Het syndroom van Goodpasture: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Het syndroom van Goodpasture is een auto-immuunsyndroom met alveolaire longbloedingen en glomerulonefritis, veroorzaakt door circulerende anti-GBM-antilichamen. Het syndroom van Goodpasture ontwikkelt zich meestal bij personen met een genetische aanleg die sigaretten roken, maar inhalatie van koolwaterstoffen en virale luchtweginfecties zijn mogelijke bijkomende factoren. Symptomen van het syndroom van Goodpasture zijn onder andere kortademigheid, hoesten, vermoeidheid, hemoptysis en/of hematurie. Het syndroom van Goodpasture wordt vermoed bij patiënten met hemoptysis of hematurie en wordt bevestigd door de aanwezigheid van anti-GBM-antilichamen in het bloed. De behandeling van het syndroom van Goodpasture omvat plasmaferese, glucocorticoïden en immunosuppressiva zoals cyclofosfamide. De prognose is goed als de behandeling wordt gestart voordat ademhalings- of nierfalen optreedt.

Het syndroom van Goodpasture werd voor het eerst beschreven door Goodpasture in 1919. Het syndroom van Goodpasture is een combinatie van glomerulonefritis en alveolaire bloeding in aanwezigheid van anti-GBM-antilichamen. Het syndroom van Goodpasture presenteert zich meestal als een combinatie van diffuse alveolaire bloeding en glomerulonefritis, maar veroorzaakt soms geïsoleerde glomerulonefritis (10-20%) of longaantasting (10%). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

[ 1 ], [ 2 ]

Wat veroorzaakt het Goodpasture-syndroom?

De oorzaak van de ziekte is nog niet precies vastgesteld. Er wordt een genetische aanleg voor het syndroom van Goodpasture verondersteld, met als marker de aanwezigheid van HLA-DRW2. Er bestaat een standpunt over de mogelijke rol van een eerdere virale infectie (hepatitis A-virus en andere virale ziekten), industriële risico's en medicijnen (voornamelijk D-penicillamine).

De basis van de pathogenese van het syndroom van Goodpasture is de vorming van auto-antilichamen tegen de basale membranen van de glomerulaire capillairen van de nieren en longblaasjes. Deze antilichamen behoren tot de IgG-klasse en binden zich aan de antilichamen van de basale membranen in aanwezigheid van de C3-component van het complement, wat leidt tot de ontwikkeling van immuunontstekingen in de nieren en longblaasjes.

Anti-GBM-antilichamen zijn gericht tegen het niet-collagene (NC-1) domein van de 3-keten van type IV collageen, dat in de hoogste concentratie wordt aangetroffen in de basale membranen van nier- en longcapillairen. Blootstelling aan omgevingsfactoren - roken, virale allergische reacties en inhalatie van koolwaterstofsuspensies (vaker) - en, minder vaak, longontsteking, activeert de presentatie van alveolaire capillaire antigenen aan circulerende antilichamen bij mensen met een erfelijke aanleg (meestal dragers van de HLA-DRwl5-, -DR4- en -DRB1-allelen). Circulerende anti-GBM-antilichamen binden zich aan basale membranen, binden complement en induceren een cellulaire ontstekingsreactie, wat leidt tot de ontwikkeling van glomerulonefritis en/of pulmonale capillaritis.

Er is waarschijnlijk een zekere gemeenschappelijkheid van autoantigenen van het basaalmembraan van de glomerulaire capillairen van de nieren en alveoli. Het autoantigeen wordt gevormd onder invloed van de schadelijke werking van de etiologische factor. Een onbekende etiologische factor beschadigt en verandert de structuur van de basaalmembranen van de nieren en longen. De uitscheiding van de resulterende afbraakproducten van de glomerulaire basaalmembranen van de nieren vertraagt en neemt af wanneer ze beschadigd zijn, wat op natuurlijke wijze de voorwaarden schept voor de ontwikkeling van auto-immuunschade aan de nieren en longen. Het is nog steeds niet volledig bekend welke component van het basaalmembraan het autoantigeen wordt. Momenteel wordt aangenomen dat dit de interne structurele component van het glomerulaire basaalmembraan van de nier is, de a3-keten van type 4 collageen.

De gevormde immuuncomplexen zetten zich af langs de basale membranen van de glomerulaire capillairen, wat leidt tot de ontwikkeling van een immuunontstekingsproces in de nierglomerulus (glomerulonefritis) en alveoli (alveolitis). De belangrijkste cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze immuunontsteking zijn T-lymfocyten, monocyten, endotheliocyten, polymorfonucleaire leukocyten en alveolaire macrofagen. De interactie tussen deze cellen wordt verzorgd door moleculaire mediatoren, cytokinen (groeifactoren - bloedplaatjes, insulineachtige, β-transformerende, interleukine-1, tumornecrosefactor, enz.). Arachidonzuurmetabolieten, vrije zuurstofradicalen, proteolytische enzymen en adhesieve moleculen spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van immuunontsteking.

Activering van alveolaire macrofagen is van groot belang bij de ontwikkeling van alveolitis bij het syndroom van Goodpasture. In geactiveerde toestand scheiden ze ongeveer 40 cytokinen uit. Groep I-cytokinen (chemotaxinen, leukotriënen, interleukine-8) bevorderen de doorstroming van polymorfonucleaire leukocyten naar de longen. Groep II-cytokinen (groeifactoren - bloedplaatjes, macrofaag) bevorderen de verplaatsing van fibroblasten naar de longen. Alveolaire macrofagen produceren ook actieve vormen van zuurstof, proteasen, die longweefsel beschadigen.

Pathomorfologie van het syndroom van Goodpasture

De belangrijkste pathomorfologische verschijnselen van het Goodpasture-syndroom zijn:

• Overheersende schade aan de microcirculatie van de nieren en longen. In de longen wordt een beeld van venulitis, arteriolitis en capillaritis waargenomen met uitgesproken verschijnselen van destructie en proliferatie; schade aan de haarvaten wordt voornamelijk waargenomen in de interalveolaire septa, en alveolitis met hemorragisch exsudaat in de alveoli ontwikkelt zich. Nierschade wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis met daaropvolgende vorming van hyalinose en fibrose, wat leidt tot de ontwikkeling van nierfalen;
• uitgesproken intraalveolaire bloedingen;
• ontwikkeling van pulmonale hemosiderosis en pneumosclerose van verschillende ernstgraden, als gevolg van de evolutie van alveolitis.

Symptomen van het syndroom van Goodpasture

De ziekte presenteert zich meestal met klinische manifestaties van longpathologie. Hemoptoë is het meest prominente symptoom; hemoptoë kan echter afwezig zijn in aanwezigheid van hemorragische manifestaties, en de patiënt kan zich presenteren met alleen infiltratieve veranderingen op de thoraxfoto of met een infiltraat en ademhalingsmoeilijkheden en/of -falen. Kortademigheid (voornamelijk bij inspanning), hoesten, malaise, verminderd vermogen om te werken, pijn op de borst, koorts en gewichtsverlies komen vaak voor. Tot 40% van de patiënten heeft macrohematurie, hoewel longbloedingen weken tot jaren vooraf kunnen gaan aan nierverschijnselen.

Tijdens hemoptoë kan de kortademigheid toenemen. Zwakte en verminderd vermogen om te werken zijn ook een punt van zorg.

De symptomen van het syndroom van Goodpasture variëren in de loop van de tijd, variërend van heldere longen bij auscultatie tot knetterende en droge reutels. Sommige patiënten hebben perifeer oedeem en bleekheid als gevolg van bloedarmoede.

Tijdens het onderzoek wordt gelet op een bleke huid, cyanose van de slijmvliezen, een papperige of uitgesproken zwelling van het gezicht, verminderde spierkracht en gewichtsverlies. De lichaamstemperatuur is meestal verhoogd tot koortsniveau.

Bij het percussiëren van de longen kan een verkorting van het percussiegeluid worden vastgesteld over uitgebreide haarden van longbloeding, maar dit wordt zelden waargenomen; vaker zijn er geen veranderingen in het percussiegeluid.

Een karakteristiek auscultatoir teken van het syndroom van Goodpasture is een droge en natte piepende ademhaling. De frequentie hiervan neemt tijdens of na hemoptysis aanzienlijk toe.

Bij onderzoek van het cardiovasculaire systeem wordt arteriële hypertensie vastgesteld, mogelijk een verhoging van de grens van relatieve hartstilstand naar links, gedempte harttonen, een zacht systolisch geruis en pericardiaal frictiegeruis, wat gepaard gaat met de ontwikkeling van ernstig nierfalen. Bij progressieve nierschade tegen de achtergrond van significante arteriële hypertensie kan acuut linkerventrikelfalen ontstaan met een beeld van cardiale astma en longoedeem. Deze situatie ontwikkelt zich meestal in het terminale stadium van de ziekte.

Nierschade manifesteert zich doorgaans later, enige tijd na het ontstaan van longklachten. Kenmerkende klinische symptomen van nierpathologie zijn hematurie (soms macrohematurie), snel progressief nierfalen, oligurie en arteriële hypertensie.

In 10-15% van de gevallen begint het syndroom van Goodpasture met klinische tekenen van nierpathologie - het klinische beeld van glomerulonefritis verschijnt (oligurie, oedeem, arteriële hypertensie, uitgesproken bleekheid), gevolgd door symptomen van longschade. Veel patiënten kunnen last hebben van myalgie en artralgie.

Ongeacht de beginvarianten is het Goodpasture-syndroom in de meeste gevallen ernstig, de ziekte vordert gestaag en er ontwikkelt zich ernstig long- en nierfalen. De levensverwachting van patiënten vanaf het begin van de ziekte varieert van enkele maanden tot 1-3 jaar. Meestal overlijden patiënten aan uremie of longbloedingen.

Diagnose van het Goodpasture-syndroom

De diagnose van het syndroom van Goodpasture vereist de detectie van serumantistoffen tegen GBM door middel van indirecte immunofluorescentie of, indien beschikbaar, door middel van directe enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) met recombinant humaan NC-1 a3. Andere serologische tests, zoals antinucleaire antilichaamtests (ANA), worden gebruikt om SLE te detecteren en antistreptolysine-O-titer om poststreptokokkenglomerulonefritis op te sporen, wat de oorzaak kan zijn van veel gevallen van pulmonaal-renaal syndroom. ANCA is positief (in perifere monsters) in 25% van de gevallen van het syndroom van Goodpasture. Nierbiopsie kan geïndiceerd zijn bij aanwezigheid van glomerulonefritis (hematurie, proteïnurie, rode bloedcelsludge bij urineonderzoek en/of nierfalen). Snel progressieve focale segmentale necrotiserende glomerulonefritis met een progressief beloop wordt bij biopsie gevonden bij het syndroom van Goodpasture en alle andere oorzaken van pulmonaal-renaal syndroom. Immunofluorescentiekleuring van nier- of longweefsel toont klassiek lineaire afzetting van IgG langs glomerulaire of alveolaire capillairen. Het wordt ook gezien bij diabetische nieren en fibrillaire glomerulonefritis, een zeldzame aandoening die het pulmonaal-renaal syndroom veroorzaakt, maar de detectie van GBM-antilichamen bij deze aandoeningen is niet-specifiek.

Longfunctietests en bronchoalveolaire lavage zijn niet diagnostisch voor het syndroom van Goodpasture, maar kunnen worden gebruikt om de aanwezigheid van een diffuse alveolaire bloeding te bevestigen bij patiënten met glomerulonefritis en longinfiltraten, maar zonder hemoptoë. Spoelvloeistof die na meerdere wasbeurten nog steeds hemorragisch is, kan het diffuse hemorragische syndroom bevestigen, vooral als er een gelijktijdige daling van de hematocriet optreedt.

[ 3 ]

Laboratoriumdiagnostiek van het Goodpasture-syndroom

1. Algemene bloedanalyse. Karakteristieke kenmerken zijn ijzergebreksanemie, hypochromie, anisocytose en poikilocytose van erytrocyten. Leukocytose, een linksverschuiving van de leukocytenformule en een significante stijging van de bezinkingssnelheid (ESR) worden eveneens waargenomen.
2. Algemene urineanalyse. Eiwit (de mate van proteïnurie kan aanzienlijk zijn), cilinders (granulair, hyaline, erytrocyt) en erytrocyten (macrohematurie kan optreden) worden in de urine aangetroffen. Naarmate chronisch nierfalen vordert, neemt de relatieve dichtheid van de urine af en ontwikkelt zich isohyposthenurie bij de Zimnitsky-test.
3. Biochemische bloedtest. Verhoogde bloedspiegels van ureum, creatinine, haptoglobine, seromucoïde, a2- en gammaglobulinen, verlaagd ijzergehalte.
4. Immunologische studies. Een afname van het aantal T-lymfocytensuppressoren kan worden gedetecteerd, evenals circulerende immuuncomplexen. Antilichamen tegen de basale membraan van de glomerulaire en alveolaire capillairen worden gedetecteerd met behulp van indirecte immunofluorescentie of radioimmunologische methoden.
5. Sputumanalyse. Sputum bevat veel rode bloedcellen, hemosiderine en siderofagen.

Instrumentele diagnostiek van het Goodpasture-syndroom

1. Röntgenonderzoek van de longen. Karakteristieke röntgenfoto's zijn longinfiltraten in de longwortelregio die zich verspreiden naar de onderste en middelste delen van de longen, evenals progressieve, symmetrische, bilaterale wolkachtige infiltraten.
2. Onderzoek naar de functie van externe ademhaling. Spirometrie laat een restrictieve vorm van respiratoire insufficiëntie zien (verminderde vitale capaciteit), en naarmate de ziekte vordert, komt daar een obstructieve vorm van respiratoire insufficiëntie bij (verlaagde FEV1, Tiffeneau-index).
3. ECG. Tekenen van ernstige myocarddystrofie met anemische en hypoxische oorsprong worden zichtbaar (afname van de amplitude van T-golven en het ST-interval in veel afleidingen, meestal in de linker borstafleidingen). Bij ernstige arteriële hypertensie verschijnen tekenen van linker ventrikel myocard hypertrofie.
4. Bloedgasanalyse wijst op arteriële hypoxemie.
5. Onderzoek van long- en nierbiopsieën. Een biopsie van het longweefsel (open biopsie) en de nieren wordt uitgevoerd voor definitieve bevestiging van de diagnose indien het onmogelijk is om de ziekte met niet-invasieve methoden nauwkeurig te diagnosticeren. Histologisch en immunologisch onderzoek van de biopsieën wordt uitgevoerd. De volgende symptomen zijn kenmerkend voor het syndroom van Goodpasture:
   • de aanwezigheid van morfologische tekenen van glomerulonefritis (meestal extracapillair), hemorragische alveolitis, hemosiderose en interstitiële fibrose;
   • detectie van lineaire afzettingen van IgG en complementcomponent C3 op de basale membranen van de longblaasjes en nierglomeruli met behulp van de immunofluorescentiemethode.

Diagnostische criteria voor het Goodpasture-syndroom

Bij het stellen van de diagnose Goodpasture-syndroom is het raadzaam om de volgende criteria te gebruiken.

1. Een combinatie van long- en nierpathologie, dat wil zeggen hemoptysis (vaak longbloeding), kortademigheid en glomerulonefritisverschijnselen.
2. De ziekte verloopt gestaag en er ontstaan ademhalings- en nierfalen.
3. Ontwikkeling van ijzergebreksanemie.
4. Detectie tijdens radiografisch onderzoek van de longen van meerdere bilaterale wolkachtige infiltraten tegen de achtergrond van reticulaire vervorming van het longpatroon.
5. Detectie in het bloed van hoge titers circulerende antilichamen tegen de basale membraan van de nierglomeruli en alveoli.
6. Detectie van lineaire afzettingen van IgG en complementcomponent C3 op de basale membranen van glomerulaire en alveolaire capillairen.
7. Afwezigheid van andere systemische (behalve pulmonale en renale) verschijnselen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Differentiële diagnose van het Goodpasture-syndroom

Het syndroom van Goodpasture moet worden onderscheiden van een aantal aandoeningen die zich manifesteren als hemoptoë of longbloeding. Oncologische aandoeningen van de bronchiën en longen, tuberculose, longabcessen, bronchiëctasieën, hart- en vaatziekten (die leiden tot congestie en hypertensie in de longcirculatie), systemische vasculitis en hemorragische diathese moeten worden uitgesloten.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Screeningprogramma voor het Goodpasture-syndroom

1. Algemene bloed- en urinetesten.
2. Biochemisch bloedonderzoek: bepaling van totaal eiwit en eiwitfracties, creatinine en ureum, transaminasen, seromucoïde, haptoglobine, fibrine, ijzer.
3. Sputumonderzoek: cytologisch onderzoek, bepaling van siderofagen.
4. Immunologisch onderzoek: bepaling van het gehalte aan B- en T-lymfocyten, subpopulaties van T-lymfocyten, immunoglobulinen, circulerende immuuncomplexen, antilichamen tegen de basale membranen van de glomeruli van de nieren en alveoli.
5. Röntgenonderzoek van de longen.
6. ECG.
7. Spirometrie.
8. Onderzoek van long- en nierbiopsieën.

Behandeling van het syndroom van Goodpasture

De behandeling van het Goodpasture-syndroom omvat dagelijkse of om de dag plasmaferese gedurende 2 tot 3 weken (4 liter plasmaferese) om anti-GBM-antilichamen te verwijderen, gecombineerd met intraveneuze glucocorticoïden (meestal methylprednisolon 1 g gedurende ten minste 20 minuten om de dag, 3 keer met prednisolon 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag) en cyclofosfamide (2 mg/kg eenmaal daags) gedurende 6 tot 12 maanden om de vorming van nieuwe antilichamen te voorkomen. De behandeling kan worden afgebouwd wanneer de long- en nierfunctie niet meer verbeteren. De mortaliteit op lange termijn hangt samen met de mate van nierfunctiestoornis bij het begin van de ziekte; patiënten die vroeg dialyse nodig hebben en patiënten met meer dan 50% crescentische nefronen bij biopsie hebben een overleving van minder dan 2 jaar en hebben vaak dialyse nodig, tenzij niertransplantatie wordt overwogen. Hemoptysis kan een goed prognostisch teken zijn omdat het leidt tot eerdere detectie van de ziekte; de minderheid van de patiënten die ANCA-positief zijn, reageert beter op behandeling voor het Goodpasture-syndroom. Recidieven komen in een klein percentage van de gevallen voor en worden geassocieerd met aanhoudend roken en luchtweginfecties. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie die een niertransplantatie hebben ondergaan, kan de ziekte terugkeren in het transplantaat.

Wat is de prognose van het Goodpasture-syndroom?

Het syndroom van Goodpasture ontwikkelt zich vaak snel en kan fataal zijn als het niet snel wordt gediagnosticeerd en behandeld. De prognose is goed als de behandeling wordt gestart voordat er ademhalings- of nierfalen optreedt.

Om direct te kunnen overleven bij een longbloeding en ademhalingsfalen, is het belangrijk dat de luchtwegen open blijven. Endotracheale intubatie en mechanische beademing worden aanbevolen bij patiënten met grenswaarden in de arteriële bloedgassen en dreigend ademhalingsfalen.