Goodpasture Syndrome and Kidney Disease

Goodpasture syndroom, vanwege de aanwezigheid van specifieke antilichamen tegen basale membraan van de capillairen en / of alveoli glomerulaire wordt getoond pulmonaire hemorragie en snel ontwikkelende glomerulonefritis.

[1], [2]

Epidemiologie

Ziekte Het syndroom van Goodpasture werd voor het eerst beschreven in 1919. EW Goodpasture bij een 18-jarige jongen met massale longbloedingen en acuut nierfalen die stierven tijdens de griepepidemie.

De incidentie van het syndroom van Goodpasture in Europa is niet groter dan 1 geval per 2 000 000 inwoners. Het aandeel van het Goodpasture-syndroom bij alle soorten glomerulonefritis is 1-5%, en in de structuur van de oorzaken van extracapillaire glomerulonefritis is de halvemaan 10-20%. Hoewel de ziekte alomtegenwoordig is, ontwikkelt deze zich vaak tussen vertegenwoordigers van het Kaukasoïde ras. Goodpasture-syndroom kan optreden bij mensen van elke leeftijd. De eerste piek van morbiditeit wordt genoteerd op de leeftijd van 20-30 jaar, waarbij mannen voornamelijk lijden aan zowel nier- als longlesies. De tweede golf van morbiditeit valt op de leeftijd van meer dan 50-60 jaar, en mannen en vrouwen worden ziek met dezelfde frequentie.

[3], [4], [5]

Oorzaken goodpasture-syndroom

De oorzaken van het syndroom van Goodpasture zijn niet bekend.

• De ontwikkeling van het syndroom van Goodpasture is geassocieerd met een virale infectie, met name met het influenza A2-virus.
• Omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk de rol van triggers bij de ontwikkeling van de ziekte: er zijn meldingen van het optreden van het syndroom van Goodpasture na blootstelling aan benzine, organische oplosmiddelen en het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (penicillamine). Ongeacht de rol van omgevingsfactoren bij de ontwikkeling van het auto-immuunproces, zijn ze belangrijk bij het optreden van longschade: het is bekend dat pulmonale bloeding vooral bij rokers ontstaat.
• In de laatste 10 jaar zijn er beschrijvingen geweest van de ontwikkeling van het syndroom van Goodpasture na schokgolflithotripsie en obstructie van de ureter.
• De mechanismen voor het produceren van antilichamen tegen het basale membraan van de glomerulaire capillairen zijn onbekend, maar genetische predispositie kan hiertoe bijdragen. Er is een verband gelegd tussen de ontwikkeling van het syndroom van Goodpasture met antigenen van HLA klasse DR (HLA-DR15 en HLA-DR4).

Het syndroom van Goodpasture is een klassiek voorbeeld van een auto-immuunziekte met een ontstekingsremmend ontwikkelingsmechanisme. Bij pathogenese wordt een sleutelrol gespeeld door antilichamen tegen het basale membraan van glomerulaire capillairen.

• Het doelwit van deze antilichamen is het niet-collageen domein van de derde keten van collageen type IV van het basale membraan van de glomeruli ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Collageen type IV wordt alleen aangetroffen in de samenstelling van basale membranen. Het is bekend dat het uit 6 soorten kettingen bestaat: a1-a6. In de meeste basale membranen van verschillende organen overheersen de al en a2-ketens, terwijl in het basale membraan van de glomeruli de ketens een ₃, en ₄  en een _{5 zijn}. Elke type IV collageenketen bestaat uit een centraal collageendomein, een N-terminale collageenplaats (7S-domein) en een niet-collageen C-terminaal domein (NCI-domein). Drie a-ketens van type IV collageen vormen een monomere structuur die zich bindt aan hun NC1-domeinen door disulfidebindingen.
  • Wanneer syndroom van Goodpasture AT glomerulaire basaalmembraan van capillairen gericht tegen het NC1-domein en de ₃ -keten van collageen type IV (NCI 3iV-AT). Dit antigeen wordt naast de basale membranen van de nieren en longen aangetroffen in andere basale membranen: retinale capillairen, cochlea, choroïde plexus van de hersenen.
• De binding van antilichamen aan het basale membraan van de glomerulaire capillairen met hun doelen in de glomerulaire en alveolaire membranen gaat gepaard met de activatie van complement en veroorzaakt uitgesproken weefselbeschadiging.
• Onlangs is in de pathogenese van nefritis, geassocieerd met antilichamen tegen het basale membraan van glomerulaire capillairen, ook een belangrijke rol toegewezen aan de activering van cellulaire immuniteitsmechanismen.

[6], [7]

Pathogenese

De nederlaag van de nieren in het syndroom van Goodpasture wordt morfologisch weergegeven door een beeld van focale segmentale necrotiserende glomerulonefritis.

• Reeds in een vroeg stadium van de ziekte in de glomeruli, segmentale necrose van de vasculaire lussen, massale infiltratie door leukocyten, worden breuken van het basale membraan van de glomeruli onthuld in de glomeruli.
• Dit wordt gevolgd door intensieve vorming van halve manen bestaande uit epitheelcellen van de capsule en macrofagen. Een belangrijk kenmerk van nefritis geassocieerd met antilichamen tegen basaalmembraan van de capillairen glomerulaire, het syndroom van Goodpasture is dat alle sikkel gelijktijdig in een ontwikkelingsstadium (epitheel), in tegenstelling tot de andere uitvoeringsvormen snel ontwikkelende glomerulonefritis, waarbij epitheliale crescent in biopten combinatie met vezelig.
• Aangezien de progressie van de ziekte bij het ziekteproces kan alle glomeruli (diffuse glomerulonefritis) met een totale necrose van capillaire lussen, die snel tot aan populaire nefrosclerose en eindstadium nierfalen omvatten.

Interstitiële veranderingen worden meestal gecombineerd met glomerulair en worden vertegenwoordigd door inflammatoire infiltratie van interstitium, die zich kan ontwikkelen als gevolg van het schadelijke effect van antilichamen tegen het basale membraan van de tubuli. In de toekomst ontwikkelt zich interstitiële fibrose. Immunofluorescentiemicroscopie onthult een lineair type luminescentie van IgG op het basale membraan van de glomeruli in combinatie met een lineaire luminescentie van de S3-complementcomponent bij 60-70% van de patiënten. Nefritis, geassocieerd met antilichamen tegen het basale membraan van de glomerulaire capillairen, bij het syndroom van Goodpasture wordt geclassificeerd als type I snel-progressieve glomerulonefritis volgens de classificatie van R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Symptomen goodpasture-syndroom

Het syndroom van Goodpasture kan beginnen met het optreden van niet-specifieke symptomen (algemene zwakte, malaise, koorts, artralgie, gewichtsverlies), minder uitgesproken in vergelijking met soortgelijke symptomen bij systemische vasculitis. Reeds bij het begin van de ziekte zijn tekenen van bloedarmoede mogelijk,   zelfs bij afwezigheid van bloedspuwing. De belangrijkste symptomen van het Goodpasture-syndroom zijn echter progressief nierfalen als gevolg van snel voortschrijdende glomerulonefritis en pulmonaire bloeding.

Laesie van de longen

Hemoptysis  is het eerste symptoom van het Goodpasture-syndroom bij bijna 70% van de patiënten, dat meestal enkele maanden eerder verschijnt dan tekenen van nierbeschadiging. Momenteel is er een lichte afname van de incidentie van pulmonaire bloeding, waarvan wordt aangenomen dat deze een gevolg is van een vermindering in de prevalentie van roken. Gelijktijdig met bloedspuwing worden patiënten gestoord door kortademigheid, hoest.

Ernsthemoptyse bij het syndroom van Goodpasture correleert niet met de intensiteit van de pulmonale bloeding, die zich plotseling kan ontwikkelen en binnen enkele uren tot de dood van de patiënt kan leiden. In het geval van pulmonaire bloeding wordt een snelle ontwikkeling van ademhalingsfalen met toenemende dyspnoe en cyanose opgemerkt. Bij auscultatie van de longen luisteren ze naar crepitatie in de basale delen, soms bronchiale ademhaling. Zowel persisterende hemoptysis als pulmonaire bloeding leiden tot de ontwikkeling van posthemorragische bloedarmoede door ijzertekort. Snelle reductie van hemoglobine in het bloed, zelfs met een lichte bloedspuwing, maakt het mogelijk om pulmonaire bloeding te diagnosticeren. Radiologisch onderzoek onthult focale of diffuse infiltraten in de basale en centrale secties van beide longen, in de regel symmetrisch gelegen. Doorgaans verdwijnen infiltraten binnen 48 uur, maar vaak wordt longschade gecompliceerd door de ontwikkeling van longoedeem of secundaire infectie, wat wordt weerspiegeld in het radiografische beeld. Na het arresteren van een acute episode, ontwikkelt interstitiële longfibrose zich meestal niet.

[11]

Nier schade

De nierschade in het syndroom van Goodpasture kan worden geïsoleerd, maar vaker wordt het geassocieerd met pulmonaire bloeding. In het laatste geval verschijnen de symptomen van glomerulonefritis enkele weken na het debuut van de long van de ziekte. Glomerulonefritis  manifesteert zich ofwel door microhematurie met matige proteïnurie, niet meer dan 2-3 g / dag, of door acuut koud syndroom. Nefrotisch syndroom en hypertensie zijn zeldzaam bij het syndroom van Goodpasture. In de meeste gevallen verwerft de ziekte onmiddellijk een snel voortschrijdend verloop met de ontwikkeling van oligurisch nierfalen binnen de weken na de verschijning van de eerste symptomen van glomerulonefritis. Oliguria in het syndroom van Goodpasture is een ongunstig prognostisch teken. De progressie van nierfalen bij deze patiënten is ook te wijten aan pulmonaire bloeding met hypoxie, anemie, hyperhydratie en hechting van secundaire infectie.

Diagnostics goodpasture-syndroom

Laboratoriumdiagnostiek van het Goodpasture Syndroom

De meest kenmerkende laboratoriumsymptomen van het Goodpasture-syndroom zijn bloedarmoede met ijzertekort en de aanwezigheid van siderofagen in sputum. In een laboratoriumstudie worden leukocytose en een toename van de ESR ook gedetecteerd.

Diagnostisch teken van het syndroom van Goodpasture is de detectie van antilichamen tegen het basale membraan van de glomerulaire haarvaten in het bloed met behulp van een enzymimmunoassay.

[12], [13], [14]

Differentiële diagnose

Het syndroom van Goodpasture moet op de eerste plaats klinisch worden vermoed: de combinatie van long- en nierschade bij een jong persoon zonder tekenen van systemische ziekte maakt deze diagnose zeer waarschijnlijk. Moeilijkheden met de diagnose "Goodpasture-syndroom" kunnen optreden bij nierbeschadigingen die de longen overschrijden. Zelfs bij afwezigheid van symptomen van pulmonaire bloeding, is de aanwezigheid van een snel progressieve glomerulonefritis zonder tekenen van een systemische ziekte waarschijnlijk een indicatie voor het Goodpasture-syndroom. De bevestiging van deze diagnose zijn antilichamen basaalmembraan van bloedvaten en de lineaire belichting IgG glomerulaire, vaak in combinatie met de SOC complement component op de glomerulaire basaalmembraan in de nier biopsie.

Differentiële diagnose van het syndroom van Goodpasture wordt uitgevoerd in de eerste plaats met systemische vasculitis, het klinisch beeld dat een centrale plaats van de pulmonale-niersyndroom bezet uitgevoerd. De ernst van pulmonale bloeding in de aanwezigheid van snel ontwikkelende glomerulonefritis, brengt in het bijzonder de klinische beeld van het syndroom van Goodpasture en microscopische polyangiitis. Moeilijkheden bij de differentiële diagnose van deze situaties worden verergerd door het feit dat bijna 10% van de patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis meeste bepalen beta-ANCA (anti-myeloperoxidase), ook gedetecteerd circulerende antilichamen tegen basaalmembraan van capillairen in het serum glomerulaire. Bij deze patiënten is de ziekte vasculitis meer dan de ziekte geassocieerd met de aanwezigheid van antilichamen tegen basaalmembraan van de glomerulaire capillairen, met een betere respons op de behandeling.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Behandeling goodpasture-syndroom

De behandeling van het syndroom van Goodpasture vereist het gebruik van glucocorticoïden en cytotoxische geneesmiddelen in combinatie met plasmaferesesessies.

• Wanneer de creatinineconcentratie in het bloed lager is dan 600 μmol / l, wordt prednisolon oraal toegediend in een dosis van 1 mg / kg lichaamsgewicht per dag en cyclofosfamide in een dosis van 2-3 mg / kg lichaamsgewicht per dag. Nadat een stabiel klinisch effect is bereikt, wordt de dosis prednisolon geleidelijk verlaagd in de komende 12 weken en wordt cyclofosfamide na 10 weken behandeling volledig geëlimineerd. Therapie met immunosuppressiva wordt gecombineerd met intensieve plasmaferese, die dagelijks wordt uitgevoerd. In het geval van een risico op het ontwikkelen van pulmonaire hemorragie, wordt een deel van het verwijderde plasma vervangen door vers bevroren plasma. Stabiel effect ontwikkelt zich na 10-14 sessies van plasmaferese. Deze behandelmodus Goodpasture-syndroom stelt u in staat de nierfunctie bij bijna 80% van de patiënten te verbeteren en de vermindering van azotemie begint enkele dagen na het begin van plasmaferese.
• Wanneer de inhoud van creatinine in het bloed van meer dan 600 micromol / l agressieve therapie niet effectief is en de verbetering van de nierfunctie is alleen mogelijk in een klein aantal patiënten met een recente geschiedenis van de ziekte, snelle progressie (1-2 weken) en nieren biopsie in de aanwezigheid van potentieel reversibele veranderingen. In deze situaties wordt de hoofdtherapie uitgevoerd in combinatie met hemodialysesessies.

In het geval van de ontwikkeling van exacerbaties van het syndroom van Goodpasture wordt hetzelfde therapeutische regime gebruikt als bij het debuut van de ziekte.

Gegevens over niertransplantatie bij patiënten met het Goodpasture-syndroom zijn gering. Rekening houdend met het feit dat na transplantatie de productie van antilichamen tegen basaal membraan van de capillairen glomerulaire kan toenemen, is het raadzaam voor het syndroom van Goodpasture draag het niet eerder dan 6 maanden na de verdwijning van de antilichamen uit de circulatie. Alle patiënten met een getransplanteerde nier moeten zorgvuldig worden gecontroleerd, inclusief, naast de controle over de hematurie en de creatinine, de antilichaamtiter in de dynamica om de basale membraan van de glomerulaire capillairen te bepalen. De herhaling van nefritis geassocieerd met antilichamen tegen het basale membraan van glomerulaire capillairen wordt waargenomen in het transplantaat in 1-12% van de gevallen.

Prognose

Bij de vroegtijdige diagnose van het Goodpasture-syndroom, wat het uitstellen van de start van de behandeling met zich meebrengt, is de prognose bij patiënten met het Goodpasture-syndroom ongunstig. In deze gevallen overlijden patiënten aan een fulminante longbloeding of snel optredende uremie.

Vroege behandeling van het syndroom van Goodpasture, voor het wegwerken van antilichamen tegen basaalmembraan van bloedvaten en het onderdrukken van hun producten (plasmaferese gebruikt in combinatie met glucocorticoïden en cytostatica) glomerulaire kan leiden tot verlichting van een acute episode van ziekte. Echter, de creatinineconcentratie in het bloed, hoger dan 600 μmol / l op het moment van diagnose, is ongunstig voor de nierprognose, zelfs bij afwezigheid van pulmonaire bloeding. Bij dergelijke patiënten ontwikkelt zich in de regel onomkeerbaar chronisch nierfalen, ondanks actieve immunosuppressieve therapie.

Syndroom van Goodpasture wanneer eventuele vervroegde terugkeer van renale pulmonale syndroom ontwikkelen in gevallen waar de belangrijkste klinische symptomen van de ziekte zijn onderdrukt met behulp van corticosteroïden en immunosuppressiva, en de titer van antilichamen tegen basaal membraan van de haarvaten in het bloed glomerulaire is nog niet teruggekeerd naar normaal. Bij deze patiënten, stopzetting van plasmaferese sessies of, vaker, de toetreding tot bijkomende infectie kan een nieuwe stijging van de antilichaamtiters tegen de glomerulaire basale membraan van de haarvaten en de ontwikkeling van de klinische symptomen veroorzaken. Exacerbaties syndroom van Goodpasture na adequate behandeling van de eerste episode beschrijft, maar is uiterst zeldzaam en komen in vele jaren uit het begin van de ziekte spontaan of na infectie ondergaan. Aangezien in deze gevallen de diagnose "Goodpasture-syndroom" geen problemen veroorzaakt, begint de behandeling eerder en is de uitkomst beter dan bij de eerste episode van de ziekte.

Ondanks het huidige gebruik van agressieve immunosuppressieve therapie varieert de sterfte in de acute periode van het syndroom van Goodpasture van 10 tot 40%.

[22], [23]