Acute door drugs geïnduceerde hepatitis

Acute hepatitis van het geneesmiddel ontwikkelt zich slechts bij een klein aantal patiënten dat geneesmiddelen gebruikt en manifesteert zich ongeveer 1 week na het begin van de behandeling. De kans op het ontwikkelen van acute hepatitis is meestal niet voorspelbaar. Het is niet afhankelijk van de dosis, maar neemt toe bij herhaald gebruik van het geneesmiddel.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Zware leverschade werd gemeld bij 19 van 2231 gezonde werknemers, die isoniazide kregen vanwege een positieve tuberculinatie-test. Symptomen van de laesie verschenen binnen 6 maanden na het begin van het medicijn; geelzucht ontwikkeld bij 13 patiënten, 2 patiënten overleden.

Na acetylatie wordt isoniazide omgezet in hydrazine, waaruit een krachtig acetyleringsmiddel wordt gevormd onder de werking van lyserende enzymen, die necrose in de lever veroorzaken.

Het toxische effect van isoniazide wordt versterkt wanneer het wordt ingenomen met enzyminductors, bijvoorbeeld met rifampicine, en ook met alcohol, anesthetica en paracetamol. Aanzienlijk verhoogde mortaliteit met de combinatie van ioniazide en pyrazinamide. Tegelijkertijd vertraagt PASK de synthese van enzymen en misschien verklaart dit de relatieve veiligheid van de combinatie van PASK met isoniazide, eerder gebruikt voor de behandeling van tuberculose.

Bij mensen die behoren tot "langzame" acetylators is de activiteit van het enzym N-acetyltransferase verminderd of afwezig. Omdat het vermogen om te acetyleren op hepatotoxiciteit van isoniazide beïnvloedt, is het onbekend, maar toch wordt vastgesteld dat in Japanse 'snelle' acetylatoren gevoeliger zijn voor isoniazide.

Misschien ontstaat leverbeschadiging door de deelname van immuunmechanismen. Er zijn echter geen allergische verschijnselen waargenomen en de incidentie van subklinische leverschade is zeer hoog - van 12 tot 20%.

Tijdens de eerste 8 weken van de behandeling wordt vaak een toename van de activiteit van transaminasen waargenomen. Gewoonlijk is het asymptomatisch en zelfs bij voortgezet gebruik van isoniazide wordt hun activiteit verder verminderd. Niettemin moet de activiteit van transaminasen vóór en na het begin van de behandeling na 4 weken worden bepaald. Als het toeneemt, wordt de test herhaald met intervallen van 1 week. Bij verdere toename van de activiteit van transaminasen moet het geneesmiddel worden stopgezet.

Klinische manifestaties

Zware hepatitis ontwikkelt zich vaak bij mensen ouder dan 50 jaar, vooral bij vrouwen. Na 2-3 maanden behandeling kunnen niet-specifieke symptomen optreden: anorexia en gewichtsverlies. Na 1-4 weken ontwikkelt zich geelzucht.

Na stopzetting van het medicijn wordt hepatitis meestal snel opgelost, maar als de geelzucht zich ontwikkelt, bereikt het sterftecijfer 10%.

De ernst van hepatitis neemt significant toe als na de ontwikkeling van klinische manifestaties of verhoogde activiteit van transaminasen het geneesmiddel wordt voortgezet. Als na het begin van de behandeling meer dan 2 maanden zijn verstreken, verloopt de hepatitis ernstiger. Ondervoeding en alcoholisme verergeren leverbeschadiging.

Wanneer een leverbiopsie een beeld van acute hepatitis onthult. Voortzetting van het nemen van het medicijn bevordert de overgang van acute hepatitis naar chronisch. De afschaffing van het medicijn, blijkbaar, voorkomt verdere progressie van de laesie.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicine

Rifampicine wordt meestal gebruikt in combinatie met isoniazide. Rifampicine en zichzelf kunnen lichte hepatitis veroorzaken, maar dit treedt meestal op als een manifestatie van een algemene allergische reactie.

Metildofa

Bij de behandeling van methyldopa wordt een toename in de activiteit van transaminasen, die gewoonlijk verdwijnt, zelfs tegen de achtergrond van voortzetting van het gebruik van het geneesmiddel, beschreven in 5% van de gevallen. Misschien is deze toename te wijten aan de metaboliet, omdat methyldopa in menselijke microsomen kan worden omgezet in een krachtige arylerende stof.

Bovendien zijn immuunmechanismen van de hepatotoxiciteit van het geneesmiddel geassocieerd met de activering van metabolieten en de productie van specifieke antilichamen mogelijk.

Laesie komt vaker voor bij postmenopauzale vrouwen die methyldofu langer dan 1-4 weken gebruiken. Doorgaans ontwikkelt zich hepatitis binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Hepatitis kan worden voorafgegaan door kortstondige koorts. In leverbiopsie worden bruggen en multilobulaire necrose geïdentificeerd. In de acute fase is een dodelijke afloop mogelijk, maar meestal nadat het medicijn is gestaakt verbetert de toestand van de patiënten.

Andere antihypertensiva

Het metabolisme van andere antihypertensiva, zoals debrisoquine, wordt bepaald door het genetische polymorfisme van cytochroom P450-II-D6. De hepatotoxiciteit van metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol en derivaten van hydralazine is vastgesteld.

Enalapril (een remmer van angiotensineconverterend enzym) kan hepatitis veroorzaken, vergezeld van eosinofilie. Verapamil kan ook een reactie veroorzaken die lijkt op acute hepatitis.

In Halle

De nederlaag van de lever veroorzaakt door halothaan is zeer zeldzaam. Het verloopt voorzichtig, manifesteert zich alleen door een toename van de activiteit van transaminasen, of fulminantly (meestal bij patiënten die al zijn blootgesteld aan halothaan).

Mechanisme

Hepatotoxiciteit van producten van reducerende reacties wordt versterkt door hypoxemie. De producten van oxidatieve reacties zijn ook actief. Actieve metabolieten veroorzaken LPO en inactivatie van enzymen die zorgen voor het metabolisme van het medicijn.

Halothaan hoopt zich op in vetweefsel en wordt langzaam uitgescheiden; Halothaanhepatitis ontwikkelt zich vaak tegen de achtergrond van obesitas.

Gezien de ontwikkeling van halothaan hepatitis, meestal na herhaalde toediening van het geneesmiddel, evenals de aard van de koorts en ontwikkeling in een aantal gevallen van eosinofilie en huiduitslag, kan een deel van het immuunsysteem mechanismen aannemen. In het geval van halothaanhepatitis worden specifieke antilichamen tegen microsomale levereiwitten waarmee halothaanmetabolieten binden in het serum gedetecteerd.

Patiënten en hun families worden gediagnosticeerd met verhoogde cytotoxiciteit van lymfocyten. De extreme zeldzaamheid van fulminante hepatitis getuigt van de mogelijkheid voor gepredisponeerde individuen van biotransformatie van het geneesmiddel volgens het ongebruikelijke mechanisme en / of de pathologische reactie van weefsels op polaire halothaanmetabolieten.

Klinische manifestaties

Bij patiënten met herhaaldelijk uitgevoerde halotoxische anesthesie ontwikkelt halothaanhepatitis significant vaker. Vooral hoog risico bij obese oudere vrouwen. Mogelijke leverschade bij kinderen.

Als toxische reactie ontstaat in de eerste introductie van halothaan, de koorts, meestal met kou gepaard malaise, specifieke dyspeptische verschijnselen en pijn in het kwadrant rechtsboven, er niet eerder dan 7 dagen (van 8 x 13-x dagen) na de operatie . In het geval van meervoudige halothaananesthesie, wordt een temperatuurstijging waargenomen op de 1-11e dag na de operatie. Kort na de koorts, meestal na 10-28 dagen na de eerste toediening van halothaan en na 3-17 dagen in het geval van herhaalde halothaananesthesie, geelzucht. Het tijdsinterval tussen koorts en geelzucht, ongeveer gelijk aan 1 week, heeft diagnostische betekenis en vermijdt postoperatieve andere oorzaken van geelzucht.

Het aantal leukocyten in het bloed is meestal normaal, soms is eosinofilie mogelijk. Het serum bilirubine niveau kan erg hoog zijn, vooral in gevallen van overlijden, maar 40% van de patiënten overschrijdt 170 μmol / l (10 mg%) niet. Halothaan hepatitis kan ook optreden zonder geelzucht. De activiteit van transaminasen komt overeen met de waarden die kenmerkend zijn voor virale hepatitis. Soms is er een significante toename van de serum alkalische fosfatase-activiteit. Met de ontwikkeling van geelzucht neemt de dodelijkheid aanzienlijk toe. Volgens een studie stierven 139 (46%) van 310 patiënten met halothaanhepatitis. Met de ontwikkeling van coma en een aanzienlijke toename in IIb is er vrijwel geen kans op herstel.

[11], [12], [13]

Veranderingen in de lever

Veranderingen in de lever kunnen in niets verschillen van die van acute virale hepatitis. Drug etiologie kan worden vermoed op basis van leukocyteninfiltratie van sinusoïden, de aanwezigheid van granulomen en vetveranderingen. Necrose kan onderdanig en drainerend of massief zijn.

Bovendien kan in week 1 het beeld van leverbeschadiging overeenkomen met directe schade door metabolieten met massale hepatocytenecrose van zone 3, die tweederde van elke acinus en meer omvat.

Bij de geringste verdenking, zelfs een milde reactie na de eerste halotaananesthesie, is herhaalde toediening van halothaan onaanvaardbaar. Vóór de introductie van een ander verdovingsmiddel moet de geschiedenis van de ziekte zorgvuldig worden geanalyseerd.

Herhaalde anesthesie met halothaan kan niet eerder dan 6 maanden na de eerste worden uitgevoerd. Als er vóór het verstrijken van deze periode een operatie nodig is, moet een ander anestheticum worden gebruikt.

Enfluraan en isofluraan worden in veel mindere mate gemetaboliseerd dan halothaan en een slechte oplosbaarheid in het bloed veroorzaakt een snelle afgifte met uitgeademde lucht. Dientengevolge worden minder toxische metabolieten gevormd. Niettemin markeerde herhaald gebruik van isofluraan de ontwikkeling van FPN. Hoewel gevallen van leverbeschadiging na toediening van enfluraan zijn beschreven, zijn ze uiterst zeldzaam. Ondanks de hoge kosten hebben deze medicijnen meer de voorkeur dan halothaan, maar ze mogen niet met korte tussenpozen worden gebruikt. Na halothaanhepatitis blijven er antilichamen over die de metabolieten van enfluraan kunnen "herkennen". Daarom zal de vervanging van halothaan door enfluraan bij herhaalde anesthesie het risico van leverschade bij patiënten met een predispositie niet verminderen.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketoconazole (nizoral)

Klinisch significante leverreacties bij de behandeling van ketoconazol ontwikkelen zich zeer zelden. Niettemin heeft 5-10% van de patiënten die dit medicijn gebruiken een reversibele toename van de transaminase-activiteit.

De laesie wordt voornamelijk waargenomen bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 57,9 jaar), vaker bij vrouwen, meestal met een behandelingsduur van meer dan 4 weken; Inname van het geneesmiddel gedurende minder dan 10 dagen veroorzaakt geen toxische reactie. Histologisch onderzoek onthult vaak cholestasis, wat de dood kan veroorzaken.

De reactie verwijst naar idiosyncrasie, maar is niet immuun, omdat het zelden koorts, uitslag, eosinofilie of granulomatosis vertoont. Twee gevallen van overlijden door massieve levernecrose, voornamelijk van de 3 acini-zone, worden beschreven.

Hepatotoxiciteit kan kenmerkend zijn voor modernere antischimmelmiddelen - fluconazol en itraconazol.

Cytotoxische geneesmiddelen

Hepatotoxiciteit van deze geneesmiddelen en BEP zijn hierboven al besproken.

Flutamide, een anti-androgeen geneesmiddel dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen, kan zowel hepatitis als cholestatische geelzucht veroorzaken.

Acute hepatitis kan cyproteron en etoposide veroorzaken.

[21], [22], [23], [24]

Middelen die het zenuwstelsel beïnvloeden

Tacrin, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen, veroorzaakt hepatitis bij bijna 13% van de patiënten. Een toename van de activiteit van transaminasen, gewoonlijk gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, wordt bij de helft van de patiënten opgemerkt. Klinische manifestaties zijn zeldzaam.

Met de terugtrekking van het medicijn neemt de activiteit van transaminasen af, waarbij de hervatting van de ontvangst gewoonlijk de norm niet overschrijdt, wat de mogelijkheid suggereert om de lever aan tacrine aan te passen. Gevallen van overlijden door het hepatotoxische effect van het geneesmiddel worden niet beschreven, maar gedurende de eerste 3 maanden van behandeling met tacrine moet de activiteit van transaminasen worden gecontroleerd.

Pemoline, een stimulans voor het centrale zenuwstelsel dat bij kinderen wordt gebruikt, veroorzaakt acute hepatitis (waarschijnlijk veroorzaakt door een metaboliet), wat kan leiden tot de dood van patiënten.

Disulfiram, gebruikt om chronisch alcoholisme te behandelen, veroorzaakt acute hepatitis, soms fataal.

Glafenin. De leverreactie op deze pijnstiller ontwikkelt zich binnen 2 weken - 4 maanden na het begin van de procedure. Klinisch gezien lijkt het op een reactie op zinhoven. Van 12 patiënten met een toxische reactie op glutamine 5 gedood.

Clozapine. Dit medicijn voor de behandeling van schizofrenie kan FPN veroorzaken.

Geneesmiddelen met langwerkende nicotinezuur (niacine)

Geneesmiddelen met langwerkende nicotinezuur (in tegenstelling tot kristallijne vormen) kunnen een hepatotoxisch effect hebben.

De toxische reactie ontwikkelt zich 1-4 weken na het begin van de behandeling in een dosis van 2-4 mg / dag, manifesteert zich als een psychose en kan dodelijk zijn.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptomen van acute drugshepatitis

In de pre-zheltushnom periode zijn er niet-specifieke symptomen van laesies van het maagdarmkanaal, waargenomen bij acute hepatitis. Hierna ontwikkelt zich geelzucht, vergezeld van verkleurde stoelgang en donker worden van de urine, evenals een toename en pijn van de lever. Een biochemisch onderzoek onthult een toename van de activiteit van leverenzymen, wat wijst op de aanwezigheid van cytolyse van hepatocyten. Het gehalte aan y-globulines in het serum neemt toe.

Bij herstellende patiënten begint het serum bilirubine niveau vanaf de 2-3e week te verminderen. Als de stroom ongunstig is, neemt de lever af en sterft de patiënt aan leverfalen. Sterfte onder mensen met een vastgestelde diagnose is hoger - hoger dan bij patiënten met sporadische virale hepatitis. Met de ontwikkeling van hepatische precoma of coma, bereikt het sterftecijfer 70%.

Histologische veranderingen in de lever mogen op geen enkele manier verschillen van het patroon waargenomen bij acute virale hepatitis. Met gematigde activiteit worden de necrotische motieven onthuld, waarvan de zone zich uitbreidt en de gehele lever diffuus kan bedekken met de ontwikkeling van de ineenstorting ervan. Brugnecrose ontwikkelt zich vaak; Inflammatoire infiltratie wordt in verschillende gradaties uitgedrukt. Soms ontwikkelt later chronische hepatitis.

Het mechanisme van dergelijke leverschade kan het directe schadelijke effect van toxische metabolieten van geneesmiddelen zijn of op hun indirecte effecten wanneer deze metabolieten, die werken als haptens, binden aan celeiwitten en immuunbeschadiging van de lever veroorzaken.

Medicinale hepatitis kan veel medicijnen veroorzaken. Soms wordt deze eigenschap van het medicijn gedetecteerd nadat het in de uitverkoop is. Informatie over individuele producten kan worden verkregen in speciale handleidingen. De toxische reacties op isoniazide, methyldofu en halothaan worden in detail beschreven, hoewel ze kunnen optreden bij het gebruik van andere geneesmiddelen. Elk afzonderlijk medicijn kan verschillende soorten reacties veroorzaken en de manifestaties van acute hepatitis, cholestasis en allergische reactie kunnen worden gecombineerd.

Reacties zijn meestal moeilijk, vooral als je niet stopt met het nemen van de medicatie. In het geval van ontwikkeling van FPN, kan levertransplantatie vereist zijn. De effectiviteit van corticosteroïden is niet bewezen.

Acute door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis ontwikkelt zich met name vaak bij oudere vrouwen, terwijl bij kinderen het zeldzaam is.