Panhypopituitarisme - Informatieoverzicht

Panhypopituïtarisme verwijst naar een endocrien deficiëntiesyndroom dat gedeeltelijk of volledig functieverlies van de hypofyse veroorzaakt. Patiënten hebben een zeer divers klinisch beeld, dat wordt veroorzaakt door een tekort aan specifieke tropische hormonen (hypopituïtarisme). De diagnose omvat specifiek laboratoriumonderzoek waarbij de basale niveaus van hypofysehormonen en de waarden na diverse provocatietesten worden gemeten. De behandeling is afhankelijk van de oorzaak van de pathologie, maar bestaat meestal uit chirurgische verwijdering van de tumor en toediening van substitutietherapie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken van verminderde hypofysefunctie

Oorzaken die direct verband houden met de hypofyse (primaire hypopituïtarisme)

• Tumoren:
  • Hypofyse-adenomen.
  • Craniofaryngiomen
• Infarct of ischemische necrose van hypofyseweefsel:
• Hemorragisch infarct (apoplexie of ruptuur van de hypofyse) - postpartum (syndroom van Sheehan) of ontwikkelend met diabetes mellitus of sikkelcelanemie.
• Vasculaire trombose of aneurysma, vooral van de inwendige halsslagader
• Infectieuze en ontstekingsprocessen: Meningitis (van tuberculose-etiologie, veroorzaakt door andere bacteriën, schimmels of malaria). Hypofyse-abcessen. Sarcoïdose.
• Infiltratieve processen: Hemochromatose.
• Langerhanscelgranulomatose (histiocytose - ziekte van Hand-Schuler-Christian)
• Idiopathische, geïsoleerde of meervoudige hypofysehormoondeficiëntie
• Iatrogeen:
• Radiotherapie.
• Chirurgische verwijdering
• Auto-immuun disfunctie van de hypofyse (lymfocytaire hypofysitis)

Oorzaken die direct verband houden met een pathologie van de hypothalamus (secundaire hypopituïtarisme)

• Hypothalamische tumoren:
  • Epidendymomen.
  • Meningeomen.
  • Tumormetastasen.
  • Pinealoma (tumor van de pijnappelklier)
• Ontstekingsprocessen zoals sarcoïdose
• Geïsoleerde of meervoudige hypothalamische neurohormoondeficiëntie
• Operatie aan de hypofysesteel
• Trauma (soms geassocieerd met schedelbasisfracturen)

Andere oorzaken van panhypopituïtarisme

[ 4 ]

Symptomen van panhypopituïtarisme

Alle klinische tekenen en symptomen houden rechtstreeks verband met de directe oorzaak van deze pathologie en worden geassocieerd met een zich ontwikkelend tekort of volledige afwezigheid van de corresponderende hypofysehormonen. De verschijnselen openbaren zich meestal geleidelijk en kunnen niet door de patiënt worden opgemerkt; soms wordt de ziekte gekenmerkt door acute en duidelijke manifestaties.

In de regel neemt eerst de hoeveelheid gonadotropinen af, vervolgens de groeihormoonspiegel en ten slotte de hoeveelheid TSH en ACTH. Er zijn echter gevallen waarin de TSH- en ACTH-spiegels eerst dalen. ADH-deficiëntie is zelden het gevolg van een primaire hypofyseafwijking en is het meest kenmerkend voor schade aan de hypofysesteel en de hypothalamus. De functie van alle endocriene doelklieren neemt af bij een totale deficiëntie van hypofysehormonen (panhypopituïtarisme).

Een tekort aan luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) van de hypofyse bij kinderen leidt tot een vertraagde seksuele ontwikkeling. Bij vrouwen vóór de menopauze ontwikkelt zich amenorroe, neemt het libido af, verdwijnen de secundaire geslachtskenmerken en wordt onvruchtbaarheid waargenomen. Bij mannen treden erectiestoornissen, testiculaire atrofie, een verminderd libido op, verdwijnen de secundaire geslachtskenmerken en neemt de spermatogenese af, met onvruchtbaarheid tot gevolg.

GH-tekort kan bijdragen aan vermoeidheid, maar is meestal asymptomatisch en klinisch niet aantoonbaar bij volwassenen. De hypothese dat GH-tekort atherosclerose versnelt, is niet bewezen. TSH-tekort leidt tot hypothyreoïdie met symptomen zoals een gezwollen gezicht, heesheid, bradycardie en een verhoogde gevoeligheid voor kou. ACTH-tekort resulteert in een verminderde bijnierschorsfunctie en de bijbehorende symptomen (vermoeidheid, impotentie, verminderde stresstolerantie en infectieresistentie). Hyperpigmentatie, kenmerkend voor primaire bijnierinsufficiëntie, wordt niet gedetecteerd bij ACTH-tekort.

Schade aan de hypothalamus die leidt tot hypopituïtarisme kan ook resulteren in een verstoring van het eetlustcontrolecentrum, wat resulteert in een syndroom dat lijkt op anorexia nervosa.

Het syndroom van Sheehan, dat zich bij vrouwen ontwikkelt in de postpartumperiode, is een gevolg van hypofysanecrose als gevolg van hypovolemie en shock die plotseling tijdens de bevalling ontstonden. Na de bevalling geven vrouwen geen borstvoeding en kunnen patiënten klagen over toegenomen vermoeidheid en haaruitval in de schaamstreek en oksels.

Hypofyseapoplexie is een complex van symptomen dat zich ontwikkelt als gevolg van een bloeding in de klier, of tegen de achtergrond van onveranderd hypofyseweefsel, of vaker, compressie van het hypofyseweefsel door een tumor. Acute symptomen zijn onder andere hevige hoofdpijn, een stijve nek, koorts, gezichtsvelddefecten en verlamming van de oculomotorische spieren. De zwelling die ontstaat, kan de hypothalamus comprimeren, wat kan leiden tot een slaperige bewustzijnsstoornis of coma. Verschillende gradaties van hypofysedisfunctie kunnen plotseling ontstaan, en de patiënt kan een collaps ontwikkelen als gevolg van een tekort aan ACTH en cortisol. Bloed is vaak aanwezig in het hersenvocht en MRI-scans tonen tekenen van een bloeding.

Diagnose van panhypopituïtarisme

Vaak zijn de klinische symptomen niet specifiek en moet de diagnose worden bevestigd voordat levenslange vervangende therapie voor de patiënt wordt aanbevolen.

Hypofysedisfunctie kan worden herkend aan de aanwezigheid van klinische verschijnselen zoals neurogene anorexia, chronische leverziekte, spierdystrofie, auto-immuun polyendocrien syndroom en pathologie van andere endocriene organen. Het klinische beeld kan vooral verwarrend zijn wanneer de functie van meer dan één endocrien orgaan tegelijkertijd verminderd is. De aanwezigheid van structurele hypofysepathologie en neurohormonale deficiëntie dient te worden aangetoond.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Benodigde monsters voor visualisatie

Alle patiënten zouden een positieve uitslag moeten hebben op een hoge-resolutie CT- of MRI-scan met speciale contrastmiddelen (om structurele afwijkingen zoals hypofyseadenomen uit te sluiten). Positronemissietomografie (PET), die in enkele gespecialiseerde centra is toegepast, wordt in de routinematige klinische praktijk zelden uitgevoerd. Wanneer modern neuroradiologisch onderzoek niet mogelijk is, kan eenvoudige laterale cone-beam craniografie van de sella turcica een hypofyseadenoom met een diameter groter dan 10 mm detecteren. Cerebrale angiografie is alleen geïndiceerd wanneer andere diagnostische tests parasellaire vaatafwijkingen of aneurysma's aangeven.

Differentiële diagnose van gegeneraliseerd hypopituïtarisme met andere ziekten

Pathologie	Differentiële diagnostische criteria
Neurogene anorexia	Overwicht bij vrouwen, cachexie, abnormale eetlust en onvoldoende beoordeling van het eigen lichaam, behoud van secundaire geslachtskenmerken, met uitzondering van amenorroe, verhoogde basale niveaus van GH en cortisol
Alcoholische leverziekte of hemochromatose	Geverifieerde leverziekte, bijbehorende laboratoriumparameters
Dystrofische myotonie	Progressieve zwakte, vroegtijdige kaalheid, staar, uiterlijke tekenen van versnelde groei, overeenkomstige laboratoriumparameters
Polyendocrien auto-immuunsyndroom	Geschikte niveaus van hypofysehormonen

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriumdiagnostiek

Het diagnostische arsenaal zou in de eerste plaats tests moeten omvatten voor THG- en ACTH-deficiëntie, aangezien beide neurohormonale deficiënties een langdurige, levenslange therapie vereisen. Tests voor andere hormonen worden hieronder beschreven.

De waarden van vrij T4 en TSH moeten worden bepaald. Bij gegeneraliseerde hypopituïtarisme zijn de waarden van beide hormonen meestal laag. Er kunnen gevallen zijn waarin de TG-waarde normaal is en de T4-waarde laag. Een hoge TG-waarde met een lage vrije T4-waarde wijst daarentegen op een primaire schildklieraandoening.

Intraveneuze bolustoediening van synthetisch thyrotropine-releasing hormoon (TRH) in een dosis van 200 tot 500 mcg gedurende 15 tot 30 seconden kan helpen bij het identificeren van patiënten met hypothalamische pathologie die hypofysedisfunctie veroorzaakt, hoewel deze test in de klinische praktijk niet vaak wordt gebruikt. Plasma-TSH-waarden worden meestal bepaald op 0, 20 en 60 minuten na injectie. Als de hypofysefunctie normaal is, zou de plasma-TSH-waarde moeten stijgen tot meer dan 5 IE/l, met een piekconcentratie 30 minuten na injectie. Een vertraagde stijging van de plasma-TSH kan optreden bij patiënten met hypothalamische pathologie. Sommige patiënten met een primaire hypofyseaandoening hebben echter ook een vertraagde stijging van de TSH-waarde.

Serumcortisolspiegels alleen zijn geen betrouwbare indicator voor een disfunctie van de hypofyse-bijnieras. Daarom moet een van de verschillende provocatietests worden overwogen. Een test die wordt gebruikt om de ACTH-reserve te beoordelen (en die ook een goede indicator is van de GH- en prolactinereserve) is de insulinetolerantietest. Kortwerkende insuline van 0,1 E/kg lichaamsgewicht wordt intraveneus geïnjecteerd gedurende 15-30 seconden, waarna veneus bloed wordt getest op GH, cortisol en basale glucosespiegels (vóór toediening van insuline) en 20, 30, 45, 60 en 90 minuten na injectie. Als de veneuze bloedglucosespiegel daalt tot onder 40 mg/ml (minder dan 2,22 mmol/l) of als er symptomen van hypoglykemie ontstaan, dient de cortisolspiegel te stijgen tot een niveau van ongeveer > 7 μg/ml of tot > 20 μg/ml.

(LET OP: Deze test is riskant bij patiënten met bewezen panhypopituïtarisme of diabetes mellitus en bij ouderen, en is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige coronaire hartziekte of epilepsie. De test moet worden uitgevoerd onder toezicht van een arts.)

Normaal gesproken zal de test slechts voorbijgaande dyspneu, tachycardie en angst veroorzaken. Als patiënten klagen over hartkloppingen, flauwvallen of een aanval krijgen, moet de test onmiddellijk worden stopgezet door snel 50 ml 50% glucose-oplossing intraveneus toe te dienen. De resultaten van de insulinetolerantietest alleen maken geen onderscheid tussen primaire (ziekte van Addison) en secundaire (hypopituïtarisme) bijnierinsufficiëntie. Diagnostische tests die een dergelijke differentiële diagnose en beoordeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnierasfunctie mogelijk maken, worden hieronder beschreven, na de beschrijving van de ziekte van Addison. Een alternatief voor de hierboven beschreven provocatietest is de corticotropine-releasing hormone (CRF)-test. CRF wordt intraveneus toegediend via een jetstream in een dosis van 1 mcg/kg. Plasma-ACTH- en cortisolspiegels worden 15 minuten vóór de injectie en 15, 30, 60, 90 en 120 minuten erna gemeten. Bijwerkingen zijn onder meer tijdelijk rood worden van het gezicht, een metaalachtige smaak in de mond en voorbijgaande hypotensie.

Prolactinespiegels worden meestal gemeten en zijn vaak vijf keer hoger dan normaal bij een grote hypofysetumor, zelfs in gevallen waarin de tumorcellen geen prolactine produceren. De tumor drukt mechanisch op de hypofysesteel, waardoor de afgifte van dopamine wordt verhinderd, wat de productie en afgifte van prolactine door de hypofyse remt. Patiënten met een dergelijke hyperprolactinemie hebben vaak last van secundair hypogonadisme.

Het meten van de basale LH- en FSH-waarden is de optimale manier om hypopituïtarisme te beoordelen bij postmenopauzale vrouwen die geen exogene oestrogenen gebruiken, bij wie de circulerende gonadotropineconcentraties doorgaans hoog zijn (> 30 mIE/ml). Hoewel de gonadotropinewaarden bij andere patiënten met panhypopituïtarisme vaak laag zijn, liggen hun waarden nog steeds binnen het normale bereik. De waarden van beide hormonen zouden moeten stijgen als reactie op 100 mcg intraveneus gonadotropine-releasing hormone (GnRH), waarbij LH een piek bereikt rond 30 minuten en FSH een piek bereikt rond 40 minuten na toediening van GnRH. In geval van hypothalamus-hypofysaire disfunctie kan er echter een normale of verminderde respons zijn, of geen respons op GnRH-toediening. De gemiddelde waarden van verhoogde LH- en FSH-waarden als reactie op GnRH-stimulatie variëren sterk. Daarom is het via de toediening van een exogene stimulatietest met GnRH niet mogelijk om een nauwkeurige differentiatie uit te voeren tussen primaire hypothalamische aandoeningen en primaire hypofysepathologie.

Screening op groeihormoondeficiëntie wordt niet aanbevolen bij volwassenen, tenzij GH-therapie de bedoeling is (bijvoorbeeld bij patiënten met hypopituïtarisme die worden behandeld met totale substitutietherapie voor onverklaarbaar verlies van spierkracht en kwaliteit van leven). Groeihormoondeficiëntie wordt vermoed wanneer er sprake is van een tekort aan twee of meer hypofysehormonen. Omdat de circulerende groeihormoonspiegels sterk variëren afhankelijk van het tijdstip van de dag en andere factoren, waardoor ze moeilijk te interpreteren zijn, wordt in de laboratoriumpraktijk gebruikgemaakt van insulineachtige groeifactor (IGF-1), die de circulerende groeihormoonspiegels weerspiegelt. Lage IGF-1-spiegels wijzen op een groeihormoondeficiëntie, maar normale waarden sluiten dit niet uit. In dit geval kan een provocatieve GH-afgiftetest noodzakelijk zijn.

De meest effectieve methode om de hypofysefunctie te beoordelen, is de evaluatie van de laboratoriumreactie op de toediening van meerdere hormonen tegelijk. GH-releasing hormone (1 μg/kg), corticotropin-releasing hormone (1 μg/kg), thyrotropin-releasing hormone (TRH) (200 μg/kg) en gonadotropin-releasing hormone (GnRH) (100 μg/kg) worden gelijktijdig intraveneus toegediend via een jetstream gedurende 15-30 seconden. Vervolgens worden met bepaalde gelijke tussenpozen gedurende 180 minuten de waarden van veneuze bloedglucose, cortisol, GH, THG, prolactine, LH, FSH en ACTH gemeten. De uiteindelijke rol van deze vrijgevende factoren (hormonen) bij de beoordeling van de hypofysefunctie wordt nog onderzocht. De interpretatie van de waarden van de waarden van alle hormonen in deze test is dezelfde als eerder voor elk van hen beschreven.

Behandeling van panhypopituïtarisme

De behandeling bestaat uit hormoonvervangingstherapie van de corresponderende endocriene klieren waarvan de functie verminderd is. Bij volwassenen tot en met 50 jaar wordt GH-deficiëntie soms behandeld met GH in een dosis van 0,002-0,012 mg/kg lichaamsgewicht, subcutaan, eenmaal daags. Van bijzonder belang bij de behandeling zijn een verbeterde voeding, toename van de spiermassa en de strijd tegen obesitas. De hypothese dat GH-vervangingstherapie de versnelling van systemische atherosclerose veroorzaakt door GH-deficiëntie voorkomt, is niet bevestigd.

In gevallen waarin hypopituïtarisme wordt veroorzaakt door een hypofysetumor, dient een adequate specifieke behandeling van de tumor te worden voorgeschreven, samen met substitutietherapie. Therapeutische tactieken in geval van de ontwikkeling van dergelijke tumoren zijn controversieel. Bij kleine tumoren die geen prolactine afscheiden, bevelen de meeste erkende endocrinologen transsfenoïdale resectie aan. De meeste endocrinologen beschouwen dopamineagonisten zoals bromocriptine, pergolide of langwerkende cabergoline als zeer acceptabel voor het starten van medicamenteuze behandeling van prolactinomen, ongeacht hun grootte. Bij patiënten met hypofysetomadenomen (> 2 cm) en significant verhoogde concentraties circulerend prolactine in het bloed, kan een operatie of radiotherapie nodig zijn naast de behandeling met dopamineagonisten. Hoogspanningsbestraling van de hypofyse kan deel uitmaken van een complexe therapie of onafhankelijk worden toegepast. Bij grote tumoren met suprasellaire groei is volledige chirurgische verwijdering van de tumor, transsfenoïdaal of transfrontaal, mogelijk niet mogelijk; In dit geval is hoogspanningsbestraling gerechtvaardigd. Bij hypofyseapoplexie is een spoedoperatie gerechtvaardigd indien pathologische gebieden zichtbaar worden of er plotseling verlamming van de oogspieren optreedt, of indien de slaperigheid toeneemt, tot aan het ontstaan van een comateuze toestand door de ontwikkeling van hypothalamische compressie. Hoewel therapeutische tactieken met hoge doses glucocorticoïden en algemene versterkende therapie in sommige gevallen voldoende kunnen zijn, wordt het toch aanbevolen om onmiddellijk transsfenoidale decompressie van de tumor uit te voeren.

Chirurgie en radiotherapie kunnen ook worden toegepast bij lage hypofysehormoonspiegels in het bloed. Bij patiënten die radiotherapie ondergaan, kan de endocriene functie van de aangedane hypofysegebieden gedurende vele jaren afnemen. De hormoonstatus dient echter regelmatig te worden beoordeeld na een dergelijke behandeling, bij voorkeur direct na 3 maanden, vervolgens na 6 maanden en vervolgens jaarlijks. Deze monitoring dient ten minste schildklier- en bijnierfunctietests te omvatten. Patiënten kunnen ook visuele defecten ontwikkelen die verband houden met fibrose van het chiasma opticum. Beeldvorming van de Sella turcica en beeldvorming van de aangedane hypofysegebieden dienen ten minste om de 2 jaar te worden uitgevoerd gedurende een periode van 10 jaar, met name als er resterend tumorweefsel aanwezig is.