Erfelijke en metabole nefropathieën bij kinderen: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen vormen tot 30% van het totale aantal aangeboren afwijkingen in de bevolking. Erfelijke nefropathie en nierdysplasie worden gecompliceerd door chronisch nierfalen al in de kindertijd en vormen ongeveer 10% van alle gevallen van terminaal chronisch falen bij kinderen en jongvolwassenen. Het is praktisch gezien belangrijk om in elk specifiek geval de "aangeboren component" te identificeren. Er zijn fundamenteel verschillende benaderingen voor de behandeling van aangeboren en verworven nefropathie bij kinderen; verworven nierziekten die zich ontwikkelden tegen de achtergrond van aangeboren aandoeningen, vertonen bijzondere kenmerken in het beloop, de behandelaanpak en de prognose; preventievraagstukken bij aangeboren nefropathie vereisen vaak genetische counseling.

Vanuit het standpunt van de klinische manifestaties kunnen alle erfelijke en aangeboren nefropathieën worden onderverdeeld in 7 groepen:

1. Anatomische afwijkingen van de structuur van het urogenitale stelsel: afwijkingen van het aantal, de positie en de vorm van de nieren, afwijkingen van de structuur van het nierbekken en de nierkelken; afwijkingen van de ontwikkeling van de urineleiders, blaas en urethra. Deze groep omvat afwijkingen van de bloed- en lymfevaten in de nieren.
2. Afwijkingen in de vorming van nierweefsel met parenchymdeficiëntie, of nierhypoplasie - normonefronisch en oligonefronisch.
3. Afwijkingen van de nierdifferentiatie, of dysplasie:
   • cysteuze vormen - eenvoudige totale dysplasie, eenvoudige focale dysplasie, segmentale nierdysplasie;
   • cystische dysplasie - focale cystische of multilacunaire cyste, totale cystische dysplasie, multicysteuze nier, medullaire cystische ziekte of Fanconi-nefronoftise, corticale nierdysplasie;
   • totale polycysteuze nierziekte van twee typen: autosomaal dominante polycysteuze ziekte, of volwassen type, en autosomaal recessieve polycysteuze ziekte, of infantiele polycysteuze ziekte;
   • corticale polycysteuze nierziekte, of glomerulocystische nier;
   • microcystische cortex, waaronder congenitale familiaire nefrose en Finse nefrose.
4. Primaire en secundaire tubulopathieën.

Primaire tubulopathieën die zich manifesteren door voornamelijk schade aan de proximale tubuli zijn renale tubulaire acidose type 2, glycinurie, renale meliturie, syndroom van De Toni-Debre-Fanconi, fosfaatdiabetes en cystinurie. Primaire tubulopathieën met voornamelijk schade aan de distale tubuli en verzamelbuizen zijn renale tubulaire acidose type 1, nefrogene diabetes insipidus, pseudohyperaldosteronisme (Lidl-syndroom) en pseudohypoaldosteronisme. Fanconi-nefronoftise is een variant van tubulopathie die optreedt met schade aan het gehele tubulaire apparaat.

Secundaire tubulopathieën ontwikkelen zich met erfelijke stofwisselingsziekten. Deze grote groep omvat galactosemie, hepatocerebrale dystrofie (ziekte van Wilson-Konovalov), familiaire hypercalciurie, purinemetabolismestoornissen, primaire hyperparathyreoïdie, hypofosfaturie, glycogenosen, diabetes mellitus, xanthinurie, syndroom van Lowe, oxalurie, tyrosinose, de ziekte van Fabry, fructosemie, coeliakie en cystinose.

5. Erfelijke nefritis: syndroom van Alport, familiaire chronische nefritis zonder doofheid, nefritis met polyneuropathie, familiaire goedaardige hematurie.
6. Nefro- en uropathieën in de structuur van chromosomale en monogene syndromen.
7. Embryonale niertumor (Wilms-tumor).

Veel voorkomende kenmerken van aangeboren nefropathieën:

1. Pathologische obstetrische voorgeschiedenis en pathologische zwangerschap bij een probandkind. Feit is dat de fenotypische manifestaties van een pathologisch gen (of genen) zich manifesteren onder invloed van externe factoren; de penetrantie van pathologische genen neemt toe onder ongunstige externe invloeden.
2. Meestal wordt het al op jonge leeftijd ontdekt (tot 6-7 jaar).
3. Bij de meeste vormen van aangeboren afwijkingen is er sprake van een langdurig gecompenseerd stadium, zodat ‘toevallige’ detecties typisch zijn.
4. Bij een nader onderzoek in het gecompenseerde stadium wordt vaak een vroegtijdige afname van de gedeeltelijke tubulaire functies van het nefron vastgesteld.
5. Typische tekenen van instabiliteit van celmembranen: verhoogde concentraties ethanolamine, fosfatidylethanolamine en 2-aminoethylfosfonaat in het bloed, verhoogde fosfolipasen in de urine, kristalurie. De significante frequentie van deze aandoeningen kan uiteraard worden beschouwd als een manifestatie van dysembryogenese op subcellulair niveau.

Indicaties voor onderzoek bij kinderen naar erfelijke en metabole nefropathieën zijn als volgt.

1. Detectie van nierpathologie bij jonge kinderen (tot 3-4 jaar).
2. ‘Willekeurige’ detectie van pathologie in de urine tijdens routinematige onderzoeken.
3. Het opsporen van nierpathologie in een familie waarin patiënten voorkomen met nierpathologie, met vroege vormen van hypertensie, met chronische ziekten van de spijsverteringsorganen, met obesitas, met gehoor- en gezichtsstoornissen.
4. De aanwezigheid van aangeboren afwijkingen van andere organen en systemen (skelet, hart, bloedvaten). De belangrijkste tekenen voor de diagnose van aangeboren nefropathie zijn de aanwezigheid van meer dan 5 zogenaamde "kleine" stigma's van dysembryogenese, een neiging tot arteriële hypotensie en oxalaat-calciumkristalurie. Bij aanwezigheid van twee van de drie genoemde stigma's is de kans 75% dat de nefropathie aangeboren is of dat de verworven aandoening van het urinestelsel zich ontwikkelt tegen de achtergrond van een aangeboren of erfelijke afwijking.

De overgrote meerderheid van de genoemde varianten van congenitale nefropathie is zeldzaam en er bestaan enkele of tientallen beschrijvingen van betrouwbaar gedocumenteerde gevallen. Een gedetailleerde beschrijving van individuele vormen van erfelijke nefropathie is te vinden in de vakliteratuur.

Eén van de klinisch significante vormen van tubulopathieën is een groep transportdefecten in de reabsorptie van bicarbonaat, de uitscheiding van waterstofionen of beide, gedefinieerd als renale tubulaire acidose (RTA).De prevalentie van dergelijke defecten is onbekend, maar ligt duidelijk veel hoger dan de detectie ervan. Klinische varianten van zuurregulerende nierfunctiestoornissen bij kinderen zijn in de meeste gevallen een aangeboren afwijking (erfelijke of sporadische gevallen). Renale tubulaire acidose bij kinderen in de eerste levensmaanden kan een manifestatie zijn van functionele onrijpheid van de nieren. Botafwijkingen die optreden als gevolg van compensatoire uitspoeling van calcium uit botweefsel als reactie op chronische metabole acidose, worden meestal beschouwd als manifestaties van rachitis door vitamine D-tekort en worden niet herkend. Meestal treedt op de leeftijd van 12-14 maanden de rijping op van enzymsystemen die verantwoordelijk zijn voor de zuurregulerende functie van de nieren en geneest de infantiele vorm van renale tubulaire acidose spontaan. Bij een aantal ziekten en vergiftigingen kunnen secundaire vormen van renale tubulaire acidose ontstaan. Renale tubulaire acidose is een hyperchloremische metabole acidose met normale waarden voor renale tubulaire acidose (plasma-aniondeficiëntie). De formule voor renale tubulaire acidose is gebaseerd op het idee van plasma-elektroneutraliteit. Deze is afgeleid van een vereenvoudigd Gamble-diagram en geeft een idee van de concentratie van resterende, d.w.z. niet-detecteerbare anionen in plasma. Deze omvatten sulfaten, fosfaten, lactaat en anionen van organische zuren. De normale waarden van renale tubulaire acidose fluctueren binnen 12,0 ± 4,0 mmol/l. Renale tubulaire acidose bij kinderen wordt verondersteld wanneer metabole acidose gepaard gaat met hyperchloremie en normale waarden van renale tubulaire acidose. Metabole acidose met verhoogde waarden Renale tubulaire acidose wordt geassocieerd met overmatige vorming of onvoldoende uitscheiding van anionen, en niet met een tubulair verzuringsdefect. Deze variant treedt op bij ketoacidose tegen de achtergrond van diabetes mellitus, tijdens uithongering, bij uremie, intoxicatie met methanol, tolueen, ethyleenglycol, bij de ontwikkeling van een lactaatacidosetoestand als gevolg van hypoxie en shock.

Op basis van klinische en pathologische verschijnselen worden drie soorten renale tubulaire acidose onderscheiden:

• Type I - distaal;
• Type II - proximaal;
• Type III is een combinatie van type I en II of een variant van type I en wordt momenteel niet als aparte vorm onderscheiden;
• Type IV - hyperkaliëmisch - is zeldzaam en komt bijna uitsluitend voor bij volwassenen.

De eenvoudigste benadering van renale tubulaire acidose in proximale en distale varianten kan worden uitgevoerd door de uitscheiding van ammoniumionen te beoordelen. De proximale variant gaat gepaard met een normale of verhoogde dagelijkse uitscheiding van NH ₄, de distale variant met een afname ervan. Proximale renale tubulaire acidose(Type II) - verminderde bicarbonaatreabsorptie in de proximale tubuli en een verlaagde renale drempel voor bicarbonaatuitscheiding. Geïsoleerde vormen van primaire proximale renale tubulaire acidose zijn vrij zeldzaam. Klinische beschrijvingen van proximale renale tubulaire acidose in de literatuur zijn zeer divers. Blijkbaar gaat renale tubulaire acidose type II in de overgrote meerderheid gepaard met andere proximale tubulaire defecten. Het meest opvallende symptoom is groeivertraging. Patiënten hebben geen nefrocalciose en urolithiasis; rachitisachtige misvormingen worden zelden waargenomen. Spierzwakte en pathologie van de ogen en extraoculaire spieren zijn mogelijk.

Distale renale tubulaire acidose(Type I) is de meest voorkomende vorm van renale tubulaire acidose. Het defect bestaat uit een verstoring van de distale verzuring, waarbij de nier de pH van de urine niet onder de 5,5 kan brengen onder invloed van ammoniumchloride. Cytochemisch worden er vier varianten van de aandoening onderscheiden.

1. Klassieke, of secretoire, afwezigheid van het enzym H-ATPase in de intercalaire cellen van de A-verzamelbuizen. Dit enzym is verantwoordelijk voor de protonsecretie.
2. Gradiëntdeficiëntie manifesteert zich door het onvermogen om een gradiënt van H2-concentratie te creëren tussen het luminale membraan en de intracellulaire omgeving als gevolg van de verhoogde tegenstroom van reeds uitgescheiden protonen. De nier behoudt het vermogen om de partiële druk van CO2 _in urine te verhogen bij maximale alkalisatie en om urine normaal gesproken te verzuren als reactie op een furasemidebelasting. Deze variant wordt soms beschouwd als een secundair defect als gevolg van intracellulaire acidose van het epitheel van de proximale tubuli, wat in eerste instantie leidt tot verhoogde uitscheiding van ammonium, wat leidt tot schade aan de distale structurerende stoffen en de ontwikkeling van de gradiëntdeficiënte variant van renale tubulaire acidose. Proximale en distale renale tubulaire acidose kunnen dus worden beschouwd als vroege en late stadia van één proces.
3. De proportieafhankelijke variant manifesteert zich door het onvermogen om het transepitheliale potentiaalverschil te handhaven. Deze variant manifesteert zich door een aanhoudende maar lichte metabole acidose; na bicarbonaatbelasting _is de partiële CO₂-drukgradiënt in bloed en urine zeer klein.
4. Spanningsafhankelijke variant, waarbij hyperkaliëmie optreedt als gevolg van een verminderde kaliumsecretie. Om deze variant bij volwassenen te diagnosticeren, wordt amiloride gebruikt om de spanningsafhankelijke secretie van kalium- en waterstofionen te remmen en bumetamyl om deze te stimuleren.

De meest typische klinische symptomen van renale tubulaire acidose type I zijn:significante groeiachterstand; skeletdeformatie vordert sterk in de prepuberale periode; polyurie is kenmerkend; hypokaliëmie met periodiek toenemende spierzwakte; constante hypercalciurie, nefrocalcinose en nefrolithiasis leiden tot de ontwikkeling van chronisch nierfalen. Morfologisch wordt chronische tubulo-interstitiële nefritis met een uitkomst in sclerose vastgesteld bij jongvolwassenen. Sensorineuraal gehoorverlies is mogelijk. In alle gevallen van renale tubulaire acidose omvat het onderzoeksprogramma noodzakelijkerwijs een audiogram. Aangenomen wordt dat bij kinderen met renale tubulaire acidose van het distale type - bijna altijd een primair defect is, genetisch bepaald. Zowel familiale als sporadische gevallen zijn mogelijk. Aangenomen wordt dat de transmissie van het defect plaatsvindt volgens het autosomaal dominante type, maar het ontwikkelde klinische beeld komt alleen voor bij homozygoten. De behandeling van renale tubulaire acidose beperkt zich tot het verlichten van chronische acidose door het voorschrijven van citraatmengsels en alkalische dranken en het voorzichtig voorschrijven van vitamine D in een individuele dosering om secundaire hyperparathyreoïdie te onderdrukken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]