Cholestasia

Cholestasis is een stagnatie en een afname van de inname van gal in de 12 twaalfvingerige darm als gevolg van een schending van de uitscheiding als gevolg van een pathologisch proces op elke plaats van de hepatocyt tot de vadernippel. Langdurige cholestase leidt tot de ontwikkeling van galcirrose van de lever gedurende enkele maanden of jaren. De vorming van cirrose gaat niet gepaard met scherpe veranderingen in het klinische beeld. De diagnose van biliaire cirrose is morfologisch, het is vastgesteld in de aanwezigheid van regenererende klieren in de lever en dergelijke tekenen van cirrose als hepatische encefalopathie of vochtretentie in het lichaam.

Functioneel betekent cholestase een afname van de tubulaire galstroom, hepatische uitscheiding van water en organische anionen (bilirubine, galzuren).

Morfologisch gezien betekent cholestase de accumulatie van gal in hepatocyten en galkanalen.

Klinisch betekent cholestase een vertraging in het bloed van componenten die normaal in gal worden uitgescheiden. Verhoogt de concentratie van galzuren in het bloedserum. Klinische symptomen zijn jeukende huid (niet altijd), een verhoging van de concentratie alkalische fosfatase (biliaire isoenzym), GGTP in serum.

[1], [2], [3], [4],

Oorzaken van cholestase

Overtreding van de passage van gal kan op elk niveau worden waargenomen, van de intrahepatische leidingen tot de ampul van de tepel van de Fater. De oorzaken van intrahepatische cholestase omvatten hepatitis, toxische effecten van geneesmiddelen en alcoholische leverziekte. Zeldzamere oorzaken zijn primaire biliaire cirrose, zwangere cholestase en gemetastaseerde kanker.

Extrahepatische oorzaken van cholestase omvatten concrementen van het algemene galkanaal en alvleesklierkanker. Minder vaak zijn vernauwingen van het gemeenschappelijke galkanaal (meestal geassocieerd met een eerdere operatie), ductale kanker, pancreatitis, pancreatische pseudocyst en scleroserende cholangitis.

Oorzaken van cholestase

[5], [6]

Hoe ontwikkelen cholestasis zich?

Mechanismen voor de ontwikkeling van cholestasis zijn complex, zelfs met mechanische obstructie. Pathofysiologische mechanismen weerspiegelen de afwezigheid van galelementen (het allerbelangrijkste - bilirubine, galzouten en lipiden) in de darmen en rugabsorptie, wat leidt tot hun intrede in de systemische bloedstroom. De stoel is meestal verkleurd door de kleine inname van bilirubine in de darm. De afwezigheid van galzouten kan leiden tot malabsorptie, waardoor steatoreju en een tekort aan in vet oplosbare vitaminen (vooral A, K en D); Vitamine K-tekort kan leiden tot een verlaging van het protrombinegehalte. Bij langdurig beloop van cholestase kan gelijktijdige malabsorptie van vitamine D en calcium osteoporose of osteomalacie veroorzaken.

Overtreding van de passage van bilirubine leidt tot de ontwikkeling van gemengde hyperbilirubinemie. Een bepaalde hoeveelheid geconjugeerd bilirubine komt in de urine en geeft het een donkere kleur. Met het hoge niveau van galzuurzouten die in het bloed circuleren, is waarschijnlijk het optreden van pruritus geassocieerd. Het verhogen van het niveau van cholesterol en fosfolipiden tot hyperlipidemie, hoewel vetmalabsorptie (dit bijdraagt tot een verhoging van de synthese van lever cholesterol en een afname in het bloedplasma van verestering); een significante verandering in het niveau van triglyceriden treedt niet op. Lipiden circuleren in het bloed als een speciale, atypische lipoproteïne met lage dichtheid, lipoproteïne X.

Pathogenese cholestase

Neollectric geconjugeerde hyperbilirubinemie

Verstoringen van het bilirubinemetabolisme die geconjugeerde hyperbilirubinemie zonder cholestasis veroorzaken, treden op zonder klinische symptomen en complicaties, met uitzondering van geelzucht. In tegenstelling tot ongeconjugeerde hyperbilirubinemie in het Gilbert-syndroom, kan bilirubine in de urine voorkomen. De niveaus van aminotransferasen en alkalische fosfatase blijven binnen normale grenzen. Behandeling is niet vereist.

Symptomen van cholestasis

Dubin-Johnson syndroom

Deze zeldzame autosomale recessieve ziekte leidt tot een verminderde glucoronide-excretie van bilirubine. De ziekte wordt meestal gediagnosticeerd met een leverbiopsie; terwijl de lever aanzienlijk gepigmenteerd is als gevolg van intracellulaire accumulatie van een melanine-achtige substantie, maar verder is de histologische structuur van de lever normaal.

[7], [8], [9], [10], [11]

Rotorsyndroom

Dit is een zeldzame ziekte die klinisch verloopt zoals het Dubin-Johnson-syndroom, maar leverpigmentatie wordt niet opgemerkt, hoewel er andere subtiele metabole verschillen zijn.

Niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie is een overtreding van het metabolisme van bilirubine, dat bestaat in de verhoogde synthese of verstoring van conjugatie.

Hemolyse

Hemolyse van erytrocyten is de meest voorkomende en klinisch belangrijke reden voor de verhoogde synthese van bilirubine. Ondanks het feit dat een gezonde lever kan binden aan overmatig bilirubine, kan hemolyse leiden tot een ongecontroleerde toename. Zelfs met intensieve hemolyse bereikt serumbilirubine zelden waarden hoger dan 5 mg / dl (> 86 μmol / L). Tegelijkertijd kan hemolyse tegen leverziekte een significante verhoging van het bilirubinespiegel veroorzaken; in deze gevallen is de ductale galuitscheiding ook verminderd, wat in sommige gevallen leidt tot geconjugeerde hyperbilirubinemie.

Gilbertsyndroom

Het Gilbert-syndroom is vermoedelijk een ziekte met een asymptomatisch beloop en matige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie gedurende de hele levensduur van een persoon; het kan worden gebruikt voor chronische hepatitis of andere leveraandoeningen. Gilbert-syndroom komt voor bij 5% van de bevolking. Er wordt een familiegeschiedenis getraceerd, maar het is moeilijk om een duidelijk beeld van overerving vast te stellen.

Pathogenese omvat een complex van complexe stoornissen in het metabolisme van bilirubine in de lever. Tegelijkertijd is de activiteit van glucuronyltransferase verminderd, hoewel niet zo significant als bij type II van het Kriegler-Nayar-syndroom. Veel patiënten versnelden ook de vernietiging van rode bloedcellen enigszins, maar dit verklaart niet de hyperbilirubinemie. De histologische structuur van de lever is binnen normale grenzen.

Het Gilbert-syndroom wordt meestal bij toeval gevonden bij jonge mensen wanneer een verhoogd niveau van bilirubine wordt gevonden, dat gewoonlijk varieert van 2 tot 5 mg / dL (34-86 μmol / L) en de neiging toeneemt met vasten en stress.

Gilbert's syndroom moet onderscheiden van hepatitis onderzoeken bilirubine fracties die het overwicht van ongebonden bilirubine, normale niveaus van leverfunctietests, en afwezigheid van bilirubine in de urine demonstreren. De afwezigheid van anemie en reticulocytose maakt de uitsluiting van hemolyse mogelijk. Een speciale behandeling is niet vereist.

Het Kriegler-Nayar-syndroom

Dit is een zeldzaam, overerfd syndroom, geassocieerd met een tekort aan het enzym glucuronyltransferase. Bij patiënten met autosomaal recessieve I type (volledige) ziekte, wordt uitgesproken hyperbilirubinemie waargenomen. Ze overlijden meestal aan bilirubine-encefalopathie op de leeftijd van 1 jaar, maar kunnen tot op volwassen leeftijd leven. Behandeling omvat UFO en levertransplantatie. Bij patiënten met een autosomaal dominante type II (gedeeltelijke) ziekte (die een variabele penetrantie heeft), is hyperbilirubinemie minder tot expressie [<20 mg / dL (<342 μmol / L)]. Ze hebben de neiging om te leven naar volwassenheid zonder neurologische aandoeningen. Fenobarbital (1,5-2,0 mg / kg oraal 3 maal per dag) kan effectief zijn, waardoor microsomale enzymen van hepatocyten worden geïnduceerd.

Primaire bypass-giperbilirubinemie. Dit is een zeldzame familie-goedaardige aandoening geassocieerd met hyperproductie van vroeg gemerkt bilirubine.

Classificatie van cholestasis

Cholestasis is verdeeld in extra- en intrahepatische, evenals acute en chronische.

Extrahepatische cholestase ontwikkelt zich met mechanische obstructie van de galwegen, meestal buiten de lever; tegelijkertijd kan obstructie in het cholangiocarcinoom van de leverpoorten die de belangrijkste intrahepatische kanalen ontkiemen ook aan deze groep worden toegeschreven. De meest voorkomende oorzaak van extrahepatische cholestase is de steen van het gemeenschappelijke galkanaal; Andere oorzaken zijn pancreaskanker en fatale tepel, benigne duct strictures en cholangiocarcinoom.

[12], [13],

Diagnose cholestasis

De evaluatie is gebaseerd op anamnese, lichamelijk onderzoek en diagnostische tests. Het lijkt een zeer belangrijke differentiële diagnostiek tussen de intrahepatische en extrahepatische oorzaken.

Cholestasis leidt tot geelzucht, donker worden van de urine, verkleuring van de ontlasting en gegeneraliseerde huid jeuk. Als cholestasis een chronisch beloop heeft, kan een verhoogde bloeding optreden (vanwege malabsorptie van vitamine K) of botpijn (als gevolg van osteoporose als gevolg van malabsorptie van vitamine D en calcium). Buikpijn en algemene symptomen (bijv. Anorexia, braken, koorts) weerspiegelen de onderliggende oorzaak en manifesteren zich niet direct als cholestasis. Tekenen van hepatitis als gevolg van alcoholmisbruik of het nemen van potentieel gevaarlijk vanuit het oogpunt van de ontwikkeling van cholestatische geneesmiddelen veronderstellen de aanwezigheid van intrahepatische cholestase. Koliek of pijn in de lever, typisch voor pancreasaandoeningen (bijv. Pancreaskanker), houdt extrahepatische cholestase in.

[14], [15], [16], [17]

Lichamelijk onderzoek

Bij chronische cholestase kunnen donkere huidpigmentatie, ontvelling (door jeuk) of huidafzettingen van lipiden (xanthelasm of xanthoma) worden waargenomen. Symptomen van chronische hepatocellulaire aandoeningen (bijvoorbeeld spataderen, splenomegalie, ascites) duiden op de aanwezigheid van intrahepatische cholestase. Symptomen van cholecystitis duiden op extrahepatische cholestase.

Laboratoriumonderzoek

Ongeacht de etiologie weerspiegelt een kenmerkende toename in het niveau van alkalische fosfatase een hogere mate van synthese dan een afname in uitscheiding. Aminotransferasewaarden nemen gewoonlijk matig toe. Het niveau van bilirubine varieert. Om de oorzaak van verhoogd alkalisch fosfatase te verhelderen, op voorwaarde dat andere hepatische tests binnen normale grenzen liggen, is het noodzakelijk het niveau van gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) te bepalen. Als er een vermoeden bestaat van leverfalen, moet PV worden gedefinieerd (meestal wordt MHO gebruikt). Helaas weerspiegelt noch het niveau van alkalische fosfatase en GGT noch het niveau van bilirubine de oorzaak van cholestase.

Soms helpen andere laboratoriumtests bij het verhelderen van de oorzaak van cholestase. Een toename in het niveau van aminotransferasen suggereert hepatocellulaire aandoeningen, maar de toename ervan wordt vaak waargenomen, zelfs met extrahepatische cholestase, vooral wanneer acute obstructie van het gemeenschappelijke galkanaal met een steen. Een hoog niveau van serumamylase is een niet-specifieke index, maar suggereert een volledige obstructie van het gemeenschappelijke galkanaal. Correctie van langdurige PV of MHO na inname van vitamine K duidt op extrahepatische obstructie, maar dit kan worden waargenomen bij hepatocellulaire aandoeningen. De detectie van antimitochondriale antilichamen wijst specifiek op primaire biliaire cirrose van de lever.

Instrumentstudies van de galwegen zijn verplicht. Echografie, CT en MRI onthullen de dilatatie van het gemeenschappelijke galkanaal, dat gewoonlijk een paar uur na het begin van symptomen van mechanische obstructie optreedt. De resultaten van deze onderzoeken kunnen de belangrijkste oorzaak van obstructie vaststellen; in het algemeen worden galstenen goed gediagnosticeerd in echografie en schade aan de alvleesklier - met CT. Ultrageluid heeft meestal meer voorkeur vanwege de lagere kosten en het gebrek aan ioniserende straling. Als een extrahepatische obstructie wordt vastgesteld in echografie, maar niet de oorzaak, wordt een meer informatieve studie, meestal endoscopische of magnetische resonantie cholangiopancreatografie (ERCPG, MRCPG), getoond. Diagnostische laparoscopie of laparotomie wordt zelden gebruikt, alleen in het geval van progressie van extrahepatische obstructie en als het onmogelijk is om de oorzaak te achterhalen door andere instrumentele methoden. Een leverbiopsie is aangewezen als er een vermoeden is van intrahepatische cholestase als de diagnose niet door niet-invasieve diagnostische methoden wordt vastgesteld. Aangezien deze manipulatie schade aan de galboom veroorzaakt, wat kan leiden tot peritonitis, moet biopsie worden voorafgegaan door dilatatie van het galkanaal (echografie of CT).

Diagnose cholestasis

Behandeling cholestasis

Extrahepatische galwegobstructie vereist mechanische decompressie. In andere gevallen is het noodzakelijk om de onderliggende oorzaak, manifestaties en complicaties (bijvoorbeeld malabsorptie van vitamines) te behandelen.

Decompressie van de galwegen vereist meestal laparotomie, endoscopie (bijvoorbeeld voor het verwijderen van kanaalstenen) of de installatie van wanden en drainage met strictuur en gedeeltelijke obstructie. Wanneer een niet-operabel maligne neoplasma wordt belemmerd, wordt de stent gewoonlijk transhepatisch of endoscopisch geïnstalleerd om adequate drainage te verzekeren.

Behandeling cholestasis

Cutane jeuk verdwijnt meestal na eliminatie van de hoofdoorzaak van cholestase of bij het 2 maal daags innemen van colestyramine in een dosis van 2-8 g oraal. Cholestyramine bindt galzouten in de darm. Echter, colestyramine is niet effectief met complete galwegobstructie. Indien de hepatocellulaire aandoeningen niet tot expressie hypoprothrombinemie meestal gecompenseerd met de preparaten van vitamine K. De toevoeging van calcium en vitamine D, met of zonder een bisfosfonaat, slechts licht vertragen de progressie van osteoporose bij lange en onomkeerbaar tijdens cholestase. De toevoeging van vitamine A voorkomt zijn tekort, en de symptomen van ernstige steatorrhea kunnen worden geminimaliseerd door het vervangen van triglyceriden van eetbaar vet (middellange keten).