Chronische hepatitis D

Chronische hepatitis D is het gevolg van acute virale hepatitis D en treedt op als superinfectie bij chronische dragers van HBV-markers. De frequentie van chronische HDV-infectie is 60-70%.

Het hepatitis D-virus heeft een cytopatogene werking op hepatocyten, houdt voortdurend de activiteit van het ontstekingsproces in de lever in stand en draagt zo bij aan de progressie van de ziekte.

Omdat actieve replicatie van HDV wordt gereguleerd door de aanwezigheid van HBV, ontwikkelt chronische hepatitis D zich meestal niet als gevolg van een manifeste co-infectie met hepatitis D- en B-virussen. Chronische hepatitis D treedt op als gevolg van latente co-infectie en komt vooral vaak voor bij HDV-superinfectie met chronische HBV-infectie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie van chronische hepatitis D

De prevalentie van chronische hepatitis D heeft aanzienlijke veranderingen ondergaan. Waar vóór 1990 het aandeel van hepatitis D in de totale chronische hepatitis bij kinderen 30% bedroeg, is dat na 5 jaar - tot 10 jaar - momenteel nog maar 2,6%. Dit kan worden verklaard door een sterke daling van het aantal zieke kinderen dat in Moskouse klinieken wordt opgenomen uit de regio's Centraal-Azië, Transkaukasië en Moldavië, die, zoals bekend, endemisch zijn voor hepatitis D.

Momenteel bedraagt de incidentie van chronische hepatitis D in Rusland 1%, terwijl in de landen van Centraal-Azië, en met name in Turkmenistan, het aandeel chronische hepatitis D ten opzichte van chronische virale hepatitis 8% bedraagt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathomorfologie van chronische hepatitis D

Er zijn geen specifieke morfologische veranderingen vastgesteld die kenmerkend zijn voor chronische delta-infectie. In sommige gevallen beperkt de ontsteking zich tot de portale zones en wordt de ziekte geclassificeerd als goedaardige chronische hepatitis met minimale en lage activiteit. De meeste patiënten met chronische hepatitis B en D hebben periportale infiltratie, gecombineerd met molaire, confluente of overbruggende necrose van parenchymateuze cellen. Intralobulaire infiltratie kan uitgesproken zijn.

Bij een delta-infectie worden drie histologische typen chronische hepatitis B onderscheiden:

• chronische hepatitis met hoge activiteit met voornamelijk periportale veranderingen en matige diffuse ontsteking in de lobulus (bij 70% van de patiënten);
• chronische hepatitis met overbruggende necrose en gelokaliseerde hepatocytenbeschadiging en fibrose in de overbruggende zone (bij 20% van de patiënten);
• chronische lobulaire hepatitis met intense lobulaire schade geassocieerd met de ophoping van macrofagen en lymfocyten in de sinusoïden en in gebieden met focale hepatocytennecrose (bij 10% van de patiënten).

Bij een delta-infectie wordt doorgaans eosinofiele granulaire degeneratie van individuele hepatocyten of groepen parenchymateuze cellen waargenomen. Een complex van histologische tekenen in de vorm van eosinofiele degeneratie van fijne druppelvormige steatose van hepatocyten in combinatie met een uitgesproken macrofaagreactie wordt beschouwd als een mogelijke manifestatie van het cytopathische effect van het hepatitis-deltavirus.

Er wordt aangegeven dat de ernst van de parenchymschade bij chronische hepatitis B en D aanzienlijk groter is dan bij ‘zuivere’ CHB.

Statistisch significantere mononucleaire hyperplasie en infiltratie in het portaalgebied en binnen de lobben in leverbiopten van patiënten met chronische hepatitis B dan bij patiënten met CHB zonder markers van delta-infectie worden benadrukt. Morfologische veranderingen bij chronische hepatitis met hoge activiteit veroorzaakt door delta-infectie worden gekenmerkt door het voordeel van proliferatieprocessen van bindweefsel ten opzichte van de ontstekingsreactie in de lever. In een morfologisch onderzoek van de lever bij volwassen patiënten met CHD met behulp van de methode van K. Ishak et al. (1995), werd vastgesteld dat matige of hoge activiteit van het pathologische proces werd waargenomen in bijna 90% van de gevallen, en het stadium van levercirrose - in 65%. Deze gegevens komen overeen met de resultaten van andere onderzoekers die een significante mate van ernst van leverschade bij CHB hebben aangetoond.

De beschikbare publicaties met analyses van de pathomorfologie van delta-infecties laten ons daarom niet toe om een definitieve conclusie te trekken over de specificiteit en isolatie van leverschade door HB-virus in verband met het hepatitis-deltavirus. Er zijn geïsoleerde meldingen van chronische hepatitis D in de kindertijd.

Bij de kinderen met chronische hepatitis B en de aanwezigheid van serologische markers van het deltavirus die we observeerden, was er een breed scala aan leverschade - van chronische hepatitis met minimale en lage activiteit tot chronische hepatitis met hoge activiteit met overgang naar cirrose; chronische lobulaire hepatitis werd niet opgemerkt. Bij vergelijking van morfologische veranderingen in de lever, rekening houdend met de aan- of afwezigheid van markers van het deltavirus, werd echter een overwicht van een ernstiger ontstekingsproces gedocumenteerd bij patiënten met chronische hepatitis D, vergeleken met dat bij patiënten die alleen CHB hadden. Het aandeel chronische hepatitis met lage activiteit bij afwezigheid van anti-delta in het bloedserum ("zuivere" CHB) werd gedocumenteerd in 32,2% van de gevallen. Zo ontwikkelde zich in de groep patiënten met delta-infectie, onder de morfologische varianten van chronische hepatitis, een pathologisch proces met een cirrosegevoelig karakter met een hogere frequentie (40%) dan in de groep patiënten zonder delta-markers (14,9%) (p < 0,05).

Symptomen van chronische hepatitis D

Er zijn twee typen chronische delta-infectie: gecombineerde chronische hepatitis D en CHB; CHB geassocieerd met HBV-dragerschap.

Bij de eerste variant ontstaat chronische hepatitis D onder omstandigheden van voortdurende actieve replicatie van HBV, wat wordt gedocumenteerd door de aanwezigheid van de overeenkomstige merkers van HBV en HDV in het bloedserum.

Een onderscheidend kenmerk van de tweede variant van chronische delta-infectie is de afwezigheid van serologische indicatoren voor volledige HBV-replicatie. Volgens klinische observaties had 52% van de patiënten een hoge kans op de tweede variant van chronische delta-infectie, aangezien geen van hen HBeAg in hun bloedserum had, maar wel anti-HBE.

De totale hoeveelheid anti-HBc werd aangetroffen in alle bloedserummonsters van patiënten met beide typen chronische delta-infectie.

Serologische markerprofielen bij chronische delta-infectie

Serologische marker	Gecombineerde CHB en CHB	CHB tegen de achtergrond van HBV-vervoer
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Anti-HDV totaal	+	+

Bij patiënten met laagactieve chronische hepatitis D zijn de belangrijkste klinische symptomen een vergrote lever, soms een vergrote milt, en mogelijke symptomen van intoxicatie in de vorm van vermoeidheid en prikkelbaarheid. Sommige patiënten hebben "blauwe plekken" op de extremiteiten, extrahepatische tekenen in de vorm van teleangiëctasieën of palmair erytheem. Van de functionele levertesten zijn de belangrijkste matige hyperenzymemie en een lichte daling van de protrombine-index. Patiënten met hoogactieve chronische hepatitis D worden gekenmerkt door symptomen van intoxicatie en dyspoïtische verschijnselen. Bijna de helft van de patiënten heeft last van toegenomen vermoeidheid, emotionele instabiliteit en agressie in relaties met familieleden en leeftijdsgenoten. Hoewel de eetlust behouden blijft, vertonen de meeste patiënten tekenen van ongemak in het maag-darmkanaal in de vorm van misselijkheid, een zwaar gevoel in de bovenbuik en het rechter hypochondrium, en winderigheid. Icterus en subicterus van de sclera worden zelden geregistreerd. Een vergrote lever wordt bij alle patiënten opgemerkt. De helft van de patiënten heeft een vergrote milt, een hemorragisch syndroom in de vorm van blauwe plekken op de ledematen en romp, kortdurende neusbloedingen en beperkte petechiale uitslag. Teleangiëctasieën in de vorm van kleine elementen komen vaak voor, vooral in het gezicht, de nek en de handen, erytheem op de handpalmen en een uitgesproken dysproteïnemie zijn kenmerkend.

De klinische en laboratoriumverschijnselen van chronische hepatitis D met overgang naar cirrose bestonden voornamelijk uit uitgesproken intoxicatiesymptomen, dyspeptische verschijnselen, geelzucht van de huid en sclera, en een significante vergroting en verdichting van de lever, wat steeds consistent was met de hoge echogeniciteit van het orgaan tijdens echografie. Constante symptomen waren een significante vergroting van de milt en hemorragische manifestaties met een hoge frequentie van neusbloedingen en petechiale huiduitslag. Palmair erytheem wordt bij bijna alle patiënten vastgesteld. Naast uitgesproken klinische symptomen vertonen deze kinderen een hoge activiteit van levercelenzymen, een scherpe daling van de protrombine-index en sublimaattiter, en een verhoogd gehalte aan y-globulinen in het bloedserum.

Volgens observaties van DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999) is het gecombineerde beloop van chronische hepatitis D en CHB bij volwassen patiënten zeldzaam - 10-16% van de gevallen. In principe wordt onderdrukking van de replicatie van het hepatitis B-virus door het hepatitis D-virus opgemerkt. Tegelijkertijd verschilt het klinische beeld van CHD niet significant van dat van CHB. Klachten van asthenische aard (zwakte, toegenomen vermoeidheid, slaapstoornissen), gewichtsverlies, pijn en zwaartegevoel in het rechter hypochondrium overheersen. Geelzucht wordt bij sommige patiënten waargenomen. Een biochemische bloedtest registreert een toename van de ALT- en AST-activiteit met 3-10 keer, in sommige gevallen is er een toename van het bilirubinegehalte als gevolg van de geconjugeerde fractie met een gelijktijdige toename van het GGTP-niveau, evenals een matige toename van de concentratie van y-globulinen.

Het verloop en de uitkomst van chronische hepatitis D

Bij superinfectie met het hepatitis deltavirus bij patiënten met CHB bestaat, naast het risico op het ontwikkelen van fulminante hepatitis, zoals bij HBV-dragers, een extreem hoge kans op progressie van het pathologische proces in de lever en een snelle ontwikkeling van levercirrose.

In dit geval worden drie hoofdvarianten van het beloop van chronische hepatitis D onderscheiden:

• snel progressief beloop met ontwikkeling van decompensatie en leverfalen binnen een periode van enkele maanden tot 2 jaar (bij 5-10% van de patiënten, voornamelijk gebruikers van psychotrope geneesmiddelen);
• relatief rustig en niet-progressief beloop (bij 15% van de patiënten);
• ontwikkeling van ernstige fibrose en cirrose van de lever gedurende meerdere jaren met een stabiele toestand en ontwikkeling van decompensatie na 10-30 jaar - bij 70-80% van de patiënten.

Bij de beoordeling van het beloop en de prognose van chronische hepatitis D is de laatste jaren steeds meer aandacht besteed aan het genotype van het hepatitis D-virus. Genotype I wordt gekenmerkt door een spectrum aan verschillende beloopsmogelijkheden; genotype II wordt gekenmerkt door een mild, overwegend niet-progressief beloop, en genotype III is het ernstigste, snel progressieve beloop met een vroege uitkomst in levercirrose.

Chronische hepatitis D wordt gekenmerkt door langdurige aanhoudende activiteit. Gedurende een observatieperiode van 2 tot 10 jaar ervaart slechts 24% van de patiënten een aanhoudende remissie.

De relatie tussen HBV en het hepatitis D-virus in het proces van chronische hepatitis B en D lijkt onduidelijk. Veel onderzoekers benadrukken het remmende effect van het hepatitis delta-virus op de HBV-activiteit. Tegelijkertijd kunnen CHB en CHD, volgens andere auteurs, langdurig voortduren met tekenen van replicatie van beide pathogenen.

Uit observaties blijkt dat bij CHB en CHD geleidelijke seroconversie van HBeAg naar anti-HB optreedt en HBV-DNA verdwijnt bij voortgaande replicatie van het hepatitis-deltavirus (behoud van delta-antigeen in levercellen en anti-delta-antigeen in het bloedserum in hoge titers). Blijkbaar stopt de volledige HBV-replicatie na verloop van tijd en blijft de activiteit van het pathologische proces in de lever in stand door de reproductie van het hepatitis-deltavirus. Deze fundamentele kwestie vereist nader onderzoek.

Diagnose van chronische hepatitis D

Superinfectie met hepatitis delta-virus tegen de achtergrond van chronische HB-virusinfectie manifesteert zich met klinische symptomen van acute hepatitis. Van doorslaggevend belang is de detectie van eerder afwezig anti-delta-IgM in het bloedserum. Diagnostische betekenis wordt toegekend aan de afname van de HBsAg-concentratie ten tijde van superinfectie met hepatitis delta-virus. Een andere diagnostische criteria voor delta-superinfectie is een afname van de anti-HBc-titers of het volledig verdwijnen ervan.

Het is belangrijk op te merken dat M. Rizzett® (2000) erop wijst dat bij een duidelijk klinisch beeld van delta-superinfectie het delta-antigeen in leverweefsel de enige marker van het virus kan zijn. Diagnostische problemen met delta-superinfectie zijn vooral kenmerkend wanneer deze optreedt bij dragers van het hepatitis B-virus of bij patiënten met trage chronische hepatitis B die zich niet bewust zijn van hun dragerschap of ziekte. In deze gevallen wijst de detectie van HBsAg in het klinische beeld van typische hepatitis de arts duidelijk alleen op virale hepatitis B, en alleen detectie van delta-virusmarkers en aanhoudende persistentie van HB5A§ maken het stellen van de juiste diagnose mogelijk.

Een derde situatie is ook mogelijk, wanneer het begin van de delta-infectie in de huidige CHB onbekend is en wordt vastgesteld tijdens het volgende klinische onderzoek of vervolgonderzoek. De belangrijkste criteria voor een delta-infectie in deze gevallen zijn de detectie van anti-delta IgM en totaal anti-delga in permanent hoge titers. In geval van subklinische CHB kan de aanwezigheid van een delta-infectie worden vastgesteld op basis van de detectie van anti-delta in verhoogde titers.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandeling van chronische hepatitis D

Gezien de aanwezigheid van aanhoudende immunologische stoornissen (deficiëntie en disbalans van immuunparameters van het T-systeem, macrofaagdepressie) bij patiënten met chronische hepatitis D, zijn de meeste clinici van mening dat het verstandig is om immunomodulerende medicijnen te gebruiken om de immuunstatus te corrigeren. Levamizol (Decaris), het BCG-vaccin en het thymusmedicijn taktivin werden gebruikt als immunocorrectoren.

Onder invloed van taktivin bij kinderen met chronische hepatitis D steeg het aantal T-lymfocyten, dat vóór aanvang van de behandeling was verlaagd, met 20-30% en stabiliseerde de verhouding T-helpers/T-suppressoren – van 10±2,4 naar 4,7-0,62 (p = 0,05). Aan het einde van de taktivintherapie werd bij 1 op de 6 patiënten een klinische en biochemische remissie waargenomen die 6 maanden tot 1 jaar duurde.

Immunocorrigerende therapie bij chronische hepatitis D leidt dus tot positieve veranderingen in immunologische parameters, maar heeft geen significant effect op de replicatie van de ziekteverwekker; remissie is alleen bij individuele patiënten waargenomen.

Bij volwassen patiënten met chronische hepatitis D was het gebruik van thymosine, ribavirine en lamivudine niet effectief (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Momenteel is interferon-alfa het enige medicijn voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis D. Dit medicijn wordt voorgeschreven in hoge doses – van 5 tot 10 miljoen IE per dag gedurende 12 maanden of langer. Slechts bij 10-15% van de patiënten wordt een aanhoudende respons waargenomen. Volgens binnenlandse artsen bedroeg de frequentie van een aanhoudende respons na een behandeling met interferon-alfa gedurende 12 maanden bij patiënten met chronische hepatitis D 16,6%.

Samenvattend kan worden gesteld dat de effectiviteit van immunomodulerende therapie en interferontherapie bij chronische hepatitis D bij kinderen laag en onstabiel is. Dit komt overeen met de gegevens van Di Marco et al. (1996).

Dezelfde conclusie met betrekking tot de behandeling van chronische hepatitis D wordt getrokken door andere clinici. Zo toonden F. Rosma et al. (1991) in een gerandomiseerde studie aan dat het gebruik van interferon-alfa in de algemeen aanvaarde dagelijkse dosis van 3 miljoen IE gedurende 6-12 maanden bij volwassen patiënten niet leidt tot remissie bij patiënten met chronische hepatitis D. Het is waar dat het voorschrijven van zeer hoge doses (9-10 miljoen IE per dag) interferon-alfa aan volwassen patiënten bijdraagt aan het optreden van remissie bij 15-25% van de gevallen van chronische hepatitis D. Het is echter bekend dat het verhogen van de dosis interferon gepaard gaat met een toename van de frequentie van ernstige bijwerkingen van het geneesmiddel.