fosfatase en GGT, de vorming van levercirrose doormidden patiënten. Tegelijkertijd kan aangeboren cytomegalovirus hepatitis voorkomen als acute of langdurige vormen met een enkele of dubbele golflengte geelzucht, manifestaties slabovyrazhennymi intoxicatie, hepatocellulaire enzymactiviteit, verhoogd met 2-3 keer, cholestatische syndroom (1/3 patiënten), chronische zelden Taking waarbij in deze gevallen ontwikkelt als primaire chronisch proces dat plaatsvindt zonder geelzucht en met een matige of hoge pathologische activiteit.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Congenitale primair-chronische cytomegalovirus hepatitis

Bij kinderen met congenitale chronische CMV-hepatitis wordt in 1/4 van de gevallen minimaal gediagnosticeerd, in 1/3 gevallen - laag, bij 1/3 patiënten - matige activiteit van het pathologische proces in de lever.

Het proces heeft een uitgesproken fibrogene oriëntatie. Bij 1/3 van de patiënten wordt ernstige fibrose vastgesteld, bij 1/3 - tekenen van levercirrose.

Klinische manifestaties en laboratoriumindexen met congenitale chronische CMV-hepatitis verschillen in principe niet van virale hepatitis van andere etiologie.

Tijdens de remissieperiode zijn de symptomen van intoxicatie vrijwel afwezig bij patiënten met congenitale chronische CMV-hepatitis. Bij de meeste kinderen verdwijnen extrahepatische manifestaties. De afmetingen van de lever en de milt zijn verminderd, maar ze worden niet genormaliseerd. Meestal steekt de rand van de lever uit onder de ribboog niet meer dan 1-2 cm. De milt wordt bij de meeste patiënten met splenomegalie minder dan 1 cm onder de rand van de ribboog gepalpeerd. In het bloedserum overschrijdt de activiteit van de enzymen de normale waarden niet.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirus hepatitis bij patiënten met levertransplantatie

CMV hepatitis is de meest voorkomende manifestatie van CMV-infectie immunosuppressieve therapie in dergelijke gevallen wordt de diagnose CMV hepatitis opgesteld op basis van de resultaten van de leverbiopsie en bevestigd door viruskweek, rrb5-antigenemley, PCR, immunohistochemie. De meerderheid van de patiënten met CMV-hepatitis vormt geïsoleerde leverbeschadiging en alleen bij patiënten met een enkele veralgemeende CMV-infectie. Patiënten worden intraveneus ganciclovir voorgeschreven. Bij aids komt cytomegalovirus hepatitis voor bij 3-5% van de patiënten.

Bij patiënten die orthotope levertransplantatie kan en AIDS extrahepatische biliaire strictuur etiologie cytomegalovirus, hetgeen wordt bevestigd door de detectie van het virus in het epitheel van de galwegen ontwikkelen. De infiltratie van de donor en de lever-ontvanger vóór transplantatie met cytomegalovirus wordt beschouwd als een factor die bijdraagt tot de afstoting van het transplantaat.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

De loop van cytomegalovirus hepatitis

Het verloop van de ziekte kan acuut zijn (35%) en resulteren in herstel met een volledig herstel van de functionele toestand van de lever in termen van 1 tot 3 maanden. Bij 65% van de patiënten in de uitkomst van de manifeste cytomegalovirushepatitis neemt de ziekte een chronisch verloop aan.

Diagnostics cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis wordt gediagnosticeerd door een combinatie van klinische, biochemische en serologische gegevens. De ziekte begint in de regel met verschijnselen van astheno-dyspeptie: malaise, zwakte, verminderde eetlust, gepaard gaand met een toename in levergrootte en hyperfermentemie. De patiënt kan een indicatie hebben in de geschiedenis van parenterale manipulaties gedurende 2 tot 3 maanden vóór de huidige ziekte, er zijn geen markers van hepatitis A, B, C, U, G en andere virussen in het bloedserum.

Het is belangrijk om te overwegen dat hepatitis voor cytomegalovirus wordt gekenmerkt door een uitgesproken cytolysesyndroom. Voor de indicatie wordt de activiteit van aminotransferasen (ALT, ACT) en LDH-fracties (LDG-4, LDG-5) veel gebruikt. Een toename van de activiteit van levercellen, enzymen is kenmerkend voor acute hepatitis en het stadium van exacerbatie van chronische cytomegalovirushepatitis. De mate van toename in activiteit van hepatische cel enzymen in verschillende vormen van cytomegalovirus hepatitis komt overeen met die van virale hepatitis van een andere etiologie.

In aanwezigheid van geelzucht is het belangrijk om het niveau van totaal bilirubine en de verhouding van geconjugeerde en niet-geconjugeerde fracties te bepalen.

De activiteit van het ontstekingsproces in de lever weerspiegelt tot op zekere hoogte het eiwitspectrum van bloedserum. In de meeste gevallen behouden patiënten met chronische CMV-hepatitis een normaal niveau van totaal eiwit in het serum - 65-80 g / l. Bij patiënten met chronische CMV-hepatitis met hoge activiteit wordt disproteïnemie gevormd door het verlagen van de albumineniveaus en het verhogen van de fractie van y-bolletjes en nieuwe. De aard van disproteinemia is matig en bereikt een significante mate alleen bij sommige patiënten, wanneer het albuminegehalte daalt tot onder de 45% en het niveau van y-globuline groter is dan 25%.

Met exacerbatie van chronische cytomegalovirushepatitis, is de afname van de parameters van de eiwitsynthetische functie des te groter, des te zwaarder het ontstekingsproces in de lever. Overtredingen in het bloedcoagulatiesysteem (hypocoagulatie) van verschillende gradaties ontwikkelen zich bij patiënten met chronische hepatitis, voornamelijk door het verminderen van de synthetische functie van de lever.

Het ultrasone beeld in de lever met acute en chronische CMV-hepatitis verschilt niet van dat bij virale hepatitis van een andere etiologie.

Doppler ultrasound methode wordt gebruikt om de bloedstroom in de poortader en de aanwezigheid portocavale anastomosen waarmee aan portale hypertensie diagnosticeren, zoals bij patiënten met levercirrose cytomegalovirus etiologie bepalen.

Morfologische studies laten een objectieve beoordeling toe van de aard van het pathologische proces in de lever, de oriëntatie ervan, en dienen ook als een van de verplichte criteria voor de effectiviteit van de therapie.

De resultaten van punctiebiopten kunnen een beslissende differentiaaldiagnostische betekenis hebben. Met een voldoende hoeveelheid punctaatlever is de verkregen morfologische informatie van doorslaggevend belang bij het beoordelen van de activiteit, de mate van fibrose van chronische hepatitis en bij de keuze van therapeutische tactieken.

[47], [48], [49], [50], [51],

Behandeling cytomegalovirus hepatitis

Voor de behandeling van cytomegalovirus worden hepatitis, ganciclovir en preparaten van recombinant interferon gebruikt.

Hieronder staan de resultaten van een enkele klinische studie waarin 85 kinderen die viferontherapie voor chronische cytomegalovirushepatitis kregen, werden behandeld. Onder hen 31 kinderen met verworven en 54 met aangeboren CMV-hepatitis. In 49 kinderen gecombineerde aangeboren cytomegalovirus hepatitis laesies van de galwegen (44 - atresie en 5 - gal cyste) en vijf - met CNS letsels.

Onder de waargenomen patiënten, 47 jongens en 38 meisjes. 55 kinderen waren jonger dan 1 jaar, 23 - van 1 tot 3 jaar en 7 - ouder dan 3 jaar.

Voor het verloop van chronische virale hepatitis ontvangen 45 kinderen monotherapie viferonom rectale suppositoria 31 - viferon in combinatie met intraveneus immunoglobuline, 9 kinderen - een combinatietherapie van viferona en ganciclovir. De dosis interferon is 5 miljoen / m ², 3 keer per week.

De duur van de behandeling was 6 maanden bij 67 patiënten, 9 in 11 en 12 maanden bij 7 kinderen. Criteria voor de effectiviteit van interferontherapie werden bepaald in overeenstemming met de consensus van EUROHEP.

De controlegroep bestond uit 43 kinderen. Het omvatte 29 patiënten met congenitale en 14 - chronische hepatitis van cytomegalovirus etiologie. Deze kinderen kregen basistherapie, waaronder alleen cholereticum, vitaminepreparaten en hepatoprotectors.

Naast klinische en biochemische controle, werd de replicatieactiviteit van het cytomegalovirus geverifieerd in de ziektedynamica.

Het percentage kinderen met chronische CMV-hepatitis, dat volledige remissie had met viferontherapie, was laag en bereikte geen 20%. De gecombineerde groep kinderen met een remissie was echter 78,8% van het totale aantal behandelde kinderen. In deze remissie was afwezig in bijna 1/4 van de patiënten. Er moet ook worden opgemerkt dat op hetzelfde moment niemand in de controlegroep spontane remissie had.

Een vergelijkende analyse van de effectiviteit van viferonotherapie bij kinderen met congenitale en verworven CMV-hepatitis toonde aan dat er geen significante verschillen waren in het percentage remissie met viferontherapie. De waarden van p varieerden van p> 0,05 tot p> 0,2.

Om de vraag te beantwoorden over de afhankelijkheid van de frequentie van het bereiken van remissie in cytomegalovirushepatitis tegen de achtergrond van therapie uit het behandelingsregime, werden drie groepen geïdentificeerd. De eerste patiënten die monotherapie met viferon kregen, de tweede - kinderen die viferon kregen in combinatie met intraveneuze immunoglobulines en de derde - kregen combinatietherapie met viferon en ganciclovir.

Er waren geen significante verschillen in de resultaten van de behandeling bij patiënten uit verschillende groepen. Alleen een trend in de richting van een lagere cytolyse bij kinderen werd waargenomen tegen een achtergrond van gecombineerde behandeling met viferon en intraveneuze immunoglobulines. De waarden van p varieerden van p> 0,05 tot p> 0,1.

Dit patroon wordt ook waargenomen bij het evalueren van de replicatieve activiteit van CMV bij chronische cytomegalovirushepatitis bij kinderen die verschillende behandelingsregimes ontvingen. De frequentie van detectie van CMV-DNA in de loop van dynamische waarneming was vrijwel onveranderd bij kinderen uit alle drie de groepen. Slechts iets lagere replicatieve activiteit van CMV werd waargenomen bij patiënten op de achtergrond van behandeling met viferon in combinatie met intraveneuze immunoglobulinen. De waarden van p varieerden van p> 0,05 tot p> 0,2.

Het voorkomen

Specifieke preventie van CMV-infectie is niet ontwikkeld. Experimenteel werk is aan de gang om het vaccin te maken.

Anti-epidemische maatregelen in de brandpunten van infectie worden niet uitgevoerd. Gezien de mogelijke rol van parenterale infectie mechanisme in de vorming van cytomegalovirus hepatitis, met name van belang zijn maatregelen te nemen om alle mogelijkheden parenterale te beteugelen, met inbegrip van transfusie, infectie, het gebruik van wegwerp naalden, naleving van de regels van de sterilisatie van chirurgische instrumenten kunnen infectie volledig te voorkomen met parenterale manipulaties.

Om infectie met cytomegalovirus tijdens bloedtransfusies en zijn componenten te voorkomen, is het noodzakelijk om het probleem op te lossen van het testen van gedoneerd bloed op CMV-DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],