Het syndroom van Goodpasture en nierschade

Het syndroom van Goodpasture wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van specifieke antilichamen tegen de basale membraan van de glomerulaire haarvaten en/of alveoli en manifesteert zich door longbloedingen en snel progressieve glomerulonefritis.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Het syndroom van Goodpasture werd voor het eerst beschreven in 1919 door EW Goodpasture bij een 18-jarige jongen met een zware longbloeding en acuut nierfalen die stierf tijdens een griepepidemie.

De incidentie van het syndroom van Goodpasture in Europa bedraagt niet meer dan 1 geval per 2.000.000 inwoners. Het aandeel van het syndroom van Goodpasture onder alle vormen van glomerulonefritis is 1-5%, en in de structuur van oorzaken van extracapillaire glomerulonefritis met halve manen - 10-20%. Hoewel de ziekte wijdverspreid is, ontwikkelt ze zich het vaakst bij vertegenwoordigers van het blanke ras. Het syndroom van Goodpasture kan bij mensen van alle leeftijden voorkomen. De eerste piek van de ziekte wordt waargenomen tussen de 20 en 30 jaar, en voornamelijk mannen lijden eraan, met tekenen van zowel nier- als longschade. De tweede golf van de ziekte treedt op tussen de 50 en 60 jaar, en mannen en vrouwen worden even vaak ziek.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken Het syndroom van Goodpasture

De oorzaken van het Goodpasture-syndroom zijn onbekend.

• De ontwikkeling van het Goodpasture-syndroom wordt in verband gebracht met een virusinfectie, met name het influenzavirus A2.
• Omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een rol als triggers bij het ontstaan van de ziekte: er zijn meldingen van het optreden van het syndroom van Goodpasture na contact met benzine, organische oplosmiddelen en het gebruik van bepaalde medicijnen (penicillamine). Ongeacht de rol van omgevingsfactoren bij het ontstaan van het auto-immuunproces, spelen ze een belangrijke rol bij het ontstaan van longschade: het is bekend dat longbloedingen vooral bij rokers voorkomen.
• In de laatste 10 jaar zijn er beschrijvingen geweest van de ontwikkeling van het syndroom van Goodpasture na schokgolflithotripsie en ureterobstructie.
• De mechanismen achter de productie van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan zijn onbekend, maar genetische aanleg kan hierbij een rol spelen. Er is een verband vastgesteld tussen de ontwikkeling van het Goodpasture-syndroom en HLA-klasse DR-antigenen (HLA-DR15 en HLA-DR4).

Het syndroom van Goodpasture is een klassiek voorbeeld van een auto-immuunziekte met een antilichaamontwikkelingsmechanisme. Antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan spelen een sleutelrol in de pathogenese.

• Het doelwit van deze antilichamen is het niet-collageendomein van de derde keten van type IV collageen van de glomerulaire basaalmembraan (Goodpasture-antigeen, NCI 3IV).
  • Collageen type IV wordt alleen aangetroffen in basale membranen. Het is bekend dat het uit 6 soorten ketens bestaat: a1-a6. In de meeste basale membranen van verschillende organen overheersen a1- en a2-ketens, terwijl in het basale membraan van de glomeruli ketens a3 _, a4 _en a5 aanwezig _zijn. Elke keten van collageen type IV bestaat uit een centraal collageendomein, een N-terminaal collageengebied (7S-domein) en een niet-collageen C-terminaal domein (NCI-domein). Drie a-ketens van collageen type IV vormen een monomere structuur die via disulfidebindingen aan de NC1-domeinen bindt.
  • Bij het Goodpasture-syndroom zijn antilichamen tegen de basale membraan van de glomerulaire capillairen gericht tegen het NC1-domein van de a- _3- keten van type IV collageen (NCI 3IV-AT). Naast de basale membranen van de nieren en longen wordt dit antigeen ook aangetroffen in andere basale membranen: de capillairen van het netvlies, de cochlea en de plexus choroïdeus in de hersenen.
• De binding van antilichamen aan het glomerulaire capillaire basaalmembraan aan hun doelwitten in de glomerulaire en alveolaire membranen gaat gepaard met activering van complement en veroorzaakt ernstige weefselschade.
• Onlangs is ook een belangrijke rol toegeschreven aan de activering van cellulaire immuunmechanismen in de pathogenese van nefritis die gepaard gaat met antilichamen tegen de basaalmembraan van de glomerulaire capillairen.

[ 6 ], [ 7 ]

Pathogenese

Nierschade bij het syndroom van Goodpasture wordt morfologisch weergegeven door een beeld van focale segmentale necrotiserende glomerulonefritis.

• Al in een vroeg stadium van de ziekte worden in de glomeruli segmentale necrose van vaatlussen, massale infiltratie van leukocyten en breuken van de glomerulaire basaalmembraan waargenomen.
• Dit wordt gevolgd door intensieve vorming van maantjes bestaande uit epitheelcellen van de kapsel en macrofagen. Een belangrijk onderscheidend kenmerk van nefritis geassocieerd met antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan bij het syndroom van Goodpasture is dat alle maantjes zich gelijktijdig in hetzelfde ontwikkelingsstadium bevinden (epitheliaal), in tegenstelling tot andere varianten van snel progressieve glomerulonefritis, waarbij epitheliale maantjes in biopten gecombineerd zijn met fibreuze maantjes.
• Naarmate de ziekte vordert, kunnen alle glomeruli betrokken raken bij het pathologische proces (diffuse glomerulonefritis), met totale necrose van de capillaire lissen tot gevolg, wat snel leidt tot wijdverbreide nefrosclerose en terminaal nierfalen.

Interstitiële veranderingen gaan meestal gepaard met glomerulaire veranderingen en worden gekenmerkt door inflammatoire infiltratie van het interstitium, die kan ontstaan als gevolg van de schadelijke werking van antilichamen tegen de tubulaire basaalmembraan. Vervolgens ontstaat interstitiële fibrose. Immunofluorescentiemicroscopie toont een lineaire IgG-luminescentie op de glomerulaire basaalmembraan in combinatie met een lineaire luminescentie van complementcomponent C3 bij 60-70% van de patiënten. Nefritis geassocieerd met antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan bij het syndroom van Goodpasture wordt geclassificeerd als snel progressieve glomerulonefritis type I volgens de classificatie van R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomen Het syndroom van Goodpasture

Het syndroom van Goodpasture kan beginnen met het optreden van niet-specifieke symptomen (algemene zwakte, malaise, koorts, gewrichtspijn, gewichtsverlies), die minder uitgesproken zijn dan vergelijkbare symptomen bij systemische vasculitis. Al bij het begin van de ziekte kunnen tekenen van bloedarmoede optreden, zelfs bij afwezigheid van hemoptoë. De belangrijkste symptomen van het syndroom van Goodpasture zijn echter progressief nierfalen als gevolg van snel progressieve glomerulonefritis en longbloedingen.

Longschade

Hemoptysis is het eerste symptoom van het syndroom van Goodpasture bij bijna 70% van de patiënten en manifesteert zich meestal enkele maanden vóór tekenen van nierschade. Momenteel is er een lichte daling in de incidentie van longbloedingen, wat vermoedelijk een gevolg is van de afname van het roken. Naast hemoptysis hebben patiënten last van kortademigheid en hoesten.

De ernst van de hemoptysis bij het syndroom van Goodpasture correleert niet met de intensiteit van de longbloeding, die plotseling kan ontstaan en binnen enkele uren tot de dood van de patiënt kan leiden. Bij een longbloeding wordt een snelle ontwikkeling van ademhalingsfalen met toenemende dyspneu en cyanose opgemerkt. Tijdens auscultatie van de longen zijn crepitaties in de basale longsecties, soms bronchiale ademhaling, te horen. Zowel aanhoudende hemoptysis als longbloeding leiden tot de ontwikkeling van posthemorragische ijzergebreksanemie. Een snelle daling van het hemoglobinegehalte in het bloed, zelfs bij lichte hemoptysis, maakt de diagnose van een longbloeding mogelijk. Röntgenonderzoek toont focale of diffuse infiltraten in de basale en centrale longsecties van beide longen, meestal symmetrisch gelegen. Infiltraten verdwijnen meestal binnen 48 uur, maar longschade wordt vaak gecompliceerd door de ontwikkeling van longoedeem of een secundaire infectie, wat zichtbaar is op de röntgenfoto. Nadat de acute episode is gestopt, ontwikkelt zich meestal geen interstitiële longfibrose.

[ 11 ]

Nierschade

Nierschade bij het syndroom van Goodpasture kan geïsoleerd voorkomen, maar vaker gaat het gepaard met longbloedingen. In het laatste geval verschijnen de symptomen van glomerulonefritis enkele weken na het begin van de ziekte in de longen. Glomerulonefritis manifesteert zich ofwel door microhematurie met matige proteïnurie van maximaal 2-3 g/dag, ofwel door acuut nefritisch syndroom. Nefrotisch syndroom en arteriële hypertensie ontwikkelen zich zelden bij het syndroom van Goodpasture. In de meeste gevallen ontwikkelt de ziekte zich onmiddellijk snel progressief met de ontwikkeling van oligurisch nierfalen binnen enkele weken na het optreden van de eerste symptomen van glomerulonefritis. Oligurie bij het syndroom van Goodpasture is een ongunstig prognostisch teken. De progressie van nierfalen bij dergelijke patiënten wordt eveneens veroorzaakt door longbloedingen met hypoxie, bloedarmoede, hyperhydratie en een secundaire infectie.

Diagnostics Het syndroom van Goodpasture

Laboratoriumdiagnostiek van het Goodpasture-syndroom

De meest karakteristieke laboratoriumsymptomen van het syndroom van Goodpasture zijn ijzergebreksanemie en de aanwezigheid van siderofagen in sputum. Laboratoriumonderzoek toont ook leukocytose en een verhoogde bezinkingssnelheid aan.

Het diagnostische teken van het syndroom van Goodpasture is de detectie van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan in het bloed met behulp van enzymimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Differentiële diagnose

Het syndroom van Goodpasture dient primair klinisch te worden vermoed: de combinatie van long- en nierbetrokkenheid bij een jongere zonder tekenen van systemische ziekte maakt deze diagnose zeer waarschijnlijk. Moeilijkheden bij het stellen van de diagnose "syndroom van Goodpasture" kunnen ontstaan wanneer nierbetrokkenheid voorafgaat aan longbetrokkenheid. Echter, zelfs bij afwezigheid van symptomen van longbloeding, wijst de aanwezigheid van snel progressieve glomerulonefritis zonder tekenen van systemische ziekte hoogstwaarschijnlijk op het syndroom van Goodpasture. Deze diagnose wordt bevestigd door antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan in het bloed en lineaire fluorescentie van IgG, vaak in combinatie met de C3-component van het complement op de glomerulaire basaalmembraan in een nierbiopsie.

De differentiële diagnose van het syndroom van Goodpasture wordt voornamelijk uitgevoerd bij systemische vasculitiden, waarbij het pulmonaal-renaal syndroom een centrale plaats inneemt. De ernst van de longbloedingen bij aanwezigheid van snel progressieve glomerulonefritis brengt met name het klinische beeld van het syndroom van Goodpasture en microscopische polyangiitis dichterbij. De moeilijkheden bij de differentiële diagnose in deze situaties worden verergerd door het feit dat bijna 10% van de patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitiden, van wie de meesten bèta-ANCA (antilichamen tegen myeloperoxidase) hebben, ook circulerende antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan in het bloedserum hebben. Bij dergelijke patiënten doet het beloop van de ziekte meer denken aan vasculitis dan aan een ziekte geassocieerd met de aanwezigheid van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan, met een betere respons op behandeling.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Behandeling Het syndroom van Goodpasture

De behandeling van het syndroom van Goodpasture bestaat uit het gebruik van glucocorticoïden en cytostatica in combinatie met plasmaferesesessies.

• Bij een creatinineconcentratie in het bloed van minder dan 600 μmol/l wordt prednisolon oraal voorgeschreven in een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag en cyclofosfamide in een dosis van 2-3 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Na het bereiken van een stabiel klinisch effect wordt de dosis prednisolon geleidelijk verlaagd gedurende de volgende 12 weken en wordt cyclofosfamide na 10 weken behandeling volledig stopgezet. Therapie met immunosuppressiva wordt gecombineerd met intensieve plasmaferese, die dagelijks wordt uitgevoerd. Bij risico op longbloedingen wordt een deel van het verwijderde plasma vervangen door vers ingevroren plasma. Een stabiel effect ontwikkelt zich na 10-14 plasmaferesesessies. Dit behandelregime voor het syndroom van Goodpasture zorgt bij bijna 80% van de patiënten voor een verbeterde nierfunctie, met een afname van azotemie die al binnen enkele dagen na aanvang van de plasmaferese begint.
• Wanneer het creatininegehalte in het bloed hoger is dan 600 μmol/l, is agressieve therapie ineffectief en is verbetering van de nierfunctie alleen mogelijk bij een klein aantal patiënten met een recente voorgeschiedenis van de ziekte, snelle progressie (binnen 1-2 weken) en de aanwezigheid van potentieel reversibele veranderingen in de nierbiopsie. In deze situaties wordt de hoofdtherapie gecombineerd met hemodialysesessies.

Als het syndroom van Goodpasture verergert, wordt hetzelfde behandelregime gehanteerd als bij het begin van de ziekte.

Er zijn weinig gegevens over niertransplantatie bij patiënten met het syndroom van Goodpasture. Aangezien na transplantatie de productie van antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan kan toenemen, wordt aanbevolen om bij het syndroom van Goodpasture deze niet eerder dan 6 maanden na het verdwijnen van de antilichamen uit de bloedsomloop uit te voeren. Alle patiënten met een getransplanteerde nier dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, inclusief, naast het controleren van hematurie en creatinineconcentratie, het bepalen van de titer van antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan in de dynamiek. Recidief van nefritis geassocieerd met antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan in de getransplanteerde nier wordt waargenomen in 1-12% van de gevallen.

Prognose

Als het syndroom van Goodpasture niet tijdig wordt gediagnosticeerd, wat leidt tot vertraging in de behandeling, is de prognose voor patiënten met het syndroom van Goodpasture ongunstig. In deze gevallen overlijden patiënten aan een fulminante longbloeding of een snel ontwikkelende uremie.

Vroegtijdige behandeling van het syndroom van Goodpasture, gericht op het verwijderen van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan uit het bloed en het onderdrukken van hun productie (met behulp van plasmaferese in combinatie met glucocorticoïden en cytostatica), kan leiden tot verlichting van de acute fase van de ziekte. Een creatinineconcentratie in het bloed van meer dan 600 μmol/l op het moment van diagnose is echter een ongunstige factor voor de nierprognose, zelfs bij afwezigheid van longbloedingen. Dergelijke patiënten ontwikkelen in de regel onomkeerbaar chronisch nierfalen, ondanks actieve immunosuppressieve therapie.

Bij het syndroom van Goodpasture zijn vroege recidieven van het renale-pulmonale syndroom mogelijk, die zich ontwikkelen in gevallen waarin de belangrijkste klinische symptomen van de ziekte al onderdrukt zijn met glucocorticoïden en immunosuppressiva, en de titer van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan in het bloed nog niet normaal is. Bij dergelijke patiënten kan het staken van plasmaferesesessies of, vaker, de toevoeging van een bijkomende infectie een nieuwe stijging van de titer van antilichamen tegen de glomerulaire capillaire basaalmembraan en de ontwikkeling van klinische symptomen veroorzaken. Exacerbaties van het syndroom van Goodpasture na adequate behandeling van de eerste episode zijn beschreven, maar deze ontwikkelen zich uiterst zelden en treden vele jaren na het begin van de ziekte spontaan of na een infectie op. Omdat in deze gevallen de diagnose "syndroom van Goodpasture" geen problemen oplevert, wordt de behandeling eerder gestart en is de prognose beter dan bij de eerste episode van de ziekte.

Ondanks het huidige gebruik van agressieve immunosuppressieve therapie varieert de mortaliteit in de acute fase van het Goodpasture-syndroom van 10 tot 40%.

[ 22 ], [ 23 ]