Hemochromatose

Hemochromatose (pigmentaire levercirrose , bronzen diabetes) is een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door een verhoogde opname van ijzer in de darm en afzetting in organen en weefsels van ijzerhoudende pigmenten (voornamelijk in de vorm van hemosiderine) met de ontwikkeling van fibrose. Naast erfelijke (idiopathische, primaire) hemochromatose is er ook een secundaire, die zich ontwikkelt tegen de achtergrond van bepaalde ziekten.

Deze ziekte werd voor het eerst beschreven in 1886 als bronzen diabetes. Erfelijke hemochromatose is een autosomaal recessieve stofwisselingsziekte waarbij er gedurende vele jaren een verhoogde opname van ijzer in de darm is. Een overmatige hoeveelheid ijzer hoopt zich op in de weefsels, die kan oplopen tot 20-60 g. Als er dagelijks 5 mg ijzer dat met voedsel wordt geconsumeerd in de weefsels wordt vastgehouden, duurt het ongeveer 28 jaar om 50 g te accumuleren.

[1], [2], [3]

Oorzaken hemochromatose

Momenteel is de rol van genetische factoren bij de ontwikkeling van idiopathische hemochromatose bewezen. De prevalentie van het gen voor erfelijke hemochromatose (het is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom VI en is nauw verwant aan het gebied van antigenen van het HLA-histocompatibiliteitssysteem) is 0,03-0,07% met een frequentie van heterozygotie in de Europese populatie van ongeveer 10%. Hemochromatose ontwikkelt zich in 3-5 gevallen per 1000 dragers van het erfelijke hemochromatose-gen en wordt autosomaal recessief overgedragen. Er is een verband vastgesteld tussen erfelijke hemochromatose - een aangeboren enzymdefect dat leidt tot de ophoping van ijzer in de inwendige organen, en de histocompatibiliteitsantigenen van het HLA-A3-, B7-, B14- en A11-systeem.

Moleculair genetische mechanismen van hemochromatose

Sheldon beschreef in zijn klassieke monografie idiopathische hemochromatose als een aangeboren stofwisselingsziekte. De ontdekking van de genetische verwantschap van hemochromatose met HLA-antigenen maakte het mogelijk vast te stellen dat de overerving autosomaal recessief verloopt en dat het gen zich op chromosoom 6 bevindt. Bij de blanke bevolking is de frequentie van homozygotie (ziekte) 0,3%, de frequentie van heterozygoot dragerschap is 8-10%.

De genetische link met HLA-A is stabiel, de recombinatiesnelheid is 0,01 (1%). Daarom werd in eerste instantie gezocht naar het defecte gen dat de ijzeropname reguleert in het gebied van het HLA-A-gen, maar het werd daar niet gevonden. Moleculaire genetische methoden hebben het mogelijk gemaakt om DNA-regio's dichter bij de telomeer te verkrijgen en om nieuwe polymorfe markers te onthullen. De studie van bindingsonevenwicht met deze merkers vertoonden een verhouding van hemochromatose met D ₆ S ₁₀₅  en D ₆ S ₁₂₆₀. Verdere studies in deze richting en analyse van haplotypes suggereert dat het gen is gelokaliseerd tussen D ₆ S ₂₂₃₈  en D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabases van HLA-A naar het telomeer. Een zorgvuldige zoektocht in een gebied van 250 kilobase dat zich tussen deze markers bevindt, onthulde een nieuw gen, genaamd HLA-H. Een mutatie van dit gen (Cis282Tyr) komt in 85% van de gevallen voor in de chromosomen van patiënten met hemochromatose, terwijl de frequentie in de controlechromosomen 3% was. 83% van de patiënten met hemochromatose was homozygoot voor deze mutatie.

Het vermeende hemochromatose-gen is homoloog aan HLA en de mutatie lijkt een functioneel belangrijk gebied te beïnvloeden. Desalniettemin moet het eiwit dat door dit gen wordt gecodeerd nog worden bestudeerd, de rol ervan in het ijzermetabolisme en dus bevestigen dat dit gen een gen is voor hemochromatose. Voorheen werd de relatie tussen HLA-antigenen en ijzermetabolisme alleen bewezen bij muizen met bèta- _2- microglobuline-deficiëntie, waarbij ijzer zich ophoopte in parenchymale organen door een onbekend mechanisme.

Studies hebben aangetoond dat in ongeveer 50 % van de gevallen chromosomen met een defect gen dat hemochromatose veroorzaakt, dezelfde set marker-allelen tussen HLA-A en D ₆ S1 ₂ 60 bevatten, die zelden wordt gevonden bij mensen zonder hemochromatose. Het werd het generieke haplotype genoemd. Er wordt aangenomen dat het het haplotype is van de eerste persoon die hemochromatose ontwikkelt en het recent beschreven gemuteerde gen bevat. Vergelijking van het haplotype met de mate van ijzeraccumulatie toonde aan dat het generieke haplotype gepaard gaat met een zwaardere overtollige ijzerafzetting. Bovendien suggereren de resultaten van het bepalen van het ijzergehalte dat heterozygoten mogelijk beschermd zijn tegen ijzertekort. Dit kan zorgen voor een grotere overleving en verklaart waarom hemochromatose een van de meest voorkomende ziekten is die verband houden met een enkele genmutatie.

Aangezien hemochromatose nauw verband houdt met HLA-antigenen, is hun serotypering belangrijk voor de vroege (vóór ijzeraccumulatie) detectie van hemochromatose bij de broers en zussen van de patiënt. In de toekomst zal mutatieanalyse van het hemochromatose-gen deze studie echter vervangen.

• Heterozygoten

Een kwart van de heterozygoten vertoont een lichte stijging van het serumijzer, maar geen overmatige ijzeraccumulatie of weefselbeschadiging. Dit kan echter gebeuren als heterozygoten ook lijden aan andere ziekten die gepaard gaan met aandoeningen van het ijzermetabolisme, bijvoorbeeld hemolytische anemie.

[4], [5], [6], [7]

Pathogenese

Tot op heden zijn er geen structurele afwijkingen van ferritine of transferrine vastgesteld bij erfelijke hemochromatose. Er is echter een schending vastgesteld van het proces van het blokkeren van transferrinereceptoren in de twaalfvingerige darm (maar niet in de lever). Het defecte gen bevindt zich op chromosoom 6, wat het mogelijk maakt om het primaire defect in ferritine-subeenheden uit te sluiten, uitgedrukt door genen op chromosoom 11 (subeenheid H) en 19 (subeenheid L), transferrine en zijn receptor tot expressie gebracht door genen op chromosoom 3, en een regulerend eiwit, waarvan het gen gelokaliseerd is op chromosoom 9. Als wordt bewezen dat het gen op chromosoom 6 verantwoordelijk is voor het optreden van hemochromatose, zal de beschrijving van het eiwit dat erdoor wordt gecodeerd een nieuwe kijk op de regulatie van ijzer metabolisme.

Bij idiopathische hemochromatose is het primaire functionele defect een ontregeling van de ijzeropname door de cellen van het maagdarmslijmvlies, wat leidt tot onbeperkte absorptie van ijzer, gevolgd door overmatige afzetting van het ijzerbevattende pigment hemosiderine in de lever, pancreas, hart, testikels en andere organen (geen "beperking van absorptie"). Dit veroorzaakt de dood van functioneel actieve elementen en de ontwikkeling van het sclerotische proces. Er zijn klinische symptomen van levercirrose, diabetes mellitus, metabole cardiomyopathie.

Het lichaam van een gezond persoon bevat 3-4 g ijzer, met hemochromatose - 20-60 g Dit komt door het feit dat bij hemochromatose dagelijks ongeveer 10 mg ijzer wordt geabsorbeerd, terwijl het bij een gezonde volwassene ongeveer 1,5 mg is (maximaal 2mg). Zo hoopt zich ongeveer 3 g overtollig ijzer per jaar op in het lichaam van een patiënt met hemochromatose. Dat is de reden waarom de belangrijkste klinische symptomen van hemochromatose ongeveer 7-10 jaar na het begin van de ziekte verschijnen.

Secundaire hemochromatose ontwikkelt zich meestal met cirrose van de lever, alcoholmisbruik en onvoldoende eiwitvoeding.

Bij levercirrose neemt de synthese van transferrine af, dat ijzer in het bloed bindt en afgeeft aan het beenmerg (voor erytropoëse), weefsels (voor de activiteit van weefselrespiratie-enzymen) en aan het ijzerdepot. Bij een tekort aan transferrine is er een ophoping van ijzer dat niet wordt gebruikt voor de stofwisseling. Bovendien wordt bij levercirrose de synthese van ferritine, een vorm van ijzerdepot, verstoord.

Alcoholmisbruik leidt tot een verhoogde opname van ijzer in de darm, wat bijdraagt aan het sneller optreden van symptomen van erfelijke hemochromatose of leverbeschadiging en de ontwikkeling van een secundaire vorm van de ziekte.

De aanwezigheid van anastomosen in het portaalsysteem bevordert de afzetting van ijzer in de lever.

Bij ijzer-refractaire (sideroachrsistische) anemie en thalassemie major wordt het geabsorbeerde ijzer niet gebruikt, het blijkt overmatig te zijn en wordt afgezet in de lever, het myocardium en andere organen en weefsels.

Pathomorfologie van hemochromatose

Overal waar ijzer wordt afgezet, veroorzaakt het een weefselreactie in de vorm van fibrose.

In de  lever  in de vroege stadia kan alleen fibrose van de portale zones met ijzerafzetting in periportale hepatocyten en, in mindere mate, in de cellen van Kupffer worden opgemerkt. Vervolgens omringen fibreuze septa groepen lobben en knopen met een onregelmatige vorm (een afbeelding die lijkt op  een hulstblad). De architectuur van de lever is gedeeltelijk behouden, hoewel als gevolg daarvan grote nodulaire cirrose ontstaat. Vetveranderingen zijn niet karakteristiek, het glycogeengehalte in hepatocyten is normaal.

Patiënten met levercirrose met ijzervrije gebieden hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom.

In de  pancreas worden  fibrose en parenchymale degeneratie met ijzerafzettingen in acinaire cellen, macrofagen, eilandjes van Langerhans en in fibreus weefsel gedetecteerd.

Er ontwikkelen zich uitgesproken veranderingen in de hartspier  ,  in de vezels waarvan zich ophopingen van ijzerhoudend pigment bevinden. Degeneratie van vezels is ongewoon, en verharding van de kransslagaders wordt vaak waargenomen.

IJzerafzettingen kunnen niet worden gedetecteerd in de milt, het beenmerg en het duodenumepitheel. Het is meestal afwezig  in de hersenen  en het  zenuwweefsel.

Atrofie van de opperhuid kan een aanzienlijke dunner worden van de  huid veroorzaken. Haarzakjes en talgklieren komen niet tot uiting. Kenmerkend is een toename van het gehalte aan melanine in de basale laag. In de epidermis is ijzer meestal afwezig, maar het wordt gevonden in de diepe lagen, vooral in de basale.

IJzerafzetting en fibrose worden aangetroffen  in de endocriene klieren,  waaronder de bijnierschors, de hypofysevoorkwab en de schildklier.

De eieren zijn klein en zacht van structuur. Ze vertonen atrofie van het embryonale epitheel zonder ijzerafzetting, interstitiële fibrose en ijzer wordt gevonden in de wanden van de haarvaten.

• Link naar alcoholisme

Alcoholisme komt vaak voor bij patiënten met klinische manifestaties van hemochromatose, maar zelden bij familieleden met een asymptomatisch verloop van de ziekte. Alcoholmisbruik kan de ijzeraccumulatie versnellen bij personen met een genetische aanleg voor hemochromatose. Bij patiënten met hemochromatose verergert alcoholgebruik de leverschade. In een experiment met alcoholische leverschade leidde de toevoeging van ijzer aan voedsel tot cirrose.

Symptomen hemochromatose

Meestal lijden mannen aan hemochromatose (de verhouding van mannen en vrouwen is 20: 1), de gedetailleerde symptomen van hemochromatose verschijnen op de leeftijd van 40-60 jaar. De lagere incidentie van de ziekte bij vrouwen is te wijten aan het feit dat vrouwen binnen 25-35 jaar ijzer verliezen via menstruatiebloed. Overtollig ijzer bij vrouwen wordt verwijderd tijdens de menstruatie en zwangerschap. Bij vrouwen met hemochromatose is de menstruatie meestal (maar niet altijd) afwezig of schaars, of is er een voorgeschiedenis van hysterectomie of langdurige (gedurende vele jaren) postmenopauze. Waarnemingen van familiale hemochromatose worden beschreven, waarbij de menstruatie aanhield bij 2 vrouwen van verschillende generaties. Familiale juveniele hemochromatose is ook beschreven. Bij mannen verschijnen symptomen van hemochromatose op jongere leeftijd dan bij vrouwen.

Hemochromatose wordt zelden gediagnosticeerd bij patiënten jonger dan 20 jaar, meestal tussen de 40 en 60 jaar. Bij kinderen is de ziekte hemochromatose acuter en manifesteert zich door huidpigmentatie, endocriene stoornissen en hartbeschadiging.

De klassieke symptomen van hemochromatose: lethargie, apathie, huidpigmentatie, vergrote lever, verminderde seksuele activiteit, haarverlies in gebieden met secundaire haargroei, vaak diabetes mellitus.

De mogelijkheid van hemochromatose moet worden overwogen in alle gevallen van asymptomatische hepatomegalie bij een man met vrijwel normale biochemische parameters van de leverfunctie. Gezien de hoge frequentie van heterozygoten in de populatie, zijn wij van mening dat de ziekte zich vaker ontwikkelt dan wordt gediagnosticeerd. Vanaf het moment dat de eerste symptomen verschijnen totdat de diagnose wordt gesteld, gaan er gemiddeld 5-8 jaar voorbij.

De belangrijkste symptomen van hemochromatose:

1. Huidpigmentatie (melasma) wordt waargenomen bij 52-94% van de patiënten. Het wordt veroorzaakt door de afzetting van ijzervrije pigmenten (melanine, lipofuscine) en hemosiderine in de opperhuid. De ernst van de pigmentatie hangt af van de duur van de ziekte. De huid heeft een rokerige, bronzen, grijsachtige kleur, die het meest zichtbaar is op open delen van het lichaam (gezicht, handen), op eerder gepigmenteerde delen, in de oksels, in het genitale gebied.
2. Een vergrote lever  wordt waargenomen bij 97% van de patiënten in het gevorderde stadium van de ziekte, de lever is dicht, vaak pijnlijk.

In 37% van de gevallen wordt buikpijn opgemerkt, meestal dof, vergezeld van pijn in de lever. De pijn is echter soms zo intens dat het een scherpe buik simuleert en kan instorten en tot een plotselinge dood leiden. Het mechanisme van deze klinische manifestaties is onduidelijk. Een bepaalde rol wordt toegeschreven aan het vrijkomen van ferritine uit de lever, dat vasoactieve eigenschappen heeft.

Tekenen van hepatocellulair falen zijn meestal afwezig en ascites is zeldzaam. De milt kan worden gepalpeerd, maar bereikt zelden een significante omvang. Bloeden uit spataderen van de slokdarm is niet gebruikelijk.

Primaire leverkanker ontwikkelt zich  bij  15-30% van de patiënten met cirrose. Het kan worden gediagnosticeerd bij de eerste klinische manifestaties van de ziekte, vooral bij oudere patiënten. Het moet worden vermoed wanneer de toestand van de patiënt verslechtert, vergezeld van een snelle toename van de lever, buikpijn en ascites. Mogelijk verhoogde serum-alfa-fetoproteïnespiegels

4. Endocriene aandoeningen.

Ongeveer tweederde van de patiënten ontwikkelt klinische manifestaties van diabetes, die gecompliceerd kunnen worden door nefropathie, neuropathie, perifere vaatziekte en proliferatieve retinopathie. Bij sommige patiënten is diabetes gemakkelijk te behandelen, bij andere hebben zelfs hoge doses insuline geen effect. De ontwikkeling van diabetes kan worden bevorderd door erfelijke aanleg, cirrose van de lever, wat leidt tot verminderde glucosetolerantie, directe schade aan de pancreas door ijzerafzettingen.

Bij ongeveer tweederde van de patiënten is er een disfunctie van de hypofyse van verschillende ernst. Het kan worden veroorzaakt door ijzerafzetting in de voorkwab van de hypofyse en is niet afhankelijk van de ernst van leverbeschadiging of de mate van stoornis in het ijzermetabolisme. Cellen die gonadotrope hormonen produceren, worden selectief aangetast, wat zich uit in een verlaging van het basale niveau van prolactine en luteïniserend hormoon in het serum en een verminderde respons op de toediening van thyro- en gonadotropine en clomifeeninname. Insufficiëntie van de gonadotrope functie van de hypofyse leidt tot testiculaire atrofie, impotentie, verlies van libido, huidatrofie en haarverlies in gebieden met secundaire haargroei. Het niveau van testosteron met de introductie van gonadotropines neemt toe, wat wijst op de behouden gevoeligheid van de testikels voor deze hormonen.

Minder vaak komt panhypopituïtarisme met hypothyreoïdie en bijnierinsufficiëntie voor.

5. Hartfalen.

Cardiomyopathie gaat  gepaard met een vergroting van het hart, ritmestoornissen en de geleidelijke ontwikkeling van hartfalen dat resistent is tegen behandeling met hartglycosiden. 35% van de patiënten met hemochromatose sterft aan congestief hartfalen.

Veranderingen in het ECG op het moment van diagnose worden waargenomen bij 88% van de patiënten met erfelijke hemochromatose. Soms, vooral bij jonge patiënten, kan de ziekte zich eerst manifesteren als tekenen van hartfalen. Hartschade wordt gekenmerkt door progressief falen van de juiste secties, ritmestoornissen en leidt soms tot plotselinge dood. Het kan lijken op constrictieve pericarditis of cardiomyopathie. Het hart is vaak bolvormig. "IJzeren hart" is een zwak hart.

Disfunctie van het hart wordt voornamelijk geassocieerd met de afzetting van ijzer in het myocardium en het geleidingssysteem.

6. Metabool malabsorptiesyndroom  wordt veroorzaakt door disfunctie van de dunne darm en pancreas als gevolg van de afzetting van ijzerhoudend pigment in deze organen.
7. Artropathie

Ongeveer tweederde van de patiënten ontwikkelt karakteristieke artropathie die de metacarpofalangeale gewrichten aantast. Ook de heup- en polsgewrichten kunnen worden aangetast. Artropathie kan de eerste manifestatie van hemochromatose zijn en wordt veroorzaakt door acute synovitis veroorzaakt door de afzetting van calciumpyrofosfaatkristallen. Röntgenonderzoek onthult een beeld van hypertrofische artrose, chondrocalcinose van de menisci en gewrichtskraakbeen.

Symptomen van hemochromatose kunnen zich lange tijd manifesteren (15 jaar of langer), met de ontwikkeling van levercirrose is de levensverwachting niet langer dan 10 jaar. Bij secundaire hemochromatose is de levensverwachting korter.

[8], [9], [10], [11]

Vormen

1. Erfelijke (idiopathische, primaire) hemochromatose.
2. Secundaire hemochromatose, vormen:
   1. Post-transfusie (voor chronische bloedarmoede, bij de behandeling waarvan bloedtransfusies lange tijd worden gebruikt).
   2. Voeding (hemochromatose van de Afrikaanse Bantu-stam als gevolg van overmatige inname van ijzer met voedsel en water; alcoholische cirrose van de lever; waarschijnlijk ziekte van Kashin-Beck, enz.).
   3. Metabool (schending van het ijzermetabolisme bij intermediaire B-thalassemie, bij patiënten met cirrose van de lever met de ontwikkeling of het opleggen van een portocavale anastomose, met blokkering van de ductus pancreaticus, cutane porfyrie, enz.).
   4. Gemengde oorsprong (thalassemie major, sommige soorten dyserigropoëtische anemie - ijzerongevoelig, sideroachrestic, sideroblastic).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostics hemochromatose

• Laboratoriumgegevens voor hemochromatose

1. Volledig bloedbeeld: tekenen van bloedarmoede (niet bij alle patiënten), verhoogde BSE.
2. Algemene urineanalyse: matige proteïnurie, urobilinurie, glucosurie zijn mogelijk; de uitscheiding van ijzer in de urine neemt toe tot 10-20 mg per dag (de norm is maximaal 2 mg / dag).
3. Biochemische bloedtest: het serumijzergehalte is meer dan 37 mol / L, serumferritine is meer dan 200 μmol / L, het percentage transferrineverzadiging met ijzer is meer dan 50%, een toename van ALT, gammaglobulinen, thymol-test, verminderde glucosetolerantie of hyperglykemie.
4. Verlaging van de bloedspiegels van 11-OCS, 17-OCS, natrium, chloriden, hydrocortison, afname van de dagelijkse urinaire excretie van 17-OCS, 17-KS, afname van de bloed- en urinespiegels van geslachtshormonen.
5. Sternale punctie: de punctie heeft een hoog ijzergehalte.
6. In biopsieën van de huid - overmatige afzetting van melanine, in biopsieën van de lever - afzetting van hemosiderine, lipofuscine, een beeld van micronodulaire cirrose van de lever. Volgens onderzoeksgegevens neemt het ijzergehalte in de lever bij primaire hemochromatose met bijna 40 keer toe in vergelijking met de norm en met 3-5 keer bij secundaire hemochromatose.
7. Desferal-test - gebaseerd op het vermogen van desferal om ijzerferritine en hemosiderine te binden en uit het lichaam te verwijderen. De test wordt als positief beschouwd als na intramusculaire toediening van 0,5-1 g desferal per dag meer dan 2 mg ijzer in de urine wordt uitgescheiden.
8. F erritin serum

Ferritine is het belangrijkste cellulaire eiwit dat ijzer opslaat. Normaal gesproken bevat serumferritine kleine hoeveelheden ijzer en de functie ervan is onbekend. De concentratie is evenredig met de ijzervoorraden in het lichaam. Het heeft echter alleen diagnostische waarde met een ongecompliceerde overmaat aan ijzer en maakt het niet mogelijk om het precirrotische stadium van hemochromatose betrouwbaar te diagnosticeren. Normale waarden sluiten overmatige ijzerophoping niet uit. Deze indicator kan worden gebruikt om de effectiviteit van de behandeling te controleren.

Bij ernstige necrose van hepatocyten neemt het serum-ferritinegehalte toe vanwege de afgifte ervan uit levercellen. Bovendien worden bij sommige kankers hoge serum-ferritinespiegels waargenomen.

9. Punctie leverbiopsie

Punctie leverbiopsie is de beste methode om de diagnose te bevestigen, en stelt u ook in staat om de ernst van fibrose of cirrose van de lever en de mate van ijzeraccumulatie te bepalen. De hoeveelheid ijzer in het biopsiemonster correleert met de totale ijzeropslag in het lichaam. Een punctiebiopsie kan moeilijk zijn bij een dichte, fibrose lever, maar als een biopsie wordt verkregen, kan dit kenmerkende pigmentaire cirrose aan het licht brengen.

Levercoupes worden gekleurd met Perls-reagens. De mate van ijzeraccumulatie wordt visueel beoordeeld (van 0 tot 4+) afhankelijk van het percentage gekleurde parenchymcellen (0-100%). De hoeveelheid ijzer wordt ook bepaald door chemische methoden. Als er geen vers monster is, kunt u het weefsel onderzoeken dat in het paraffineblok is ingebed. Met kennis van het ijzergehalte (in microgram of micromol per 1 g droog gewicht), wordt de leverijzerindex berekend (het ijzergehalte in micromol per 1 g droog gewicht, gedeeld door de leeftijd in doelen). Bij patiënten met hemochromatose is het ijzergehalte in de lever leeftijdsafhankelijk. Het is aangetoond dat de hepatische ijzerindex het mogelijk maakt om homozygoten (index hoger dan 1,9) te onderscheiden van heterozygoten (index lager dan 1,5) en patiënten met alcoholische leverziekte. Zowel heterozygoten als patiënten met een alcoholische leverziekte kunnen een verhoging van het ferritinegehalte en/of een verzadigingspercentage ervaren.

Bij afwezigheid van andere pathologie (bijvoorbeeld ijzerstapeling veroorzaakt door bloedtransfusies, alcoholisme, virale hepatitis C, bloedziekten), duidt matige en ernstige siderose (van 3+ tot 4+) op erfelijke hemochromatose. Om de diagnose te bevestigen, wordt de hoeveelheid ijzer bepaald door chemische methoden en de hepatische ijzerindex. Bij milde siderosis (van 1+ tot 2+) of de aanwezigheid van een bijkomende ziekte (alcoholisme, virale hepatitis C), is het noodzakelijk om de hepatische ijzerindex te bepalen om erfelijke hemochromatose uit te sluiten.

Bij patiënten met door bloedtransfusie geïnduceerde ijzerstapeling heeft deze index echter geen diagnostische waarde.

Leverbiopsie is niet nodig om tijdens de behandeling op ijzertekort te controleren. Het is voldoende om de parameters van het serumijzermetabolisme te bepalen.

• Instrumentele gegevens

1. Echografie en radio-isotoop scanning: vergroting van de lever, pancreas, diffuse veranderingen daarin, splenomegalie.
2. FEGDS: met de ontwikkeling van levercirrose worden spataderen van de slokdarm en maag onthuld.
3. Echocardiografie: een toename van de grootte van het hart, een afname van de contractiele functie van het myocardium.
4. ECG: diffuse veranderingen in het myocardium (verminderde T-golf, ST-interval), verlenging van het QT-interval, hartritmestoornissen.
5. Bij computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie (CT) correleert de mate van signaalverzwakking door de lever met het serumferritinegehalte, maar deze onderzoeksmethode onthult geen overbelasting van de lever met ijzer in gevallen waarin het gehalte minder is dan 5 keer de norm (40% van de patiënten).

De nauwkeurigheid van de bepaling is aanzienlijk verbeterd met CT met behulp van twee energieniveaus.

IJzer, een van nature voorkomend paramagnetisch contrastmiddel, kan worden gedetecteerd door magnetische resonantiebeeldvorming. Bij ijzerstapeling wordt de relaxatietijd aanzienlijk verminderd bij onderzoek in de T2-modus.

Hoewel CT en MRI een aanzienlijke ijzerstapeling kunnen detecteren, bepalen ze de concentratie ervan in de lever niet nauwkeurig.

Differentiële diagnose

Bij cirrose die niet gepaard gaat met erfelijke hemochromatose (bijvoorbeeld alcoholische leverziekte en virale hepatitis C), kunnen serumijzer- en ferritinespiegels en de verzadiging van transferrine met ijzer soms toenemen. Het klinische beeld laat ook niet altijd een diagnose toe, aangezien de combinatie van diabetes mellitus met cirrose van de lever vaak wordt gevonden en patiënten met cirrose impotentie, verminderde beharing en huidpigmentatie kunnen ervaren. Bij hemochromatose zijn de manifestaties van levercelfalen echter meestal minimaal. Alle twijfels worden opgelost met een leverbiopsie. Hoewel alcoholische patiënten vaak (57%) leversiderose hebben, is deze zelden significant (7%). Bepaling van de hepatische ijzerindex maakt het mogelijk om onderscheid te maken tussen erfelijke hemochromatose (waarbij de index hoger is dan 1,9) en andere oorzaken van overmatige ophoping van ijzer in de lever.

Behandeling hemochromatose

IJzer kan worden verwijderd door aderlaten; tegelijkertijd wordt tot 130 mg per dag verwijderd uit weefselreserves. Bloedregeneratie vindt extreem snel plaats, de hemoglobinesynthese wordt 6-7 keer versneld in vergelijking met de norm. Het is noodzakelijk om grote hoeveelheden bloed te verwijderen, omdat slechts 250 mg ijzer wordt uitgescheiden uit 500 ml bloed en de weefsels 200 keer meer bevatten. Afhankelijk van de originele voorraad is het nodig om 7 tot 45 g ijzer te verwijderen. Aderlaten van 500 ml wordt eenmaal per week uitgevoerd en met toestemming van de patiënt - 2 keer per week totdat de niveaus van ijzer en ferritine in het serum, evenals de mate van verzadiging van transferrine met ijzer, afnemen tot de ondergrens van de norm. De gemiddelde levensverwachting van patiënten die werden behandeld met aderlating bleek significant langer te zijn dan die van patiënten die geen aderlating veroorzaakten en bedroeg respectievelijk 8,2 en 4,9 jaar en sterfte over 5 jaar - respectievelijk 11 en 67%. Bloedvergieten helpt het welzijn te verbeteren en het lichaamsgewicht te verhogen. Vermindert pigmentatie en hepatosplenomegalie. Biochemische indicatoren van de leverfunctie zijn verbeterd. Sommige mensen krijgen een betere diabetesbehandeling. Het verloop van artropathie verandert niet. De ernst van hartfalen kan afnemen. Als de ziekte bij mannen vóór de leeftijd van 40 wordt gediagnosticeerd, kan aderlaten leiden tot een verzwakking van de manifestaties van hypogonadisme. Er zijn 2 waarnemingen beschreven, toen patiënten met hemochromatose met herhaalde biopsieën in de loop van de behandeling de omgekeerde ontwikkeling van cirrose onthulden. Dit wordt blijkbaar verklaard door het type fibrose bij hemochromatose, waarbij de leverarchitectuur behouden blijft.

De snelheid van ijzeraccumulatie varieert van 1,4 tot 4,8 mg / dag, daarom is het na normalisatie van het ijzergehalte, om accumulatie te voorkomen, elke 3 maanden noodzakelijk om aderlating uit te voeren met verwijdering van 500 ml bloed. Een dieet met weinig ijzer is onmogelijk te vinden.

Gonadale atrofie kan worden behandeld met intramusculaire vervanging van langwerkende testosteronpreparaten. Injecties met humaan choriongonadotrofine kunnen het testiculaire volume en het aantal zaadcellen verhogen.

Voor de behandeling van diabetes wordt, naast een dieet, indien nodig insuline voorgeschreven. Bij sommige patiënten is diabetes niet vatbaar voor correctie.

Complicaties van het hart reageren niet goed op conventionele behandeling, maar kunnen met bloedvergieten omkeren.

• Levertransplantatie

De overlevingskans na levertransplantatie bij erfelijke hemochromatose is lager dan bij andere ziekten (53% versus 81% na 25 maanden). Lagere overleving is geassocieerd met cardiale complicaties en sepsis, wat het belang van vroege diagnose en behandeling benadrukt.

Bij het observeren van patiënten met hemochromatose die een gezonde levertransplantatie ondergingen, en patiënten met andere pathologieën die levertransplantaties kregen van donoren met niet-gediagnosticeerde hemochromatose, was het niet mogelijk om vast te stellen of de lever de plaats is van een metabool defect.

• Onderzoek van familieleden voor vroege detectie van hemochromatose

Voor een vroege behandeling (voordat er weefselbeschadiging optreedt), is het belangrijk om de directe familie van de patiënt te onderzoeken, vooral broers en zussen. Normale ijzer- en serumferritinespiegels en transferrineverzadiging worden geëvenaard door normale ijzervoorraden. De screeningstest op hemochromatose, gebaseerd op een combinatie van verhoogde transferrineverzadiging (meer dan 50%) en serumferritinespiegels (meer dan 200 g/L bij mannen en 150 μg/L bij vrouwen) bij jonge homozygoten, heeft een sensitiviteit van 94 %, en specificiteit gelijk aan 86%. Als verhoogde waarden van ten minste één van deze indicatoren lange tijd aanhouden, is een leverbiopsie geïndiceerd met de bepaling van het gehalte en de leverijzerindex. Wanneer de diagnose hemochromatose (homozygotie) bij een familielid wordt bevestigd, moet deze worden behandeld met aderlating, zelfs als er geen symptomen zijn.

De ziekte kan ook worden opgespoord door het HLA-A-serotype van de naasten en de patiënt te vergelijken. Broers en zussen van een patiënt die hetzelfde serotype als hem heeft, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hemochromatose. In de niet al te verre toekomst zal het mogelijk zijn om mutatie-analyse uit te voeren in plaats van HLA-typering. Heterozygoten ontwikkelen geen progressieve ijzerstapeling.

Het risico op het ontwikkelen van hemochromatose bij de kinderen van de patiënt is klein, aangezien de kans dat de tweede ouder heterozygoot (drager) is ongeveer 1:10 is. Voor een vroege detectie van ijzerstapeling bij alle adolescenten is het echter noodzakelijk om de serumijzer- en ferritinespiegels en de mate van transferrineverzadiging met ijzer te meten. Wanneer het defecte gen dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van hemochromatose nauwkeurig is geïdentificeerd, zal het mogelijk zijn om de ziekte te diagnosticeren met behulp van mutatieanalyse.

• massa-enquête

Massabepaling van de mate van transferrineverzadiging met ijzer bij vertegenwoordigers van het Kaukasische ras om patiënten met erfelijke hemochromatose te identificeren, bleek economisch winstgevend. Ook een steekproef onder de bevolking is gerechtvaardigd. Onder de patiënten opgenomen in de reumatologische kliniek werd erfelijke hemochromatose gevonden bij 1,5%. Een ander positief aspect van de studie was de identificatie van ijzertekort bij 15% van de patiënten.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Prognose

De prognose van hemochromatose wordt grotendeels bepaald door de mate en duur van ijzerstapeling. Daarom is een vroege diagnose en behandeling essentieel.

De ziekte heeft geen invloed op de levensverwachting als de behandeling wordt gestart in het precirrotische stadium, vóór het begin van diabetes mellitus, en als normale ijzerspiegels worden gehandhaafd met aderlaten. Het is belangrijk om hiermee rekening te houden bij het verzekeren van het leven van dergelijke patiënten.

Hartfalen verslechtert de prognose en onbehandelde patiënten met deze complicatie leven zelden langer dan een jaar. Het terminale teken bij dergelijke patiënten is zelden leverfalen of bloeding uit spataderen van de slokdarm.

De prognose bij patiënten met hemochromatose is beter dan bij patiënten met alcoholische cirrose die zijn gestopt met het drinken van alcohol. De ernst van de ziekte bij patiënten met hemochromatose wordt echter aanzienlijk verergerd als ze alcohol misbruiken.

Het risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom bij patiënten met hemochromatose in aanwezigheid van levercirrose neemt ongeveer 200 keer toe en neemt niet af wanneer ijzer uit het lichaam wordt uitgescheiden. Bij een klein deel van de patiënten met hemochromatose (ongeveer 15%) ontwikkelt hepatocellulair carcinoom zich in afwezigheid van cirrose, d.w.z. Met een frequentie die vergelijkbaar is met de incidentie van hepatocellulair carcinoom door andere oorzaken.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]