Gemengde cryoglobulinemie en nierschade

Gemengde cryoglobulinemie is een speciaal type systemische vasculitis van de kleine bloedvaten, dat wordt gekenmerkt door de afzetting van cryoglobulinen in de vaatwand en zich meestal manifesteert door huidafwijkingen in de vorm van purpura en nierglomeruli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken gemengde cryoglobulinemie

Momenteel moet de term "essentiële cryoglobulinemie" als voorwaardelijk worden beschouwd, aangezien de oorzaak van gemengde cryoglobulinemie duidelijk is vastgesteld: het gaat hier om virale infecties. In de overgrote meerderheid van de gevallen wordt cryoglobulinemie geassocieerd met HCV, en de rol van andere virussen (Epstein-Barr, hepatitis A en B) is minder belangrijk. Bij patiënten die met HCV zijn geïnfecteerd, varieert de detectiefrequentie van cryoglobulinemie van 34 tot 54%. Bij gemengde cryoglobulinemie worden markers van HCV-infectie in het bloed aangetroffen in 63-76% van de gevallen, en in cryoprecipitaten in 75-99% van de gevallen.

Men vermoedt dat HCV de proliferatie stimuleert van een specifieke kloon B-lymfocyten die polyklonale (IgM) of monoklonale (IgMic) reumafactor produceert. De binding van deze laatste in het bloed of in situ aan IgG (bij een HCV-infectie vertoont IgG de eigenschappen van antilichamen tegen HCV) leidt tot de vorming van cryoglobulinen type II. De afzetting hiervan in de wand van kleine bloedvaten, waaronder de glomerulaire capillairen, gaat gepaard met het verbruik van complementcomponenten, wat leidt tot beschadiging van de vaatwand en de ontwikkeling van ontstekingen.

Het bleek dat monoklonale IgMic reumafactor van gemengde cryoglobulinen zich kan binden aan fibronectine in de mesangiale matrix van glomeruli, wat de hoge nefritogeniciteit van type II cryoglobulinen verklaart. Nierschade wordt opgemerkt bij beide typen gemengde cryoglobulinemie, maar bij type II drie keer vaker.

In tegenstelling tot type III, waarbij de nierverschijnselen niet-specifiek zijn, ontwikkelt zich bij type II met monoklonaal IgMic een glomerulonefritis met speciale morfologische kenmerken, waardoor het als een aparte variant van glomerulonefritis kan worden beschouwd: cryoglobulinemie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenese

Morfologisch gezien is cryoglobulinemische glomerulonefritis een variant van mesangiocapillaire glomerulonefritis die vrijwel uitsluitend gepaard gaat met gemengde cryoglobulinemie type II en die wordt gekenmerkt door kenmerken die deze ziekte onderscheiden van zowel idiopathische mesangiocapillaire glomerulonefritis type I als diffuse proliferatieve lupusnefritis. Deze omvatten:

• Massale infiltratie van de glomeruli door leukocyten, voornamelijk monocyten/macrofagen, wat leidt tot een uitgesproken endocapillaire proliferatie.
• De aanwezigheid van zogenaamde "intraluminale" trombi in de glomerulaire capillairen – amorfe eosinofiele PAS-positieve afzettingen van verschillende grootte, grenzend aan het binnenoppervlak van de capillairwand en vaak volledig blokkerend het lumen van de capillairen. De immunofluorescentiemethode toonde de aanwezigheid aan van cryoglobulinen die identiek zijn aan circulerende exemplaren in de samenstelling van deze intracapillaire afzettingen. Elektronenmicroscopie toont een fibrillaire of microtubulaire structuur van deze afzettingen, identiek aan die van het cryoprecipitaat dat in vitro van dezelfde patiënt is verkregen.
• Dubbelwandige glomerulaire basaalmembraan als gevolg van interpositie van monocyten/macrofagen tussen de glomerulaire basaalmembraan en endotheelcellen of nieuw gevormd membraanachtig materiaal. Dubbelwandige glomerulaire basaalmembraan is meer uitgesproken bij cryoglobulinemische glomerulonefritis dan bij mesangiocapillaire glomerulonefritis, waar het het gevolg is van interpositie van mesangiale cellen. Ongeveer 30% van de patiënten met cryoglobulinemische glomerulonefritis vertoont kenmerken van vasculitis van kleine en middelgrote arteriën, gekenmerkt door fibrinoïde necrose en monocytaire infiltratie van de vaatwand. Renale vasculitis kan optreden zonder glomerulaire betrokkenheid en correleert vaak met de ernst van purpura of vasculitis van de mesenteriale arteriën.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomen gemengde cryoglobulinemie

Symptomen van gemengde cryoglobulinemie omvatten de ontwikkeling van cryoglobulinemische vasculitis, die wordt waargenomen bij 50-67% van de patiënten, gemiddeld na 15 jaar HCV-infectie. Cryoglobulinemische vasculitis ontwikkelt zich het vaakst bij vrouwen, meestal rond de leeftijd van 40-50 jaar. Symptomen van cryoglobulinemische vasculitis worden gekenmerkt door significant polymorfisme. De meest voorkomende symptomen zijn palpabele purpura op de huid van de onderste ledematen, soms met ulceratie, artralgie, het syndroom van Raynaud en perifere polyneuropathie. Abdominaal pijnsyndroom (dat in sommige gevallen leidt tot chirurgische ingrepen) en hepatosplenomegalie zijn ook kenmerkend. Het syndroom van Sjögren en lymfadenopathie worden minder vaak waargenomen.

Nierschade bij gemengde cryoglobulinemie

Glomerulonefritis is de meest voorkomende visceritis en wordt waargenomen bij 35-50% van de patiënten met gemengde cryoglobulinemie. Symptomen van gemengde cryoglobulinemie en nierschade verschijnen gewoonlijk enkele maanden of jaren na de eerste tekenen van de ziekte (purpura, artralgie), maar bij sommige patiënten gaat glomerulonefritis al bij het begin van de cryoglobulinemie gepaard met extrarenale symptomen. In zeldzame gevallen gaat de ontwikkeling van glomerulonefritis vooraf aan andere manifestaties van gemengde cryoglobulinemie (nefrotisch masker). Het nierproces manifesteert zich als acuut nefritisch syndroom bij ongeveer een kwart van de patiënten, nefrotisch syndroom bij 20% en meer dan 50% heeft een matig urinair syndroom, gemanifesteerd door proteïnurie en erythrocyturie. Bij minder dan 5% van de patiënten neemt glomerulonefritis vanaf het allereerste begin een snel progressief beloop aan of debuteert als oligurisch acuut nierfalen. Patiënten met cryoglobulinemische glomerulonefritis ervaren vroegtijdig en in de meeste gevallen ernstige arteriële hypertensie, waarvan de complicaties (acuut myocardinfarct, beroerte) tot de dood van de patiënt kunnen leiden.

Het beloop van glomerulonefritis bij gemengde cryoglobulinemie is variabel. Bijna een derde van de patiënten, met name bij aanwezigheid van acuut nefritisch syndroom, bereikt remissie van het nierproces binnen een periode van enkele dagen tot enkele weken. In de meeste gevallen wordt een stabiel beloop van nefritis met minimaal urinair syndroom en een normale nierfunctie waargenomen. Bij 20% van de patiënten vertoont glomerulonefritis een golfvormig beloop met frequente recidieven van acuut nefritisch syndroom, dat in de regel samenvalt met een exacerbatie van vasculitis en een recidief van extrarenale symptomen. Progressie van cryoglobulinemische glomerulonefritis met de ontwikkeling van terminaal nierfalen wordt zelden waargenomen (10% van de gevallen), in de regel bij patiënten met constant hoge of toenemende cryoglobulinemie. Er wordt aangenomen dat de ernst van nierschade bij cryoglobulinemische vasculitis doorgaans niet correleert met de mate van cryoglobulinemie. In de studie van NA Mukhina stelde LV Kozlovskaya echter een hoge frequentie vast van snel progressieve glomerulonefritis en nefrotisch syndroom met een hoge concentratie cryoglobulinen type II (meer dan 1 mg/ml).

Vormen

Cryoglobulinen zijn serumimmunoglobulinen met de eigenschap van reversibele koude precipitatie. Afhankelijk van de samenstelling zijn er drie soorten cryoglobulinen.

• Cryoglobulinen van type I zijn monoklonale immunoglobulinen, voornamelijk van de IgM-klasse. Dit type cryoglobuline, dat wordt aangetroffen bij multipel myeloom of de ziekte van Waldenström, veroorzaakt zelden nierschade.
• Cryoglobulinen van type II en III zijn gemengd, omdat ze uit ten minste twee immunoglobulinen bestaan, waarvan er één (polyklonaal IgG) als antigeen fungeert en de andere, een antilichaam, een daaraan gebonden immunoglobuline is (anti-IgG), meestal van de IgM-klasse, die reumafactoractiviteit heeft. De cryoglobulinen van type II bestaan uit monoklonaal IgM (met voornamelijk één type lichte ketens - k), en van type III uit polyklonaal (met k- en X-lichte ketens).

Gemengde cryoglobulinemie type II en III kan zich ontwikkelen bij een aantal infectieziekten en auto-immuunziekten en wordt in dit geval secundaire gemengde cryoglobulinemie genoemd. Tot voor kort was het bij ongeveer 30% van de patiënten niet mogelijk om een verband te leggen tussen cryoglobulinemie en een andere pathologie, wat leidde tot de opkomst van de term "essentiële cryoglobulinemie". Essentiële cryoglobulinemie werd in 1966 door M. Meltzer beschreven als een syndroom met algemene zwakte, purpura en artralgie (triade van Meltzer) in combinatie met cryoglobulinemie type II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostics gemengde cryoglobulinemie

Laboratoriumdiagnostiek van gemengde cryoglobulinemie

De diagnose van gemengde cryoglobulinemie bestaat uit de detectie van cryoglobulinen in het bloedserum (cryocrietwaarde boven 1%). IgM-reumafactor wordt vaak in hoge titers gedetecteerd. Cryoglobulinemische vasculitis wordt gekenmerkt door een afname van de totale hemolytische activiteit van complement CH50-, C4- en Clq-componenten bij een normaal C3-gehalte, een afname die kenmerkend is voor niet-cryoglobulinemische mesangiocapillaire glomerulonefritis.

Van groot diagnostisch belang is het aantonen van hepatitis C-markers in het bloedserum: HCV-antilichamen en HCV-RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Behandeling gemengde cryoglobulinemie

Voor de behandeling van actieve cryoglobulinemische glomerulonefritis (acuut nefritisch en/of nefrotisch syndroom met snelle ontwikkeling van nierfalen) dienen immunosuppressieve therapie (een combinatie van glucocorticoïden en cytostatica) en plasmaferese (cryoferese) te worden voorgeschreven.

• De behandeling van gemengde cryoglobulinemie met glucocorticoïden begint met intraveneuze toediening van ultrahoge doses (1 g methylprednisolon) gedurende 3 dagen, gevolgd door een overgang naar orale toediening van prednisolon in een dosering van 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 4 weken. Daarna wordt de dosering geleidelijk verlaagd tot een onderhoudsdosis, die gedurende enkele maanden wordt gehandhaafd. Cyclofosfamide wordt voorgeschreven in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende ten minste 4 maanden of als pulstherapie in een dosering van 800-1000 mg intraveneus met tussenpozen van 3-4 weken totdat acute nefritische of nefrotische syndromen zijn verlicht. De dosering van cyclofosfamide is afhankelijk van de nierfunctie: als het creatininegehalte in het bloed hoger is dan 450 μmol/l, wordt dit met 50% verlaagd.
• Plasmaferese of cryo-aferese wordt 3 keer per week gedurende 2-3 weken uitsluitend uitgevoerd in combinatie met actieve immunosuppressieve therapie, wat helpt om de ontwikkeling van reboundsyndroom te voorkomen, wat na beëindiging van de procedures mogelijk is als gevolg van een verhoging van het cryocritgehalte.

De aanpak voor de behandeling van cryoglobulinemische vasculitis, waaronder glomerulonefritis, is momenteel veranderd, wat mogelijk werd gemaakt door de identificatie van een verband tussen cryoglobulinemie en HCV-infectie. Aangenomen wordt dat etiotrope behandeling van gemengde cryoglobulinemie, gericht op eradicatie van het virus, zal leiden tot het verdwijnen van de cryoglobulinemie en de klinische manifestaties van de vasculitis die hierdoor wordt veroorzaakt. Daarom wordt aanbevolen om alfa-interferonen voor te schrijven als monotherapie of in combinatie met ribavirine. Bij voorkeur langdurig (gedurende 12 maanden) met alfa-interferonen in een dosis van 5 miljoen IE per dag in combinatie met ribavirine (1000-1200 mg/dag).

Uit diverse onderzoeken naar de effectiviteit van antivirale middelen bij HCV-geassocieerde cryoglobulinemische vasculitis is gebleken dat ze het verloop van het huidproces verbeteren, leiden tot de eliminatie van HCV-markers, een verlaging van het cryocritgehalte en een verhoging van CH-50, maar dat ze de activiteit van glomerulonefritis niet beïnvloeden en de progressie ervan niet voorkomen.

Bovendien was het positieve effect van korte duur. Stopzetting van de behandeling resulteerde in recidieven van viremie en ging gepaard met een hoge frequentie van exacerbaties van cryoglobulinemische vasculitis in de daaropvolgende 3-6 maanden. In dit verband wordt antivirale therapie aanbevolen voor patiënten met HCV-geassocieerde cryoglobulinemische nefritis met een ernstig urinair syndroom zonder nierfunctiestoornis of met eerste tekenen van nierfalen. Patiënten met actieve HCV-geassocieerde cryoglobulinemische nefritis, gemanifesteerd door acute nefritische of nefrotische syndromen en snel toenemend nierfalen, zijn geïndiceerd voor glucocorticoïden en cytostatica in combinatie met plasmaferese.

Prognose

Er zijn 2 groepen prognostische criteria voor cryoglobulinemische glomerulonefritis geassocieerd met het hepatitis C-virus: klinische en morfologische.

• Klinische factoren die de prognose van gemengde cryoglobulinemie ongunstig maken, zijn onder meer een leeftijd van meer dan 50 jaar, mannelijk geslacht, een combinatie van HBV- en HCV-infectie, tekenen van virale replicatie, levercirrose, recidiverende cutane purpura, arteriële hypertensie, een bloedcreatinineconcentratie van meer dan 130 μmol/l bij het begin van de ziekte, hypocomplementemie en een cryocrietwaarde van meer dan 10%.
• Morfologische tekenen van nefritis, zoals intracapillaire trombi, ernstige monocytaire infiltratie van de glomeruli en acute vasculitis van de intrarenale arteriën, gaan gepaard met een ongunstige prognose van gemengde cryoglobulinemie.

[ 30 ], [ 31 ]