Chronische hepatitis D

Chronische hepatitis D is het resultaat van acute virale hepatitis D, die optreedt als een superinfectie in chronische dragers van HBV-markers. De frequentie van chronische HDV-infectie is 60-70%.

Het hepatitis-D-virus oefent een cytopathogeen effect uit op hepatocyten, ondersteunt constant de activiteit van het ontstekingsproces in de lever en bevordert bijgevolg de progressie van de ziekte.

Vanwege het feit dat actieve replicatie van HDV wordt gereguleerd door de aanwezigheid van HBV, komt de vorming van chronische hepatitis D in de uitkomst van de manifeste co-infectie met hepatitis virussen D en B in de regel niet voor. Chronische hepatitis D komt voor in het resultaat van latente co-infectie en, vooral, in de superinfectie van HDV met chronische HBV-infectie.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologie van chronische hepatitis D

De prevalentie van chronische hepatitis D heeft significante veranderingen ondergaan. Als tot 1990 in alle chronische hepatitis B bij kinderen aandelenstructuur hepatitis D 30% in 5 jaar heeft bereikt - tot 10, het staat nu op slechts 2,6%, wat kan worden verklaard door een scherpe daling van de Moskou klinieken van zieke kinderen, gehospitaliseerd uit de gebieden van Centraal-Azië, Transkaukasië en Moldavië, waarvan bekend is dat ze endemisch zijn voor hepatitis D.

Momenteel is de incidentie van chronische hepatitis D in Rusland 1%, terwijl in de landen van Centraal-Azië, en met name in Turkmenistan, het aandeel chronische hepatitis D onder chronische virale hepatitis 8% is.

[5], [6], [7], [8], [9], [10],

Pathomorfologie van chronische hepatitis D

Er zijn geen specifieke morfologische veranderingen die kenmerkend zijn voor chronische delta-infectie. In sommige gevallen is de ontsteking beperkt tot de grenzen van portaalgebieden en wordt de ziekte geclassificeerd als goedaardige chronische hepatitis met minimale en lage activiteit. De meerderheid van de patiënten met chronische hepatitis B en D ervaren periportale infiltratie, die wordt gecombineerd met mot, drain of brugnecrose van parenchymcellen. Uitgedrukt kan intra-lobulaire infiltratie zijn.

Identificeer drie histologische vormen van chronische hepatitis B in aanwezigheid van delta-infectie:

• chronische hoge activiteit hepatitis met predominante peri-portale veranderingen en matige diffuse ontsteking in de lobulus (bij 70% van de patiënten);
• chronische hepatitis met brugnecrose en gelokaliseerd in het bruggebied door hepatocytenbeschadiging en fibrose (bij 20% van de patiënten);
• chronische lobulaire hepatitis met een intense lobulaire laesie geassocieerd met de accumulatie van macrofagen en lymfocyten in sinusoïden en in zones van focale necrose van hepatocyten (bij 10% van de patiënten).

In de regel wordt bij de delta-infectie eosinofiele granulaire degeneratie van individuele hepatocyten of groepen parenchymcellen waargenomen. Histologische tekenen eosinofiele degeneratie verstuivende steatosis hepatocyten in combinatie met expressie macrofaag reactie wordt beschouwd als een mogelijke manifestatie van cytopathische effecten van hepatitis delta-virus.

Er wordt aangegeven dat de parenchymale laesie significant meer uitgesproken is bij chronische hepatitis B en D, in vergelijking met die van zuiver CHB.

Statistisch significantere mononucleaire hyperplasie en infiltratie in de portaalzones en in de lobules in leverbiopsiespecimens bij patiënten met chronische hepatitis B worden benadrukt, dan bij patiënten met chronische hepatitis B zonder delta-infectiemarkers. Morfologische veranderingen in chronische hepatitis van hoge activiteit veroorzaakt door delta-infectie worden gekenmerkt door het voordeel van de processen van proliferatie van bindweefsel over de ontstekingsreactie in de lever. In de morfologische studie van de lever bij volwassen patiënten met HGD volgens de methode van K. Ishak et al. (1995) ontdekte dat matige of hoge activiteit van het pathologische proces werd waargenomen in bijna 90% van de gevallen, en het stadium van cirrose van de lever - in 65%. Deze gegevens komen overeen met de resultaten van andere onderzoekers die een aanzienlijke mate van leverbeschadiging vertoonden in CHB.

Als gevolg hiervan laten de beschikbare publicaties met de analyse van de pathomorfologie van delta-infectie ons niet toe om een definitieve conclusie te trekken over enige specificiteit en isolatie van HBV-virus leverschade geassocieerd met het hepatitis delta-virus. Er is één enkele informatie over chronische hepatitis D in de kindertijd.

We hebben waargenomen bij kinderen met chronische hepatitis B-virus en de aanwezigheid van de serologische merkers delta lever in uiteenlopende - chronische hepatitis en minimaal lage activiteit van de hoge activiteit van chronische hepatitis met cirrose in overgang; chronische lobulaire hepatitis werd niet waargenomen. Echter, bij het vergelijken van de morfologische veranderingen in de lever, rekening houdend met de aanwezigheid of afwezigheid van virus werd gedocumenteerd delta markers overwicht zwaardere ontsteking bij patiënten met chronische hepatitis D, vergeleken met die van de patiënten die alleen CHB gehad. Verhouding van chronische hepatitis lage activiteit in afwezigheid van serum anti-delta ( "pure" CHB) gedocumenteerd in 32,2% van de gevallen. Dus in een groep patiënten met de delta-infectie bij chronische hepatitis morfologische varianten met een hogere frequentie (40%) dan bij patiënten zonder delta merkers (14,9%) ontwikkelden abnormale proces tsirrozogennoy georiënteerd (p <0, 05).

Symptomen van chronische hepatitis D

Er zijn twee varianten van chronische delta-infectie: gezamenlijke chronische hepatitis D en CHB; HGD op de achtergrond van vervoer van HBV-virus.

In de eerste variant vindt chronische hepatitis D plaats onder omstandigheden van voortdurende actieve replicatie van HBV, die gedocumenteerd wordt door de aanwezigheid van de geschikte markers HBV en HDV in het bloedserum.

Een onderscheidend kenmerk van de tweede variant van chronische delta-infectie is de afwezigheid van serologische indicatoren van hoogwaardige replicatie van HBV. Volgens de gegevens van klinische observaties, zou 52% van de patiënten meer kans hebben om te praten over de aanwezigheid van een tweede variant van chronische delta-infectie, omdat ze allemaal geen HBeAg in het serum vertoonden, maar er waren anti-HBE.

Wat betreft anti-HBc-totaal werden ze gevonden in alle serummonsters bij patiënten met beide varianten van chronische delta-infectie.

Serologische markerprofielen voor chronische delta-infectie

Serologische marker	Gezamenlijke CGB en HBV	HBV op de achtergrond van vervoerder HBV
NVsAg	+	+
NVeAg	+	-
Anti-NVe	-	+
Anti-HBs IgM	+	-
DNA HBV	+	-
RNA HDV	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Totaal anti-HDV	+	+

Bij patiënten met lage CGD-activiteit zijn de belangrijkste klinische tekenen de toename in levergrootte, soms - de milt, symptomen van intoxicatie in de vorm van vermoeidheid, prikkelbaarheid zijn mogelijk. Bij sommige patiënten worden "blauwe plekken" op de extremiteiten, extrahepatische tekenen in de vorm van telangiëctasieën of palma-erytheem aangetroffen. Van de functionele tests van de lever zijn er matige hyperfermentemie en een lichte daling van de protrombinecijfer index. Patiënten met chronische hepatitis D met hoge activiteit worden gekenmerkt door symptomen van intoxicatie en dyspitische verschijnselen. Bijna de helft van de patiënten die vermoeidheid, emotionele instabiliteit, agressiviteit in relaties met familie en collega's Wanneer eetlust behoud in de meeste patiënten zijn de tekenen van maagdarmklachten zoals misselijkheid, gevoel van zwaarte in de epigastrische en rechter bovenste kwadrant, een opgeblazen gevoel. De icterity en subcyteric sclera worden zelden opnieuw gecombineerd. Leververgroting wordt bij alle patiënten genoteerd. Half toeneemt milt, bleek een hemorragisch syndroom "sinyachki" op ledematen, romp, korte neus bloeden en beperkte petechiale huiduitslag. Telangiectasieën worden vaak gevonden in de vorm van kleine elementen. Voornamelijk op het gezicht, nek, handen, palmair erytheem, gekenmerkt door uitgesproken manifestaties van dysproteïnemie.

Klinische en laboratorium verschijnselen van chronische hepatitis D met een overgang naar cirrose gepresenteerd hoofdzakelijk symptomatische intoxicatie, dyspeptische verschijnselen icterische sclera en de huid, een significante toename in lever en afdichting die altijd volgens het lichaam hoge echogeniciteit op ultrageluid is. Aanhoudende symptomen waren een aanzienlijke vergroting van de milt en hemorragische manifestaties met grote regelmaat neusbloedingen en huiduitslag petehiatnyh. Bijna alle patiënten hebben palma-erytheem. Samen met ernstige klinische symptomen bij deze kinderen er hoge indices levercel enzymen waren sterk verminderde protrombine index en sublimeren titer verhoogt het gehalte van gamma-globulinen in bloedserum.

Volgens D.T. Abdurakhmanova (2004), YF Liaw (1995), V.E. Syutkin (1999), het gezamenlijke beloop van chronische hepatitis D en CHB bij volwassen patiënten is zeldzaam - in 10-16% van de gevallen. In principe verklaarde onderdrukking van het hepatitis D virus hepatitis B. Het klinische beeld XGD is niet significant verschillend van die in CHB. Asthenische klachten overheersen (zwakte, vermoeidheid, slaapstoornissen), gewichtsverlies, pijn en zwaarte in het rechter bovenste kwadrant. Geelzucht wordt waargenomen bij sommige patiënten in de biochemische analyse van bloed opgenomen verhoogde ALT en ACT 3-10 maal, in sommige gevallen is er een toename van bilirubine gevolg van geconjugeerde fractie met een gelijktijdige verhoging van de niveaus van GGT, alsmede een matige toename in de concentratie van gammaglobuline.

Het beloop en de uitkomst van chronische hepatitis D

Wanneer het hepatitis delta-virus superinfectie bij patiënten met chronische hepatitis B, naast het gevaar als dragers van HBV fulminante hepatitis, extreem grote kans op progressie van het pathologische proces in de lever en de snelle ontwikkeling van cirrose.

In dit geval worden drie hoofdvarianten van het beloop van HGD onderscheiden:

• snel vordert met de ontwikkeling van decompensatie en leverfalen in de periode van enkele maanden tot 2 jaar (bij 5-10% van de patiënten, voornamelijk consumenten van psychofarmaca);
• Relatief rustige en niet-vorderende ontwikkeling (bij 15% van de patiënten);
• de ontwikkeling van ernstige fibrose en cirrose van de lever gedurende verscheidene jaren met een stabiele toestand en ontwikkeling van decompensatie na 10-30 jaar - bij 70-80% van de patiënten.

In de afgelopen jaren, toen het verloop en de prognose van de uitkomsten van chronische hepatitis D werd geëvalueerd, wordt het genotype van het hepatitis D-virus in toenemende mate aangepakt. Er is vastgesteld dat het I-genotype wordt gekenmerkt door een spectrum van verschillende varianten van de cursus; II genotype - een mild, hoofdzakelijk niet-progressief beloop, en het derde genotype is het meest ernstige, snel vorderende verloop met een vroegtijdige uitkomst van cirrose van de lever.

Chronische hepatitis D wordt gekenmerkt door een langdurige persistentie van activiteit. Tijdens de observatieperiode van 2 tot 10 jaar, noteerde slechts 24% van de patiënten het begin van aanhoudende remissie.

De relatie tussen HBV en hepatitis-D-virus in het proces van chronische hepatitis B en D is dubbelzinnig Veel onderzoekers benadrukken het remmende effect van het hepatitis-delta-virus op HBV-activiteit. Tegelijkertijd kunnen CHB en CGD volgens de gegevens van andere auteurs lange tijd doorgaan met tekenen van replicatieve activiteit van beide pathogenen.

Observaties tonen aan dat wanneer CHB dysplasie en gebeurt geleidelijk NVeAg seroconversie voor anti-HB, en het verdwijnen van HBV DNA replicatie in de lopende hepatitis-delta-virus (conserveren delta antigen in de levercellen en anti-delta serum hoge titers). Blijkbaar tijd stopt volledig HBV replicatie en het ziekteproces actief in lever wordt ondersteund door de reproductie van hepatitis-delta-virus. Deze fundamentele vraag moet verder worden bestudeerd.

Diagnose van chronische hepatitis D

Met uber infectie met het hepatitis delta-virus tegen de achtergrond van chronische HBV-virale infectie manifesteert zich als klinische symptomen van acute hepatitis. Van doorslaggevend belang is de detectie in het serum van eerder afwezig anti-delta IgM. De diagnostische waarde wordt gegeven aan de daling van de concentratie van HBsAg op het moment van superinfectie met het hepatitis delta-virus. Van de andere diagnostische criteria voor superinfectie wordt de delta gekenmerkt door een afname van de anti-HBc-titers of hun volledige verdwijning.

Het is belangrijk om M. Rizzetto (2000) erop te wijzen dat, in de aanwezigheid van een levendig klinisch beeld van superinfectie, het delta-antigeen in het leverweefsel de enige marker van het virus kan zijn. Diagnostische problemen met betrekking tot de delta superinfectie vooral veel voor wanneer het zich voordoet in dragers van het hepatitis B-virus bij patiënten met Willy trage CHB die niet weten over zijn of dragers van een ziekte. In deze gevallen is de detectie van HBsAg met een kenmerkende ziektebeeld van hepatitis oriënteert op unieke wijze de arts alleen hepatitis B, en alleen de identificatie van merkers en delta virus volhardt in de toekomst persistenniya NV5A§ toestaan uiteindelijk maken de juiste diagnose.

De derde situatie is ook mogelijk, wanneer het begin van delta-infectie in de huidige CHB onbekend is en wordt gediagnosticeerd door de invoer van een ander klinisch of vervolgonderzoek. De belangrijkste criteria voor delta-infectie in deze gevallen zijn het gedetecteerde anti-delta-IgM en algemene anti-delga in permanent hoge titers. In de subklinische loop van CHB kan de aanwezigheid van delta-infecties worden vastgesteld op basis van de detectie van anti-delta in verhoogde titers.

[11], [12], [13]

Behandeling van chronische hepatitis D

Gezien de aanwezigheid van persistente immunologische aandoeningen (deficiëntie en onbalans parameters T-cel populatie, depressie macrofagen) bij patiënten met chronische hepatitis D, de meeste artsen geloven dat redelijk gebruik van drugs immunomodulerende actie voor het corrigeren van het immuunsysteem-status. Als immunocorrectors, linker as (decaris), BCG-vaccin, thymus drug-tactivine werden gebruikt.

Onder invloed taktivina bij kinderen met chronische hepatitis D steeg met 20-30% vóór behandeling verlaagde het niveau van T-lymfocyten en geëgaliseerd verhouding T-helper / T-suppressors - 10 ± 2,4 tot 4,7-0.62 (p 0, 05). Na het einde van de tactinotherapie werd klinisch-biochemische remissie van 6 maanden tot 1 jaar waargenomen bij 1 op de 6 patiënten.

Immuuncorrectie-therapie met XGD leidt dus tot positieve verschuivingen in immunologische parameters, maar heeft geen significante invloed op de replicatie van het pathogeen; remissie werd alleen opgemerkt bij individuele patiënten.

Bij volwassenen met chronische hepatitis D waren thymosine, ribavirine en lamivudine niet effectief (Garripoli A. Et al. 1994, Lau DT et al., 2000).

Momenteel is het enige medicijn voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis D interferon-alfa, voorgeschreven in hoge doses, van 5 tot 10 miljoen IE per dag gedurende 12 maanden en langer. Een stabiele respons wordt alleen waargenomen bij 10-15% van de patiënten. Volgens huisartsen was de frequentie van een stabiele respons na een 12 maanden durend beloop van interferon-alfa bij patiënten met XGD 16,6%.

Opsomming van de resultaten, moet worden benadrukt dat de effectiviteit van de therapieën en interferon voor chronische hepatitis D bij kinderen laag en onstabiel, die samenvalt met de gegevens Di Marco et al. (1996).

Dezelfde conclusie met betrekking tot de therapie voor XGD is gemaakt door andere clinici. Dus, F. Rosma et al. (1991) in een gerandomiseerde trial toonde aan dat het gebruik van interferon-alfa in een conventionele dagelijkse dosis van 3 miljoen IE gedurende 6-12 maanden bij volwassen patiënten niet leidt tot remissie bij patiënten met CHD. True, de toewijzing van zeer hoge doses (9-10 miljoen euro per dag ME) interferon alfa volwassen patiënten draagt remissie bij 15-25% van de patiënten met chronische hepatitis D. Het is echter bekend dat het verhogen van de dosis van interferon is beladen met een verhoging van de frequentie van ernstige ongewenste drug evenementen.