Gemengde cryoglobulinemie en nierschade

Gemengde cryoglobulinemie - een speciaal soort systemische vasculitis van de kleine bloedvaten, gekenmerkt door de afzetting in de vaatwand cryoglobulins en meestal manifesteert als huidlaesies purpura en nier glomeruli.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Oorzaken gemengde cryoglobulinemie

Op dit moment moet de term "essentiële cryoglobulinemie" als voorwaardelijk worden beschouwd, omdat de oorzaak van gemengde cryoglobulinemie duidelijk is vastgesteld - dit zijn virale infecties. In de overgrote meerderheid van de gevallen is cryoglobulinemie geassocieerd met HCV en de rol van andere virussen (Epstein-Barr, hepatitis A en B) is minder significant. Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met HCV, varieert de incidentie van cryoglobulinemie van 34 tot 54%. Met gemengde cryoglobulinemie worden markers van HCV-infectie in het bloed gedetecteerd in 63-76% van de gevallen en in cryoprecipitaat - in 75-99% van de gevallen.

HCV wordt verondersteld om de proliferatie van een bepaalde kloon van B-lymfocyten die een polyklonaal (IgM) of monoklonaal (IgMic) rheumatoïde factor stimuleren. Daarvan in het bloed binden of in situ met IgG (HCV-infectie IgG toont eigenschappen van antilichamen tegen HCV) leidt tot de vorming van cryoglobulins II soort afzetting die op de wand van kleine vaten, zoals capillairen glomeruli, vergezeld van het verbruik van complement componenten induceren schade vasculaire muren en de ontwikkeling van ontstekingen.

Er werd gevonden dat monoklonale reumatoïde factor IgMic gemengde cryoglobulins heeft het vermogen te binden aan fibronectine glomerulaire mesangiale matrix, die verklaart de hoge nefritogennost cryoglobulins II type. Nierbeschadiging wordt opgemerkt bij beide soorten gemengde cryoglobulinemie, maar bij type II - 3 keer vaker.

Daarentegen type III, waarbij de renale manifestaties van niet-specifieke, met de type II monoklonale IgMic ontwikkelt glomerulonefritis specifieke morfologische kenmerken die toelaten om het als een aparte uitvoeringsvorm glomerulonefritis - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Pathogenese

Morfologisch cryoglobulinaemic uitvoeringsvorm mesangiocapillaire glomerulonefritis glomerulonefritis geassocieerd bijna uitsluitend type II gemengde cryoglobulinemie en hebben eigenschappen die het onderscheiden van zowel idiopathische mesangiocapillaire glomerulonefritis type I, en de diffuse proliferatieve lupus nefritis. Deze omvatten:

• Enorme infiltratie van glomeruli door leukocyten, voornamelijk monocyten / macrofagen, die uitgesproken endocapillaire proliferatie veroorzaken.
• De aanwezigheid van de zogenaamde "intraluminaal" thrombi in glomerulaire capillairen - amorfe eosinofiele PAS-positieve afzettingen van verschillende afmetingen nabij het binnenoppervlak van het capillaire wand, en vaak volledig afsluitende lumen van de capillairen. Immunofluorescentiemethode onthulde de aanwezigheid van cryoglobulines, identiek aan circulerend, in de samenstelling van deze intracapillaire afzettingen. Elektronenmicroscopie onthult een fibrillaire of microtubulestructuur van deze afzettingen, identiek aan die van cryoprecipitaat verkregen bij dezelfde patiënt in vitro.
• De twee contouren van het glomerulaire basaalmembraan als gevolg van de tussenplaatsing van monocyten / macrofagen tussen het glomerulaire basismembraan en de endotheelcellen of nieuw gevormd membraanachtig materiaal. Dvukonturnost glomerulaire basaalmembraan in cryoglobulinemic glomerulonefritis meer uitgesproken zijn dan aan mesangiocapillaire glomerulonefritis, wanneer blijkt als gevolg van tussenkomst van mesangiale cellen. Ongeveer 30% van de patiënten met cryoglobulinemische glomerulonefritis heeft tekenen van vasculitis van kleine en middelgrote bloedvaten die worden gekenmerkt door fibrinoïde necrose en monocytische vaatwandinfiltratie. Niervasculitis is mogelijk bij afwezigheid van glomerulaire laesies en komt vaak overeen met de ernst van purpura of vasculitis van de mesenteriale slagaders.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symptomen gemengde cryoglobulinemie

Symptomen van gemengde cryoglobulinemie bestaan uit de ontwikkeling van cryoglobulinemische vasculitis, die optreedt bij 50-67% van de patiënten, gemiddeld na 15 jaar HCV-infectie. Cryoglobulinemische vasculitis  ontwikkelt zich vaak bij vrouwen, in de meeste gevallen op de leeftijd van 40-50 jaar. Symptomen van cryoglobulinemische vasculitis verschillen significant in polymorfisme. De meest voorkomende voelbare purpura op de huid van de onderste ledematen, soms met ulceratie, artralgie, het syndroom van Raynaud, perifere polyneuropathie. Gekenmerkt door het abdominale pijnsyndroom (dat in sommige gevallen tot chirurgische ingrepen leidt), hepatosplenomegalie. Minder frequent waargenomen is het syndroom van Sjogren, lymfadenopathie.

Nierbeschadiging bij gemengde cryoglobulinemie

Glomerulonefritis  - de meest voorkomende Viscera gevierd in 35-50% van de patiënten met gemengde cryoglobulinemia. Symptomen van gemengde cryoglobulinemia en nierschade, verschijnen meestal na een paar maanden of jaren na de eerste tekenen van de ziekte (purpura, gewrichtspijn), maar bij sommige patiënten glomerulonefritis gecombineerd met extrarenale symptomen in de opening kriglobulinemii. In zeldzame gevallen kan de ontwikkeling van glomerulonefritis voorsprong op andere manifestaties van gemengde cryoglobulinemia (nefritische masker). Nier manifesteert ostronefriticheskim syndroom ongeveer een kwart van de patiënten, nefrotisch - 20%, meer dan 50% heeft een matige urine-syndroom manifesteert zich door proteïnurie en rode bloedcellen. Minder dan 5% van de patiënten met glomerulonefritis begin van snel verwerft tijdens zijn debuut of oligurische acuut nierfalen. Bij patiënten met glomerulonefritis cryoglobulinaemic eerder opgemerkt en in veel gevallen ernstige arteriële hypertensie, complicaties van die (acuut hartinfarct, beroerte) kan de dood van patiënten.

Het beloop van glomerulonefritis bij gemengde cryoglobulinemie is variabel. Bijna een derde van de patiënten, vooral in de aanwezigheid van acuut syndroom, bereikt remissie van het nierproces in de periode van enkele dagen tot enkele weken. In de meeste gevallen wordt een stabiel verloop van nefritis waargenomen met minimaal urinair syndroom en normale nierfunctie. Bij 20% van de patiënten krijgt glomerulonefritis een golvend beloop met frequente recidieven van acuut koud syndroom, die in de regel gepaard gaan met verergering van vasculitis en terugval van extrarenale symptomen. De progressie van cryoglobulinemische glomerulonefritis met de ontwikkeling van terminaal nierfalen is zeldzaam (10% van de gevallen), in de regel bij patiënten met constant hoge of toenemende cryoglobulinemie. Er wordt aangenomen dat de ernst van nierbeschadiging bij cryoglobulinemische vasculitis meestal niet correleert met het niveau van cryoglobulinemie, echter in de NA-studie. Mukhina, L.V. Kozlovskaya constateerde een hoge incidentie van snel progressieve glomerulonefritis en nefrotisch syndroom met een hoog niveau aan cryoglobuline type II (meer dan 1 mg / ml).

Vormen

Cryoglobulines zijn serum immunoglobulines met de eigenschap van reversibele koude precipitatie. Afhankelijk van de samenstelling worden 3 soorten cryoglobulines geïsoleerd.

• Klasse I-cryoglobulines omvatten monoklonale immunoglobulines van voornamelijk IgM-klasse; Dit type cryoglobuline, gedetecteerd met multipel myeloom of Waldenström, veroorzaakt zelden nierschade.
• Cryoglobulins II en III vormen worden gemengd, deze bestaan uit ten minste twee antilichamen, waarvan er één (polyklonaal IgG) fungeren als antigen, en de andere een antilichaam, - geassocieerde immunoglobuline (anti-IgG), algemeen class IgM, dat reumafactor-activiteit heeft. De samenstelling van type II met cryoglobulins omvat monoklonale IgM (die overwegend een soort lichte keten - k) Wanneer het type III - polyklonaal (bevat k en X lichte ketens).

Gemengde cryoglobulinemie type II en III kunnen zich ontwikkelen met een verscheidenheid aan infectieuze en auto-immuunziekten, en in dit geval wordt dit secundaire gemengde cryoglobulinemie genoemd. Tot voor kort slaagde ongeveer 30% van de patiënten er niet in een relatie tussen cryoglobulinemie en een andere pathologie tot stand te brengen, wat leidde tot het ontstaan van de term 'essentiële cryoglobulinemie'. Essentiële cryoglobulinemie werd in 1966 Meltzer M. D. Zoals beschreven syndroom waaronder algemene zwakte, purpura, gewrichtspijn (Meltzer triade) in combinatie met cryoglobulinemia type II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostics gemengde cryoglobulinemie

Laboratoriumdiagnose van gemengde cryoglobulinemie

Diagnose gemengd cryoglobulinemia wordt gedetecteerd in het serum cryoglobulins (cryocrit niveau hoger dan 1%). IgM reumafactor wordt vaak gedetecteerd in hoge titer. Voor cryoglobulinemic vasculitis gekenmerkt door verlaging van de totale hemolytische complementactiviteit CH50, C4 en Clq-componenten normale C3 reductie die typisch is voor nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillaire glomerulonefritis.

Een grote diagnostische waarde is de detectie in het bloedserum van hepatitis C-markers: HCV-antilichamen en HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Behandeling gemengde cryoglobulinemie

Voor de behandeling van actieve cryoglobulinemic glomerulonefritis (ostronefritichesky en / of nefrotisch sindroms snelle ontwikkeling van nierfalen) vermelden immunosuppressieve therapie (corticosteroïden en cytotoxische geneesmiddelen combinatie), plasmaferese (krioaferez).

• De behandeling van gemengde cryoglobulinemie glucocorticoïden begint met de intraveneuze toediening van ultrahoge doses (1 g methylprednisolon) gedurende 3 dagen gevolgd door overdracht naar die orale prednisolon 1 mg / kg lichaamsgewicht per dag gedurende 4 weken, waarna de dosis geleidelijk verlaagd tot onderhoud, die enkele maanden wordt bewaard. Cyclofosfamide wordt toegediend in een dosis van 2 mg / kg lichaamsgewicht per dag gedurende ten minste 4 maanden of in de vorm van pulstherapie van 800-1000 mg intraveneus met tussenpozen van 3-4 weken voor cupping ostronefriticheskogo en nefrotisch syndroom. Cyclofosfamide dosis afhankelijk van de status van nierfunctie wanneer het gehalte van creatinine in het bloed van meer dan 450 micromol / l vermindert met 50%.
• Plasmaferese uitgevoerd krioaferez of 3 keer per week voor 2 tot 3 weken alleen in combinatie met een actieve immunosuppressieve therapie die de ontwikkeling van het syndroom van vermijdt "rebound" mogelijk na beëindiging van de procedures als gevolg van de toename van cryocrit.

De huidige benadering van de behandeling cryoglobulinemic vasculitis, waaronder glomerulonefritis, verandert, geholpen bij het vaststellen van de relatie tussen cryoglobulinemia en HCV-infectie. Er wordt aangenomen dat de gemengde cryoglobulinemia etiotropic therapie gericht op de uitroeiing van het virus, zal resulteren in de verdwijning cryoglobulinemia en de klinische verschijnselen veroorzaakt door vasculitis. Voor dit doel wordt het aanbevolen om a-interferon-preparaten voor te schrijven in de vorm van monotherapie of in combinatie met ribavirine. Bij voorkeur lange termijn (meer dan 12 maanden) behandeling met geneesmiddelen en interferon in een dosis van 5.000.000 ME dd in combinatie met ribavirine (om 1000-1200 mg / dag).

Verschillende studies over de werkzaamheid van antivirale geneesmiddelen met cryoglobulinemic vasculitis geassocieerd met het HCV, werd aangetoond dat ze het verbeteren van de doorstroming van de huid proces, leiden tot de eliminatie van HCV markers, het verminderen van het niveau van de cryocrit en het verbeteren van SN-50, maar had geen invloed glomerulonefritis activiteit en vormen geen beletsel de voortgang.

Bovendien was het positieve effect van korte duur. Staken van de therapie leiden tot recidieven en viremie ging gepaard met een hoge frequentie van exacerbaties cryoglobulinemic vasculitis in de volgende 3-6 maanden. In verband met deze antivirale behandeling wordt bij voorkeur uitgevoerd patiënten HCV-geassocieerde cryoglobulinemic nefritis urine-syndroom met een ernstige nierfunctiestoornis of zonder eerste tekenen van nierfalen. Patiënten met een actieve geassocieerd met HCV cryoglobulinaemic nefritis gemanifesteerd ostronefriticheskim of nefrotisch syndroom en nierfalen snel toenemende getoond glucocorticoïden en cytotoxische geneesmiddelen in combinatie met plasmaferese.

Prognose

Er zijn 2 groepen van prognostische criteria voor cryoglobulinemische glomerulonefritis geassocieerd met het hepatitis C-virus, zowel klinisch als morfologisch.

• De klinische factoren ongunstige prognose gemengde cryoglobulinemie omvatten leeftijd boven 50 jaar, mannelijk geslacht, een combinatie van HBV en HCV-infectie, replicatie voorzien virus cirrose, terugkerende cutane purpura, hypertensie, creatinine-concentratie in het bloed meer dan 130 pmol / l bij het begin van de ziekte, hypocompletenemia, het niveau van cryocriet meer dan 10%.
• Met een slechte prognose gemengd cryoglobulinemia geassocieerde morfologische kenmerken zoals nefritis zoals intracapillaire bloedstolsels, de ernst van infiltratie van monocyten van glomeruli en acute vasculitis intrarenale slagader.

[30], [31]