Medisch expert van het artikel
Nieuwe publicaties
Mitochondriale ziekten
Laatst beoordeeld: 23.04.2024
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Mitochondriale ziekten zijn een grote heterogene groep van erfelijke ziekten en pathologische aandoeningen veroorzaakt door structurele aandoeningen, mitochondriale functies en weefselrespiratie. Volgens buitenlandse onderzoekers is de incidentie van deze ziekten bij pasgeborenen 1: 5000.
ICD-10 code
Stofwisselingsstoornissen, klasse IV, E70-E90.
Een onderzoek naar de aard van deze pathologische aandoeningen werd geïnitieerd in 1962, toen een groep onderzoekers een patiënt van 30 jaar beschreef met hypermetabolisme van niet-schildklier, spierzwakte en een hoog niveau van basaal metabolisme. Er werd gesuggereerd dat deze veranderingen gerelateerd zijn aan een verstoring in de processen van oxidatieve fosforylering in de mitochondria van spierweefsel. In 1988 rapporteerden andere wetenschappers voor de eerste keer de detectie van een mutatie in mitochondriaal DNA (mtDNA) bij patiënten met myopathie en optische neuropathie. Na 10 jaar werden mutaties van nucleaire genen gevonden die coderen voor ademhalingsketencomplexen bij jonge kinderen. Zo is er een nieuwe richting gevormd in de structuur van kinderziekten: mitochondriale pathologie, mitochondriale myopathieën, mitochondriale encefalomyopathieën.
Mitochondriën zijn intracellulaire organellen aanwezig in de vorm van enkele honderden kopieën in alle cellen (behalve erytrocyten) en produceren ATP. De mitochondriale lengte is 1,5 μm, de breedte is 0,5 μm. Hun vernieuwing vindt continu plaats gedurende de celcyclus. Organellum heeft 2 membranen - extern en intern. Van de binnenvouwen naar binnen vouwen, cristae genaamd. De binnenruimte vult de matrix - de belangrijkste homogene of fijnkorrelige substantie van de cel. Het bevat een circulair DNA-molecuul, specifiek RNA, korrels van calcium- en magnesiumzouten. Op het binnenmembraan zijn enzymen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylatie (cytochroom b, c, a en a3 complex) en elektronenoverdracht gefixeerd. Dit energieconversie membraan dat substraat voor chemische energie oxidatie omgezet in energie, die wordt geaccumuleerd in de vorm van ATP, creatinefosfaat en anderen. De geconcentreerde buitenste membraan enzymen betrokken bij het transport en vetzuuroxidatie. Mitochondria zijn in staat tot zelfreproductie.
De belangrijkste functie van mitochondria is aerobe biologische oxidatie (weefselrespiratie met behulp van een zuurstofcel) - een systeem voor het gebruik van energie van organische stoffen met gefaseerde afgifte in een cel. In het proces van weefselrespiratie worden de waterstofionen (protonen) en elektronen sequentieel door verschillende verbindingen (acceptoren en donoren) naar zuurstof overgebracht.
In het proces van afbraak van aminozuren, koolhydraten, vetten, glycerol vorm kooldioxide, water, acetyl-CoA, pyruvaat, oxaalacetaat, ketoglutaraat, die vervolgens de citroenzuurcyclus. De gevormde waterstofionen worden geaccepteerd door adenine nucleotiden-adenine (NAD + ) en flavine (FAD + ) nucleotiden. De herstelde co-enzymen NADH en FADH worden geoxideerd in de ademhalingsketen, die wordt weergegeven door 5 ademhalingscomplexen.
Tijdens de overdracht van elektronen wordt energie opgeslagen in de vorm van ATP, creatine-fosfaat en andere macro-actieve verbindingen.
De ademhalingsketen wordt weergegeven door 5 eiwitcomplexen, die het gehele complexe proces van biologische oxidatie uitvoeren (Tabel 10-1):
- Het eerste complex is NADH-ubichinonreductase (dit complex bestaat uit 25 polypeptiden, waarvan de synthese door 6 wordt gecodeerd door mtDNA);
- 2e complex - succinaat-ubichinon-oxidoreductase (bestaat uit 5-6 polypeptiden, waaronder succinaat dehydrogenase, wordt alleen gecodeerd door mtDNA);
- 3e complex - cytochroom C-oxidoreductase (transfereert elektronen van co-enzym Q naar complex 4, bestaat uit 9-10 eiwitten, de synthese van één daarvan wordt gecodeerd door mtDNA);
- Het 4e complex - cytochrome oxidase [bestaat uit 2 cytochromen (a en a3), gecodeerd door mtDNA];
- Het 5e complex is mitochondriaal H + -ATPase (bestaat uit 12-14 subeenheden, voert de synthese van ATP uit).
Bovendien brengen elektronen van 4 vetzuren die bèta-oxidatie ondergaan, een elektronendragend eiwit over.
Een ander belangrijk proces in mitochondria is de bèta-oxidatie van vetzuren, wat resulteert in de vorming van acetyl-CoA en carnitine-esters. In elke cyclus van oxidatie van vetzuren treden 4 enzymatische reacties op.
De eerste fase wordt geleverd door acyl-CoA dehydrogenases (korte-, middellange- en lange keten) en 2 elektronendragers.
In 1963 werd vastgesteld dat de mitochondria hun eigen unieke genoom hebben, geërfd van de moederlijn. Het wordt voorgesteld door slechts een klein ringvormig chromosoom lengte 16569 bp, coderend 2 ribosomaal RNA, transfer-RNA 22 en 13 subeenheden enzym complexen elektronen transportketen (zeven daarvan verwijzen naar een complex van 1, een - op complexe 3, drie - de complexe 4, twee - naar het complex 5). Meest mitochondriale eiwitten die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering processen (70), gecodeerd door het kern-DNA, en slechts 2% (13 polypeptiden) worden gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix onder besturing van de structurele genen.
De structuur en functie van mtDNA verschilt van het nucleaire genoom. Ten eerste bevat het geen introns, wat een hoge dichtheid van genen oplevert in vergelijking met nucleair DNA. Ten tweede bevat het meeste mRNA geen 5'-3'-niet-vertaalde sequenties. Ten derde heeft mtDNA een D-lus, die zijn regulerende regio is. Replicatie is een proces in twee stappen. Verschillen in de genetische code van mtDNA uit nucleair werden ook onthuld. Vooral moet worden opgemerkt dat er een groot aantal exemplaren van de eerste is. Elke mitochondriën bevatten 2 tot 10 kopieën of meer. Gezien het feit dat cellen honderden en duizenden mitochondriën in hun samenstelling kunnen hebben, zijn maximaal 10.000 kopieën van mtDNA mogelijk. Het is zeer gevoelig voor mutaties en nu worden drie soorten wijzigingen: puntmutaties eiwitcoderende genen mtDNA (MIT- mutaties) punt mutaties van mtDNA tRNA genen (sy / 7-mutatie) en mtDNA belangrijke veranderingen (p mutaties).
Normaal gesproken is het volledige cellulaire genotype van het mitochondriale genoom identiek (homoplasma), maar wanneer een mutatie optreedt, blijft een deel van het genoom identiek en de andere is veranderd. Dit fenomeen wordt heteroplasmie genoemd. De manifestatie van het mutante gen treedt op wanneer het aantal mutaties een bepaald kritisch niveau (drempelwaarde) bereikt, waarna er een schending is van de processen van cellulaire bio-energetica. Dit verklaart het feit dat met de minimale schendingen allereerst de meest energieafhankelijke organen en weefsels (zenuwstelsel, hersenen, ogen, spieren) zullen lijden.
Symptomen van mitochondriale ziekten
Mitochondriale ziekten worden gekenmerkt door een uitgesproken verscheidenheid aan klinische manifestaties. Sinds de meest vluchtige systemen - de spier- en zenuwstelsels, worden ze in de eerste plaats beïnvloed, dus de meest karakteristieke tekens ontwikkelen zich.
Classificatie
Een enkele classificatie van mitochondriale ziekten bestaat niet vanwege de onzekerheid van de bijdrage van nucleaire genoommutaties aan hun etiologie en pathogenese. Bestaande classificaties zijn gebaseerd op twee principes: de deelname van een mutant eiwit aan oxidatieve fosforyleringsreacties en of het mutante eiwit wordt gecodeerd door mitochondriaal of nucleair DNA.
[Diagnose van mitochondriale ziekten
Morfologische studies in de diagnose van mitochondriale pathologie zijn van bijzonder belang. Vanwege het grote informatieve belang, is het vaak noodzakelijk om spierbiopsie en histochemisch onderzoek uit te voeren van de verkregen biopsiespecimens. Belangrijke informatie kan worden verkregen door gelijktijdig onderzoek van het materiaal met behulp van licht- en elektronenmicroscopie.
Wat moeten we onderzoeken?
Welke tests zijn nodig?
Behandeling van mitochondriale ziekten
Tot op heden blijft effectieve behandeling van mitochondriale ziekten een onopgelost probleem. Dit is te wijten aan verschillende factoren: de moeilijkheid van vroege diagnose, een slechte kennis van de pathogenese van bepaalde ziekten, enkele zeldzame vormen van de ziekte, de ernst van de toestand van patiënten als gevolg van multisysteem betrokkenheid die het moeilijk maakt om de behandeling, het ontbreken van een gemeenschappelijke visie op de criteria van de effectiviteit van de therapie te schatten. Manieren van medicijncorrectie zijn gebaseerd op de kennis die is opgedaan over de pathogenese van individuele vormen van mitochondriale ziekten.
Использованная литература