Septikemie

Sepsis, ernstige sepsis en septische shock zijn ontstekingsaandoeningen die zich ontwikkelen tijdens een gegeneraliseerde bacteriële infectie. Bij ernstige sepsis en septische shock is de weefselperfusie ernstig verminderd. De belangrijkste oorzaken van sepsis zijn gramnegatieve micro-organismen, stafylokokken en meningokokken. De ziekte begint vaak met koude rillingen, koorts, hypotensie en oligurie. Acuut multiorgaanfalen kan zich ontwikkelen. De behandeling van sepsis omvat agressieve infusietherapie, antibiotica, ondersteunende zorg, monitoring van de bloedglucose, glucocorticoïden en geactiveerd proteïne C.

Sepsis staat al sinds de oudheid bekend als ‘verrotting van het bloed’ (Avicenna).

Tegenwoordig verwijst sepsis naar complicaties van het purulente proces, ontstekingscomplicaties van chirurgische ingrepen en traumatische verwondingen, waarbij de ernst van de systemische manifestaties recht evenredig is met de prevalentie van het ontstekingsproces of het gebied van de laesie, d.w.z. er is een directe afhankelijkheid van de reactie van het macro-organisme op de bron van de infectie.

Sepsis wordt gekenmerkt door de continue of periodieke infiltratie van micro-organismen vanuit een purulente haarden in het bloed, microbiële of weefselintoxicatie met de ontwikkeling van ernstige aandoeningen van meerdere organen en vaak de vorming van nieuwe haarden van purulente ontsteking in verschillende organen en weefsels.

Een kenmerkend aspect van sepsis is het verlies van het vermogen van het lichaam om ziekteverwekkers buiten de infectiehaard te bestrijden.

Het aantal patiënten met sepsis is de laatste jaren 4-6 keer zo groot geworden.

De sterfte bij sepsis blijft hoog en bedraagt 20-69%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Wat veroorzaakt sepsis?

De meeste gevallen van septische shock worden veroorzaakt door in het ziekenhuis opgelopen gramnegatieve bacillen of grampositieve kokken, vaak bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem en chronische ziekten. In zeldzame gevallen zijn Candida of andere schimmels de oorzaak. Een unieke vorm van shock, veroorzaakt door stafylokokken- en streptokokkentoxines, wordt toxische shock genoemd.

Septische shock komt vaker voor in de neonatologie, bij patiënten ouder dan 35 jaar en bij zwangere vrouwen. Predisponerende factoren zijn onder andere diabetes mellitus, cirrose, leukopenie, met name oncologische aandoeningen of behandeling met cytostatica; de aanwezigheid van kunstmatige materialen voor invasieve diagnostische of therapeutische procedures, waaronder endotracheale tubes, vaat- en urinekatheters, drainagebuizen, enz.; eerdere behandeling met antibiotica of glucocorticoïden. Bronnen van infectie kunnen de longen en de urinewegen, galwegen en het maag-darmkanaal zijn.

Pathofysiologie van sepsis

De pathogenese van sepsis is nog niet volledig begrepen. Bacteriën of hun componenten (bijv. toxines) veroorzaken activering van weefselmacrofagen met de productie van pro-inflammatoire mediatoren, waaronder tumornecrosefactor (TNF) en interleukine 1 (IL-1). Deze cytokinen bevorderen de activering van het endotheel, toename van de porositeit van de vaatwand en extravasatie van neutrofielen en macrofagen, en activeren tegelijkertijd het stollings- en antistollingssysteem, en vormen microtrombi bestaande uit bloedplaatjes en fibrine op het oppervlak van beschadigd endotheel. Daarnaast bevorderen cytokinen de afgifte van een groot aantal andere mediatoren, waaronder leukotriënen, lipoxygenase, histamine, bradykinine, serotonine en IL-2. Deze worden tegengewerkt door anti-inflammatoire mediatoren, zoals IL-4 en IL-10, als gevolg van activering van het feedbackmechanisme.

In de beginfase verwijden de slagaders en arteriolen zich, neemt de perifere arteriële weerstand af; het hartminuutvolume neemt meestal toe. Deze toestand wordt omschreven als "warme shock". Later kan het hartminuutvolume afnemen, daalt de bloeddruk (tegen een achtergrond van dezelfde of verhoogde perifere weerstand) en treden karakteristieke tekenen van shock op.

Bij een verhoogd hartminuutvolume veroorzaken vasoactieve mediatoren een shunt in de bloedstroom rond de haarvaten (redistributie-effect). Een verstoorde microcirculatie als gevolg van shunting en de vorming van microtrombi leidt tot een verminderde aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen en een verstoorde afvoer van koolstofdioxide en metabole producten. Een verminderde perfusie leidt tot disfunctie en soms schade aan een of meer organen, waaronder de nieren, longen, lever, hersenen en het hart.

Coagulopathie ontstaat als gevolg van intravasculaire coagulatie met verbruik van de meeste stollingsfactoren. Daarnaast kan acute fibrinolyse ontstaan.

Sepsis - Oorzaken en Pathogenese

Symptomen van sepsis

Sepsis presenteert zich meestal met koorts, tachycardie en tachypneu; de bloeddruk blijft normaal. Er zijn tekenen van een algemeen infectieproces. Bij de ontwikkeling van ernstige sepsis of septische shock kan het eerste symptoom een verstoring van de mentale toestand zijn. De bloeddruk daalt meestal, de huid wordt paradoxaal warm en er treedt oligurie (minder dan 0,5 ml/kg/u) op. Later worden de extremiteiten koud en bleek met perifere cyanose en vlekken, waarna tekenen van orgaanschade optreden.

Sepsis - Symptomen

Classificatie van sepsis

Er bestaat een classificatie van sepsis, gebaseerd op de ernst van het beloop.

Sepsis is een gegeneraliseerde infectie die gepaard gaat met een reactie van het lichaam, het zogenaamde systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS). SIRS is een acute ontstekingsreactie met systemische manifestaties, veroorzaakt door de afgifte van talrijke endogene ontstekingsmediatoren in de bloedbaan. SIRS kan zich ook ontwikkelen bij pancreatitis en trauma, waaronder brandwonden. De diagnose van SIRS is gebaseerd op de aanwezigheid van twee of meer van de volgende criteria:

• Temperatuur > 38 °C of < 36 °C
• Hartslag > 90 bpm
• Ademhalingsfrequentie > 20 keer/min of Pa-CO2 32 mmHg.
• Leukocytenaantal > 12.000 cellen/µL of < 4000 cellen/µL, of > 10% onrijpe vormen.

Sepsis in de VS

Categorie	Aantal gevallen	Sterfte (%)	Aantal sterfgevallen per jaar
Bloedvergiftiging	400.000	15	60.000
Ernstige sepsis	300.000	20	60.000
Septische shock	200.000	45	90.000

Momenteel worden deze criteria als aanvullend beschouwd, maar ze zijn niet nauwkeurig genoeg om diagnostisch te zijn.

Ernstige sepsis is sepsis die gepaard gaat met tekenen van schade aan ten minste één orgaan. Cardiovasculair falen manifesteert zich door hypotensie, respiratoir falen door hypoxemie, nierfalen door oligurie en hematologische stoornissen door coagulopathie.

Septische shock is een ernstige sepsis met orgaanhypoperfusie en hypotensie die niet wordt gecorrigeerd na initiële volumeondersteuning.

De volgende classificaties zijn historisch ontwikkeld en worden in de praktijk gebruikt.

1. Afhankelijk van de onderliggende oorzaak zijn er:
   • primaire of cryptogene sepsis (uiterst zeldzaam), wanneer de oorzaak van de sepsis onbekend blijft (toegangspoort en purulente focus worden niet gevonden);
   • secundaire sepsis, waarvan de oorzaak de aanwezigheid is van een purulente haard; afhankelijk van het punt waar de infectie binnendringt, worden gynaecologische, chirurgische, urologische, traumatologische, odontogene sepsis, enz. onderscheiden; chirurgische sepsis is een ernstige algemene ziekte die optreedt tegen de achtergrond van een bestaande lokale infectiehaard en die een chirurgische ingreep en algemene intensieve behandeling vereist.
2. Afhankelijk van het type stroming wordt onderscheid gemaakt tussen:
   • fulminant - ontwikkelt zich binnen 1-3 dagen na het intreden van de infectie (het is noodzakelijk om fulminante sepsis te onderscheiden van septische shock - een complicatie die kan optreden bij elke vorm en duur van het purulente proces);
   • acuut - ontwikkelt zich binnen 4 dagen tot 2 maanden na het optreden van de infectie;
   • subacuut - van 2 tot 6 maanden;
   • chronische sepsis.

Sommige auteurs maken ook onderscheid tussen recidiverende sepsis, waarbij de ziekte gekenmerkt wordt door afwisselende periodes van verergeringen (waarbij alle symptomen duidelijk tot uiting komen) en periodes van remissie (waarbij het niet mogelijk is om opvallende symptomen te identificeren).

3. Afhankelijk van de kenmerken van het klinische beeld worden de volgende vormen van sepsis onderscheiden:
   • septikemie (sepsis zonder metastasen);
   • septicopyemie (sepsis met uitzaaiingen).

Volgens de classificatie van de internationale consensusconferentie (1991) wordt er onderscheid gemaakt tussen purulent-resorptieve koorts (sepsis) en acute stafylokokkensepticopyemie.

In ons land heeft de classificatie van sepsis, zoals voorgesteld door de internationale consensusconferentie in 1991, niet de nodige erkenning gekregen, kennelijk vanwege terminologische problemen. Momenteel worden de volgende termen vaker gebruikt.

“De eerste, veelvoorkomende optie is sepsis als complicatie van een chirurgische infectie, waarbij ‘hoe erger het lokaal is (in de purulente focus), hoe slechter de algemene toestand van de patiënt’.”

In deze situatie weerspiegelt sepsis in wezen een zekere mate van ernst van de toestand van de patiënt. In dergelijke gevallen moet sepsis bij het stellen van een diagnose de juiste plaats innemen: bijvoorbeeld pancreasnecrose, retroperitoneaal flegmone, sepsis. Deze volgorde bepaalt de diagnostische en behandelstrategie - de prioriteit ligt niet bij pogingen tot immunomodulatie en extracorporale detoxificatie, maar bij adequate drainage van de purulente focus.

De tweede optie is sepsis als een zeldzame ziekte - septicopyemie, waarbij het bepalende criterium het optreden van metastatische pyemische (purulente) haarden is. In de diagnosestelling moet na het woord "sepsis" de primaire infectiehaard worden aangegeven, gevolgd door een lijst met de lokalisaties van pyemische (secundaire) purulente haarden.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnose van sepsis

Sepsis wordt vastgesteld bij patiënten met SIRS of orgaanfalen in verband met een gegeneraliseerd infectieproces. Bij patiënten met tekenen van een systemische ontstekingsreactie is het noodzakelijk om de bron van het infectieproces te achterhalen op basis van de anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek, inclusief urine (vooral indien er een urinekatheter aanwezig is), bloed en andere fysiologische vloeistoffen. Bij ernstige sepsis is de concentratie procalcitonine en C-reactief proteïne in het bloed verhoogd.

Daarnaast moeten andere oorzaken van shock (hypovolemie, myocardinfarct) worden uitgesloten. Zelfs zonder myocardinfarct kan hypoperfusie leiden tot ECG-veranderingen die lijken op ischemie.

Het is noodzakelijk om een volledig bloedbeeld (CBC), arteriële bloedgassen, een röntgenfoto van de borstkas, bepaling van bloedelektrolyten, lactaat of sublinguale PCO2 en leverfunctie te verrichten. Bij het begin van septische shock kan het aantal witte bloedcellen dalen tot minder dan 4000/μl en kan het aantal onrijpe neutrofielen toenemen tot 20%. Na 1-4 uur verandert de situatie en is er doorgaans een significante toename van het totale aantal witte bloedcellen tot meer dan 15.000/μl en het aantal onrijpe neutrofielen tot meer dan 80% (met een dominante jonge vorm). Al snel wordt een daling van het aantal bloedplaatjes tot onder de 50.000/μl waargenomen.

Respiratoire insufficiëntie ontwikkelt zich vroeg in de vorm van hyperventilatie met respiratoire alkalose (lage PaCO2 en verhoogde arteriële pH), gericht op gedeeltelijke compensatie van lactaatacidose. Naarmate de shock toeneemt, neemt de metabole acidose toe. Vroeg respiratoir falen leidt tot hypoxemie met een PaO2 lager dan 70 mm Hg. Een thoraxfoto kan diffuse infiltratieve schaduwen laten zien. Ureumstikstof en creatinine in het bloed stijgen meestal als gevolg van nierfalen. Bilirubine en transaminasen kunnen verhoogd zijn, zelfs zonder tekenen van leverfalen.

Tot 50% van de patiënten met ernstige sepsis heeft een relatieve bijnierinsufficiëntie (normale of licht verhoogde cortisolspiegels die niet significant stijgen als reactie op verdere stress of exogeen ACTH). De bijnierfunctie kan worden beoordeeld door de serumcortisolspiegel om 8 uur 's ochtends te meten; een waarde lager dan 5 mg/dl wordt als onvoldoende beschouwd. Cortisol kan ook worden gemeten vóór en na injectie met 250 mcg synthetisch ACTH; een stijging lager dan 9 mcg/dl wordt als onvoldoende beschouwd. De meeste experts bevelen glucocorticoïdvervangingstherapie aan zonder laboratoriumonderzoek. De gebruikelijke methode voor glucocorticoïdvervanging bij ernstige sepsis en septische shock is 100 mg wateroplosbaar hydrocortison om de 8 uur gedurende 2 tot 4 dagen.

Hemodynamische metingen met een pulmonalisslagaderkatheter kunnen nodig zijn wanneer het type shock onduidelijk is of wanneer grote hoeveelheden kristalloïde nodig zijn (> 4-5 l kristalloïde gedurende 6-8 uur). In tegenstelling tot hypovolemische shock wordt septische shock gekenmerkt door een normaal of verhoogd hartminuutvolume met een verminderde perifere vaatweerstand. Afwijkingen in de centrale veneuze druk (CVP) of pulmonale arteriële wiggedruk (PAWP) zijn onwaarschijnlijk, zoals gewoonlijk het geval is bij hypovolemische of cardiogene shock. Echocardiografie kan nuttig zijn bij het beoordelen van de hartfunctie.

Sepsis - Diagnose

[ 7 ], [ 8 ]

Behandeling van sepsis

De algehele mortaliteit bij septische shock neemt af en bedraagt gemiddeld 40% (spreiding 10-90%). Een slechte uitkomst wordt meestal geassocieerd met een beperkte mogelijkheid om vroegtijdig intensieve zorg te starten (binnen 6 uur) vanwege problemen met de diagnose van sepsis. Bij ernstige lactaatacidose en gedecompenseerde metabole acidose, met name in combinatie met multiorgaanfalen, is septische shock waarschijnlijk onomkeerbaar en fataal.

_{Patiënten met septische shock worden meestal behandeld op de intensive care. Ze vereisen continue bewaking van bloeddruk, centrale veneuze druk, pulsoximetrie, regelmatige arteriële bloedgassen, bloedglucose, lactatemie, bloedelektrolyten, nierfunctie en mogelijk sublinguale PCO2.} De urineproductie is de beste indicator voor nierperfusie en wordt meestal gemeten door middel van een verblijfskatheterisatie in de blaas.

Zoutinfusie dient te worden voortgezet totdat de CVP stijgt tot 8 mmHg (10 cm H₂O) of de PAWP stijgt tot 12-15 mmHg. Oligurie met hypotensie is geen contra-indicatie voor actieve infusietherapie. Het vloeistofvolume kan het circulerende bloedvolume (CBV) aanzienlijk overschrijden en in 4-12 uur 10 l bereiken. PAWP of echocardiografie kan linkerventrikeldisfunctie of de vroege stadia van longoedeem als gevolg van vochtophoping detecteren.

Indien de hypotensie aanhoudt nadat de CVP en PAWP de streefwaarden hebben bereikt, wordt dopamine toegevoegd om de bloeddruk te verhogen tot ten minste 60 mmHg. Indien de benodigde dopaminedosis hoger is dan 20 mcg/kg/min, dient een andere vasopressor (meestal noradrenaline) te worden toegevoegd. Vasoconstrictie veroorzaakt door hoge doses dopamine en noradrenaline verhoogt het risico op orgaanhypoperfusie en acidose, en er is geen bewijs dat deze geneesmiddelen de prognose bij patiënten met septische shock verbeteren.

Zuurstof wordt toegediend via een masker of neusbril. Bij ademhalingsfalen kan endotracheale intubatie en mechanische beademing nodig zijn.

Parenterale toediening van antibiotica begint nadat bloed, andere lichaamsvloeistoffen en wondinhoud zijn verzameld voor Gram-kleuring en kweek. Snelle start van empirische therapie is essentieel en kan het leven van de patiënt redden. De keuze van het antibioticum is gebaseerd op informatie over de waarschijnlijke infectiebron, klinische gegevens, de microflora die kenmerkend is voor de afdeling en de gevoeligheid voor antibiotica, verkregen door lokale monitoring van de circulerende flora.

Wanneer de ziekteverwekker onbekend is, is een empirische behandelingsoptie gentamicine of tobramycine 5,1 mg/kg intraveneus eenmaal daags in combinatie met een derdegeneratie-cefalosporine (cefotaxim 2 g om de 6-8 uur of ceftriaxon 2 g eenmaal daags indien Pseudomonas de waarschijnlijke ziekteverwekker is - ceftazidim 2 g intraveneus om de 8 uur). Een combinatie van ceftazidim en ciprofloxacine is mogelijk. Monotherapie met maximale therapeutische doses ceftazidim (2 g intraveneus om de 8 uur) of imipenem (1 g intraveneus om de 6 uur) is mogelijk, maar wordt niet aanbevolen.

Vancomycine dient te worden gebruikt als de verwekkers van de infectie resistente stafylokokken of enterokokken zijn. Bij een abdominale infectiebron wordt een geneesmiddel voorgeschreven dat effectief is tegen anaerobe bacteriën (metronidazol). Na ontvangst van de kweekresultaten en de gevoeligheid kan een aanpassing van de antibacteriële therapie nodig zijn. Het gebruik van antibiotica kan nog enkele dagen worden voortgezet nadat de shock is overwonnen en het infectieproces is afgenomen.

Abcessen moeten worden gedraineerd en necrotisch weefsel (bijv. darminfarct, gangreen galblaas, baarmoederabcessen) moet operatief worden verwijderd. Verslechtering van de toestand van de patiënt tegen de achtergrond van antibacteriële therapie is een reden om te zoeken naar een onhygiënische purulente focus.

Normalisatie van de bloedglucose en strikte controle ervan verbeteren de prognose bij kritiek zieke patiënten, zelfs bij patiënten zonder diabetes mellitus. Continue infusie van intraveneuze insuline (1-4 E/u van gewone insuline) zou een bloedglucose moeten opleveren van 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Deze techniek omvat frequente bepaling (d.w.z. elke 1-4 uur) van de plasmaglucosewaarden.

Glucocorticoïdtherapie heeft positieve resultaten laten zien. Vervangingstherapie in plaats van farmacologische doses glucocorticoïden wordt vaak gebruikt. Eén protocol beveelt hydrocortison 50 mg intraveneus om de 6 uur aan, aangevuld met fludrocortison oraal 50 mcg eenmaal daags gedurende de periode van hemodynamische instabiliteit en gedurende nog eens drie dagen na hemodynamische stabilisatie.

Geactiveerd proteïne C (drotrecogin-a) is een recombinant geneesmiddel met fibrinolytische en ontstekingsremmende activiteit, dat zijn effectiviteit heeft bewezen in vroeg gebruik bij de behandeling van ernstige sepsis en septische shock, maar alleen bij patiënten met een hoog risico op overlijden, waarvan de ernst werd beoordeeld met de APASHEII-schaal > 25 punten. De dosering is 24 mcg / kg / u, gebruikt als een continue infusie gedurende 96 uur. Aangezien de belangrijkste complicatie van het gebruik van dit geneesmiddel bloedingen is, is het gecontra-indiceerd bij patiënten die eerder (minder dan 3 maanden geleden) een hersenbloeding, een ruggenmerg- of hersenoperatie (minder dan 2 maanden geleden), ernstig trauma met een risico op bloedingen hebben gehad, evenals bij patiënten met CZS-neoplasieën. Een risico-batenanalyse is ook vereist bij patiënten met een risico op ernstige bloedingen (bijv. trombocytopenie, recente gastro-intestinale of andere intestinale bloedingen, die heparine, aspirine of andere anticoagulantia krijgen).

Andere behandelingsmethoden voor ernstige sepsis zijn onder meer het beheersen van hyperthermie en het vroegtijdig behandelen van nierfalen (bijvoorbeeld continue venoveneuze hemofiltratie).

Klinische studies met monoklonale antilichamen tegen de lipide A-fractie van endotoxine van gramnegatieve bacteriën, antileukotriënen en antilichamen tegen tumornecrosefactor hebben hun effectiviteit niet aangetoond.

Sepsis - Behandeling