Chronische hepatitis

Chronische hepatitis is een polyetiologisch diffuus inflammatoir proces in de lever dat langer dan 6 maanden duurt (Aanbevelingen van de Europese (Rome, 1988) en Wereld (Los Angeles, 1994) congressen van gastro-enterologen). In tegenstelling tot cirrose van de lever bij chronische hepatitis schendt dit niet de architectonische eigenschappen van de lever.

De belangrijkste oorzaken zijn virale hepatitis B of C, auto-immuunprocessen (auto-immune hepatitis) en medicijnen. Veel patiënten hebben geen voorgeschiedenis van acute hepatitis en het eerste teken van chronische hepatitis is een asymptomatische toename van het niveau van aminotransferasen. Bij sommige patiënten is de eerste manifestatie van de ziekte cirrose van de lever of de complicaties ervan (bijvoorbeeld portale hypertensie). Een leverbiopsie is nodig om de diagnose, classificatie en ernst van het proces te bevestigen.

Therapie is gericht op het behandelen van complicaties en de onderliggende oorzaak (bijv. Glucocorticoïden bij auto-immune hepatitis, antivirale therapie voor virale hepatitis). Levertransplantatie wordt in de regel getoond in de laatste fase van de ontwikkeling van de ziekte.

Chronische hepatitis is een wijdverspreide ziekte. Volgens AF Bluger en N. Novitsky (1984) is de prevalentie van chronische hepatitis 50-60 patiënten per 100 000 inwoners.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Wat veroorzaakt chronische hepatitis?

In de regel wordt hepatitis gedefinieerd als chronisch met een duur van de ziekte gedurende meer dan 6 maanden, hoewel deze tijdsperioden voorwaardelijk zijn. Hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) zijn de meest voorkomende oorzaken van chronische hepatitis; 5-10% van de gevallen van HBV-infectie (met of zonder co-infectie met hepatitis-D-virus) en ongeveer 75% van de gevallen van HCV-infectie gaan chronisch. Hepatitis A- en E-virussen veroorzaken geen chronische hepatitis. Hoewel het mechanisme van de ontwikkeling van het chronische proces niet volledig is opgehelderd, wordt leverschade voornamelijk bepaald door de immuunrespons van het lichaam op infecties.

Veel gevallen zijn idiopathisch. In een hoog percentage van gevallen van idiopathische chronische hepatitis kunnen uitgesproken tekenen van immuun hepatocellulair letsel (auto-immune hepatitis) worden gedetecteerd, waaronder de aanwezigheid van serologische immuunmarkers; associatie met histocompatibiliteits-antigenen haplotypes die kenmerkend zijn voor auto-immuunziekten (bijv. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); prevalentie van T-lymfocyten en plasmacellen in histologische preparaten van de getroffen gebieden van de lever; aandoeningen van cellulaire immuniteit en immunoregulatoire functie in in vitro studies; communicatie met andere auto-immuunziekten (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, auto-immune hemolytische anemie, proliferatieve glomerolunefritom) en een positieve respons op de behandeling met glucocorticoïden of immunosuppressiva. Soms heeft chronische hepatitis uitingen van zowel auto-immune hepatitis, en andere chronische leveraandoeningen (bijvoorbeeld primaire biliaire cirrose, chronische virale hepatitis). Deze toestanden worden cross-oversyndromen genoemd.

Veel medicijnen, waaronder isoniazide, methyldopa, nitrofuranen en soms paracetamol, kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Het mechanisme van hepatitisontwikkeling is afhankelijk van het geneesmiddel en kan een gemodificeerde immuunrespons, de vorming van cytotoxische tussenproductmetabolieten of genetisch bepaalde metabolische aandoeningen omvatten.

Andere oorzaken van chronische hepatitis zijn alcoholische hepatitis en niet-alcoholische steatohepatitis. Meer zelden is de oorzaak van chronische hepatitis een tekort aan α ₁ -antitrypsine of de ziekte van Wilson.

Eerder werd chronische hepatitis geclassificeerd op basis van het histologische patroon en chronische persistente hepatitis, chronische lobulaire en chronische actieve hepatitis werden geïsoleerd. De laatste classificatie houdt rekening met de etiologie, de intensiteit van ontsteking en necrose (ernst), evenals de mate van fibrose (stadium), bepaald door histologisch onderzoek. Ontsteking en necrose zijn mogelijk omkeerbaar; fibrose is meestal onomkeerbaar.

Oorzaken van chronische hepatitis 

Symptomen van chronische hepatitis

Klinische manifestaties zijn anders. Ongeveer een derde van de gevallen ontwikkelt zich na acute hepatitis, maar vaker geleidelijk. Bij veel patiënten is de ziekte asymptomatisch, vooral bij chronische HCV-infectie. Vaak zijn er tekenen zoals malaise, anorexia en snelle vermoeidheid, soms met subfebrile temperatuur en ongedefinieerd ongemak in de bovenbuik. Geelzucht is meestal afwezig. Vaak, vooral bij HCV-infecties eerste klinische verschijnselen zijn tekenen van chronische leverziekte (b.v., splenomegalie, vasculaire spinnen of sterren, palmaire erytheem, pijn in de rechterkant ). Bij sommige patiënten met chronische hepatitis kan cholestase ontstaan. Auto-immuun proces, vooral bij jonge vrouwen, de manifestatie van de ziekte kan vrijwel elk systeem van het lichaam te betrekken, en zijn uitgerust met voorzieningen, zoals acne, amenorroe, gewrichtspijn, colitis ulcerosa, longfibrose, thyroiditis, nefritis, en hemolytische anemie.

Chronische HCV-infectie gaat soms gepaard planus (lichen planus), mucocutane vasculitis, glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda, en eventueel non-Hodgkin's B-cellymfoom. Ongeveer 1% van de patiënten ontwikkelen cryoglobulinemia vermoeidheid, myalgie, arthralgie, neuropathie, glomerulonefritis en cutane rash (urticaria, purpura of vasculitis); meer kenmerkend is asymptomatische cryoglobulinemie.

Diagnose van chronische hepatitis

Diagnose moet worden verwacht bij patiënten met vergelijkbare symptomen, met incidentele detectie van een verhoging van het niveau van aminotransferasen en als er een indicatie is in de geschiedenis van acute hepatitis. Functionele levertesten (indien niet eerder onderzocht) zijn onderzocht, waaronder de bepaling van het niveau van ALT en ACT, alkalische fosfatase en bilirubine in serum. Een toename in het niveau van aminotransferase is het meest kenmerkende laboratoriumbewijs. Hoewel enzymniveaus kunnen variëren, zijn ze meestal 100-500 IU / L. ALT is meestal hoger dan ACT. Aminotransferasespiegels bij chronische hepatitis kunnen normaal zijn als het verloop van de ziekte stabiel is, vooral bij HCV-infectie.

Alkalische fosfatase is meestal normaal of enigszins verhoogd, maar soms kan het merkbaar hoog zijn. Bilirubine, in de regel, is binnen de norm met een mild beloop en geen progressie van de ziekte. Wijzigingen in deze laboratoriumtests zijn echter niet specifiek en kunnen een gevolg zijn van andere ziekten, zoals alcoholische leverziekte, herhaling van acute virale hepatitis en primaire biliaire cirrose.

Als de resultaten van laboratoriumtests de klinische manifestaties van hepatitis bevestigen, worden serologische tests op virussen uitgevoerd om HBV en HCV uit te sluiten. Als deze studies geen virale etiologie bevestigen, is verder onderzoek nodig. In eerste instantie omvatten onderzoeken de bepaling van auto-antilichamen, immunoglobulinen en het niveau van al-antitrypsine. Kinderen en adolescenten ondergaan een screeningsonderzoek naar de ziekte van Wilson met de bepaling van het ceruloplasmine niveau. De gedetecteerde toenames in serumimmunoglobulines duiden op chronische auto-immune hepatitis, maar zijn niet definitief. Autoimmuun hepatitis wordt typisch gediagnosticeerd door de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen (AHA) titers in een 1:80 (bij volwassenen) of 1:20 (bij kinderen), antigladkomyshechnyh antilichamen of antilichamen tegen lever en nieren microsomen type 1 (anti-LKMI).

In tegenstelling tot acute hepatitis is een leverbiopsie noodzakelijk als er een vermoeden bestaat van chronische hepatitis. Bepaalde gevallen van chronische hepatitis kunnen slechts kleine hepatocellulaire necrose en inflammatoire celinfiltratie, gewoonlijk in het portaal venulen normale acinaire architectonische en weinig of geen fibrose fibrose weergegeven. Zulke gevallen lijken zelden klinisch en veranderen in de regel niet in cirrose van de lever. In ernstige gevallen wordt de biopsie meestal ontdekt periportale necrose met mononucleaire celinfiltratie gepaard periportale fibrose en proliferatie van de galwegen van verschillende ernst. Acinaire architecten kunnen worden vervormd door zones van beschadiging en fibrose, soms wordt duidelijke cirrose van de lever gecombineerd met tekenen van aanhoudende hepatitis. Een biopsie wordt ook uitgevoerd om de ernst en het stadium van de ziekte te beoordelen.

In de meeste gevallen de specifieke oorzaak van chronische hepatitis niet kan worden vastgesteld op basis van biopten, hoewel gevallen veroorzaakt door HBV-infectie, door de aanwezigheid van hepatocyten kan worden gedifferentieerd zoals "matte" kleur HBV en speciale onderdelen. Auto-immune hepatitis heeft gewoonlijk meer uitgesproken lymfocytische en plasmacelinfiltratie. Patiënten met histologische maar niet-serologische tekenen van chronische auto-immune hepatitis moeten worden gediagnosticeerd met verschillende varianten daarvan; veel van hen kunnen overeenkomen met cross-oversyndromen.

Serum albumine en albumine moeten worden onderzocht om de ernst van het proces te beoordelen; leverfalen wordt gekenmerkt door een laag albumine en langdurige PV. Als symptomen of tekenen van cryoglobulinemie ontwikkelen bij chronische hepatitis, vooral bij chronische hepatitis C, moeten cryoglobulinespiegels en reumafactor worden onderzocht; hoge niveaus van reumafactor en lage niveaus van complement suggereren ook cryoglobulinemie.

Patiënten met chronische hepatitis B om hepatocellulair carcinoom uit te sluiten, zouden jaarlijks een echografie en een analyse van de vagale a-fetoproteïne moeten ondergaan, hoewel meningen over de winstgevendheid van dergelijke tactieken uiteenlopen. Patiënten met chronische hepatitis C moeten alleen een screeningtest ondergaan voor HCC in het geval van levercirrose.

[9], [10], [11], [12], [13],

Behandeling van chronische hepatitis

Het doel van de behandeling is om complicaties (bijv. Ascites, encefalopathie) en de onderliggende oorzaak te behandelen. Geneesmiddelen die hepatitis veroorzaakten, moesten worden afgeschaft. Belangrijke ziekten, zoals de ziekte van Wilson, zijn behandelbaar. Bij chronische virale hepatitis B kan contactpreventie nuttig zijn; Glucocorticoïden en immunosuppressiva moeten worden vermeden, omdat ze de replicatie van virussen verbeteren. Preventieve maatregelen voor contacten bij HCV-infectie zijn niet vereist.

Behandeling van auto-immune hepatitis

Glucocorticoïden, in combinatie met azathioprine of zonder, verhogen de levensverwachting van patiënten met auto-immune hepatitis. Prednisolon wordt gewoonlijk éénmaal daags oraal toegediend in een dosis van 30-40 mg, daarna daalt de dosis naar de laagste waarde, waardoor aminotransferasen op normale of bijna normale niveaus worden gehandhaafd. Sommige onderzoekers schrijven in parallel azathioprine voor bij 1 - 1,5 mg / kg oraal 1 maal in de fuzz; anderen voegen alleen azathioprine toe als een lage dosis prednisolon de suppressie niet ondersteunt. De meeste patiënten hebben langdurige lage dosis-therapie nodig. Levertransplantatie is alleen geïndiceerd in de laatste fase van de ziekte.

Behandeling van chronische hepatitis B

Behandeling is geïndiceerd bij HBeAg-positieve patiënten met verhoogde niveaus van aminotransferasen. De therapie is gericht op het elimineren van HBV-DNA en het converteren van de patiënt van HBeAg naar anti-HBe; het verdwijnen van HBsAg uit serum wordt waargenomen bij ongeveer 10% van de patiënten. Gebruik voor de behandeling interferon (IFN, meestal IFN-a 2b) of lamivudine.

Interferon wordt subcutaan toegediend in een dagelijkse dosis van 5 miljoen IU of 10 miljoen IU 3 maal per week gedurende 4 maanden. Bij ongeveer 40% van de patiënten elimineert dit regime HBV-DNA en veroorzaakt het seroconversie tegen anti-HBe; een voorbode van een positief effect is meestal een tijdelijke verhoging van de niveaus van aminotransferasen. Interferon wordt gebruikt in de vorm van injecties en wordt vaak slecht verdragen. De eerste 1-2 doses veroorzaken griepachtig syndroom. Later kan interferon vermoeidheid, malaise, depressie, beenmergsuppressie en, in zeldzame gevallen, bacteriële infecties of auto-immuunziekten veroorzaken. Bij patiënten met progressieve cirrose van de lever kan interferon de ontwikkeling van leverfalen versnellen, daarom is CP een contra-indicatie voor het gebruik ervan. Andere contra-indicaties zijn nierfalen, immunosuppressie, orgaantransplantatie, cytopenie en middelenmisbruik. Patiënten met een HBV-infectie en een gelijktijdige infectie met het hepatitis-D-virus reageren gewoonlijk niet goed op de behandeling. In tegenstelling tot chronische hepatitis C, met chronische hepatitis B, is het gebruik van gepegyleerd interferon niet voldoende bestudeerd, maar de eerste rapporten lijken veelbelovend.

Als alternatief wordt lamivudine eenmaal daags oraal per 100 mg toegediend. Hoewel lamivudine, in tegenstelling tot interferon, een paar ongewenste effecten heeft, maar tegelijkertijd langdurige therapie vereist, vaak vele jaren. Lamivudine verlaagt het niveau van HBV-DNA- en aminotransferasespiegels bij bijna alle patiënten, maar na stopzetting van het geneesmiddel treedt herhaling op vóór seroconversie met HBeAg naar anti-HBeg. Seroconversie treedt op bij ongeveer 15-20% van de patiënten na één jaar behandeling, die na 3 jaar tot ongeveer 40% stijgt. De ontwikkeling van resistentie tegen het medicijn is een veel voorkomend verschijnsel bij langdurige behandeling. In tegenstelling tot interferon kan lamivudine worden gegeven aan patiënten met een progressieve levercirrose met een HBV-infectie, omdat dit niet tot de ontwikkeling van leverinsufficiëntie leidt. De combinatie van interferon en lamivudine is niet meer succesvol dan therapie met slechts één medicijn.

Adefovir (oraal ingenomen) is waarschijnlijk het standaardgeneesmiddel voor de behandeling van chronische hepatitis B, maar verder onderzoek is nodig. Het is over het algemeen een veilig medicijn, resistentie ontwikkelt zich zelden.

Levertransplantatie dient alleen te worden overwogen in de laatste fase van de leverziekte veroorzaakt door HBV, maar de infectie tast agressief het transplantaat aan en de prognose is minder gunstig dan bij levertransplantatie uitgevoerd op andere indicaties. Langdurige behandeling met lamivudine na transplantatie verbetert de uitkomst.

Behandeling van chronische hepatitis C

Bij chronische hepatitis C is behandeling aangewezen als de niveaus van aminotransferasen verhoogd zijn en de resultaten van de biopsie een actief ontstekingsproces laten zien met de ontwikkeling van fibrose. De therapie is gericht op de eliminatie van HCV-RNA (stabiele respons), wat gepaard gaat met een constante normalisatie van het niveau van aminotransferasen en beëindiging van de histologische progressie van het proces.

De gecombineerde behandeling met gepegyleerd interferon-plus ribavirine geeft de beste resultaten. De toediening van gepegyleerd interferon-2b in een dosis van 1,5 μg / kg subcutaan eenmaal per week en gepegyleerd interferon-2a in een dosis van 180 μg subcutaan eenmaal per week geeft vergelijkbare resultaten. Ribavirine wordt gewoonlijk tweemaal daags oraal toegediend in een dosering van 500-600 mg, hoewel 400 mg tweemaal daags voldoende kan zijn voor genotypen van virussen 2 en 3.

Het HCV-genotype en de virale lading worden bepaald vóór het begin van de behandeling, omdat het behandelingsregime hiervan afhangt. Genotype 1 komt het vaakst voor en is relatief resistent tegen therapie. Combinatietherapie wordt voor 1 jaar voorgeschreven; een stabiele respons wordt waargenomen bij ongeveer 45-50% van de patiënten. De resultaten zijn gunstiger bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte en minder gunstig bij reeds ontwikkelde cirrose van de lever. HCV-virale lading dient na 3 maanden te worden bepaald; als het niveau van RNA tegen die tijd niet afneemt, ten minste 2 log in vergelijking met de eerste, stopt de behandeling.

Minder voorkomende genotypen 2 en 3 zijn gemakkelijker te behandelen. Combinatietherapie is slechts 6 maanden nodig en veroorzaakt een volledige aanhoudende respons bij ongeveer 75% van de patiënten. Langere behandeling verbetert de resultaten niet.

Bij gebruik van gepegyleerd interferon treden dezelfde ongewenste effecten op, zoals bij het gebruik van standaard interferon, maar deze kunnen iets minder ernstig zijn. Bij sommige patiënten met ernstige bijwerkingen moet de behandeling worden gestaakt. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden toegediend en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met drugsverslaving of ernstige psychiatrische stoornissen. Ribavirine wordt meestal goed verdragen, maar veroorzaakt vaak hemolytische anemie; De dosis moet worden verlaagd als het hemoglobine wordt verminderd tot minder dan 10 g / dl. Ribavirine is een teratogeen geneesmiddel voor zowel mannen als vrouwen; Gedurende de gehele behandelingsperiode en zes maanden na voltooiing van de behandeling moeten patiënten betrouwbare anticonceptiemaatregelen toepassen. Patiënten met intolerantie voor ribavirine dienen gepegyleerd interferon te krijgen, maar interferon-monotherapie is niet zo effectief als gecombineerde behandeling. Monotherapie met ribavirine heeft geen effect.

In de meeste transplantatiecentra voor volwassen patiënten is de meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie progressieve levercirrose als gevolg van een HCV-infectie. Hoewel HCV-infectie terugkomt in beide transplantaten, is het verloop van de infectie meestal verlengd en is de overleving op lange termijn relatief hoog.

Prognose van chronische hepatitis

De prognose is erg variabel. Chronische hepatitis veroorzaakt door medicijnen wordt vaak volledig opgelost na ontwenning van het geneesmiddel. Zonder behandeling kunnen gevallen veroorzaakt door HBV-infectie worden opgelost (zelden), snel of langzaam vorderen gedurende een decennium met transformatie tot cirrose van de lever. De oplossing van het proces begint vaak met een tijdelijke weging van de ziekte en leidt tot seroconversie van HBeAg naar anti-HBe. Bij gelijktijdige HDV-infectie verschijnt de ernstigste vorm van chronische hepatitis B; zonder behandeling ontwikkelt zich cirrose bij 70% van de patiënten. Onbehandelde chronische hepatitis C leidt bij 20-30% van de patiënten tot levercirrose, hoewel dit proces tientallen jaren aanhoudt. Chronische auto-immune hepatitis geeft meestal toe aan de behandeling, maar leidt soms tot progressieve fibrose en vaak tot levercirrose.

Chronische hepatitis B verhoogt het risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom; het risico neemt ook toe met chronische hepatitis C, maar alleen in het geval van cirrose.