Extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis

Extracapillaire glomerulonefritis is de aanwezigheid van extracapillaire cellulaire of fibrocellulaire crescents in meer dan 50% van de glomeruli, klinisch gemanifesteerd door snel progressieve glomerulonefritis. Snel progressieve glomerulonefritis wordt beschouwd als een urgente nefrologische situatie die dringende diagnostische en therapeutische maatregelen vereist. Snel progressieve glomerulonefritis wordt klinisch gekenmerkt door een acuut nefritisch syndroom met snel progressief (gedurende enkele weken of maanden) nierfalen. De incidentie van snel progressieve glomerulonefritis bedraagt 2-10% van alle vormen van glomerulonefritis die geregistreerd staan in gespecialiseerde nefrologische ziekenhuizen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese

"Halve manen" zijn het gevolg van ernstige beschadiging van de glomeruli met breuk van de capillaire wanden en penetratie van plasma-eiwitten en ontstekingscellen in de ruimte van de Shumlyansky-Bowman-capsule. De cellulaire samenstelling van de "halve manen" bestaat voornamelijk uit prolifererende pariëtale epitheelcellen en macrofagen. De evolutie van de halve manen - omgekeerde ontwikkeling of fibrose - hangt af van de mate van accumulatie van macrofagen in de ruimte van de Shumlyansky-Bowman-capsule en de structurele integriteit ervan. De overheersing van macrofagen in de cellulaire halve manen gaat gepaard met breuk van de capsule, daaropvolgende intrede van fibroblasten en myofibroblasten vanuit het interstitium, synthese van matrixeiwitten door deze cellen: collageen van type I en III, fibronectine, wat leidt tot irreversibele fibrose van de halve manen.

Een belangrijke rol in de regulering van de processen van aantrekking en accumulatie van macrofagen in de maantjes wordt gespeeld door chemokinen: monocyt chemoattractant protein type 1 en macrophage inflammatory protein-1a (MIP-1a). Hoge expressie van deze chemokinen op de plaatsen waar maantjes worden gevormd met een hoog gehalte aan macrofagen, wordt gedetecteerd bij snel progressieve glomerulonefritis met het ernstigste beloop en een ongunstige prognose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomen extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis

De symptomen van snel progressieve glomerulonefritis omvatten twee componenten: acuut nefritisch syndroom (acuut nefritissyndroom) en snel progressief nierfalen, dat, wat betreft de snelheid van nierfunctieverlies, een tussenpositie inneemt tussen acuut en chronisch nierfalen, d.w.z. dat het de ontwikkeling van uremie impliceert binnen een jaar vanaf het moment van de eerste tekenen van de ziekte.

Deze progressiesnelheid komt overeen met een verdubbeling van de serumcreatininespiegels elke 3 maanden van de ziekte. Fatale nierfunctieverliezen treden echter vaak al binnen enkele (1-2) weken op, wat voldoet aan de criteria voor acuut nierfalen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vormen

Immunopathogenetische typen van snel progressieve glomerulonefritis

Afhankelijk van het leidende mechanisme van de beschadiging, het klinische beeld en de laboratoriumparameters worden op dit moment drie belangrijke immunopathogene typen van snel progressieve glomerulonefritis onderscheiden.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Type I ("antilichaam", "anti-BMC nefritis")

Veroorzaakt door de schadelijke werking van antilichamen op de glomerulaire basaalmembraan. Het bestaat als een geïsoleerde (idiopathische) nierziekte of als een ziekte met long- en nierschade (syndroom van Goodpasture). Het wordt gekenmerkt door een "lineaire" oplichtende antilichaamgloed in een nierbiopsie en de aanwezigheid van circulerende antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan in het bloedserum.

Type II ("immuuncomplex")

Veroorzaakt door afzettingen van immuuncomplexen in verschillende delen van de nierglomeruli (in het mesangium en de capillaire wand). Een "granulaire" gloed wordt waargenomen in de nierbiopsie; anti-GBM en ANCA zijn afwezig in het serum. Meest kenmerkend voor snel progressieve glomerulonefritis geassocieerd met infecties (poststreptokokken snel progressieve glomerulonefritis), cryoglobulinemie en systemische lupus erythematodes.

Type III ("slecht immuun")

De schade wordt veroorzaakt door cellulaire immuunreacties, waaronder neutrofielen en monocyten die door ANCA worden geactiveerd. Luminescentie van immuunreactanten (immunoglobulinen, complement) in het biopt is afwezig of onbeduidend (pauci-immuun, "laag-immuun" glomerulonefritis). ANCA gericht op proteinase-3 of myeloperoxidase wordt in het serum gedetecteerd. Dit type ECG is een manifestatie van ANCA-geassocieerde vasculitis (microscopische polyangiitis, Wegener-granulomatose) - de lokale renale of systemische variant.

Van alle typen snel progressieve glomerulonefritis is meer dan de helft (55%) ANCA-geassocieerde snel progressieve glomerulonefritis (type III); de andere twee typen snel progressieve glomerulonefritis (I en II) zijn ongeveer gelijk verdeeld (20% en 25%).

De aanwezigheid van bepaalde serologische markers (en combinaties daarvan) kan worden gebruikt om het type luminescentie in een nierbiopsie aan te geven en daarmee het mechanisme van de schade - het pathogene type van snel progressieve glomerulonefritis. Dit is belangrijk om te overwegen bij het kiezen van een behandelprogramma.

Diagnostics extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis

De diagnose van snel progressieve glomerulonefritis vereist uitsluiting van aandoeningen die uiterlijk lijken op (imiteren van) snel progressieve glomerulonefritis, maar een andere aard hebben en daarom een andere therapeutische aanpak vereisen. Er worden drie groepen ziekten onderscheiden:

• nefritis - acute postinfectieuze en acute interstitieel; in de regel met een gunstige prognose, waarbij slechts in sommige gevallen immunosuppressiva worden gebruikt;
• acute tubulaire necrose met eigen progressie- en behandelingspatronen;
• Een groep vaatziekten van de nieren die gepaard gaan met schade aan bloedvaten van verschillende grootte en aard (trombose en embolie van grote niervaten, niersclerodermie, trombotische microangiopathie ). In de meeste gevallen kunnen deze aandoeningen klinisch worden uitgesloten. Aan de andere kant kunnen de kenmerken van extrarenale symptomen wijzen op de aanwezigheid van een ziekte waarbij zich vaak snel progressieve glomerulonefritis ontwikkelt ( systemische lupus erythematodes, systemische vasculitis, geneesmiddelreactie).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandeling extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis

Extracapillaire glomerulonefritis (het klinische equivalent is snel progressieve glomerulonefritis) komt vaker voor als een manifestatie van een systemische ziekte (systemische lupus erythematodes, systemische vasculitis, essentiële gemengde cryoglobulinemie, etc.), minder vaak als idiopathische ziekte; de behandeling van extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis is echter hetzelfde.

De prognose van patiënten met snel progressieve glomerulonefritis wordt primair bepaald door de ernst (omvang) van de laesie: het aantal glomeruli met halve manen. Bij uitgebreide laesies (halve manen in 50% of meer van de glomeruli) treedt snel progressieve glomerulonefritis zelden spontaan op en zonder speciale therapie is de nieroverleving niet langer dan 6-12 maanden.

Bij geringe schade (30% van de glomeruli of minder), vooral als de maantjes zich over eerder bestaande glomerulonefritis (bijv. IgA-nefritis, poststreptokokkennefritis) heen bevinden, kan de verminderde nierfunctie zich spontaan herstellen, soms zelfs tot het oorspronkelijke niveau.

Bij matige schade (30-50% van de glomeruli) treedt het verlies van de nierfunctie langzamer op, maar zonder behandeling van extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis ontwikkelt zich nog steeds terminaal nierfalen, daarom is immunosuppressieve therapie geïndiceerd bij alle patiënten met snel progressieve glomerulonefritis met uitgebreide halve manen (met schade aan 50% van de glomeruli of meer), tenzij klinische en morfologische prognostische factoren duiden op onomkeerbaarheid van het proces, zelfs bij een "agressieve" behandeling en als immunosuppressieve therapie niet gepaard gaat met een hoog risico op complicaties.

Als een biopsie niet kan worden uitgevoerd (wat vaak voorkomt), zijn de behandelingsmethoden hetzelfde.

Behandelingsprincipes voor snel progressieve glomerulonefritis (extracapillaire glomerulonefritis)

• Om onomkeerbaar catastrofaal nierfunctieverlies te voorkomen, is het noodzakelijk om direct na het vaststellen van de klinische diagnose van snel progressieve glomerulonefritis (acuut nefritisch syndroom in combinatie met snel progressief nierfalen met normale niergrootte en uitsluiting van andere oorzaken van acuut nierfalen) met spoed met de behandeling te beginnen. Een vertraging van meerdere dagen in de behandeling kan de effectiviteit ervan verslechteren; indien anurie ontstaat, is de behandeling vrijwel altijd onsuccesvol. Dit is de enige vorm van glomerulonefritis waarvoor actieve therapie moet worden gekozen met minder bezorgdheid over mogelijke bijwerkingen, aangezien de toxiciteit van de behandeling bij patiënten niet ernstiger mag zijn dan de natuurlijke uitkomst.
• Een dringende serumtest op anti-GBM-AT en ANCA is noodzakelijk (indien mogelijk); een biopsie is wenselijk voor de diagnose (detectie van snel progressieve glomerulonefritis en het type antilichaamgloed - lineair, korrelig, "laag-immuun") en, in belangrijkere mate, voor het beoordelen van de prognose en het bevestigen van de noodzaak van agressieve therapie.
• De behandeling dient zo snel mogelijk te worden gestart, zelfs vóór de uitslag van de diagnostische tests (serologisch, morfologisch) met pulstherapie met methylprednisolon, wat momenteel als internationale standaard wordt beschouwd. De ervaring van artsen toont aan dat dergelijke tactieken volledig gerechtvaardigd zijn, mede vanwege de onmogelijkheid om bij veel patiënten een biopsie uit te voeren. Alkylerende geneesmiddelen (bij voorkeur cyclofosfamide in ultrahoge doses) vormen een noodzakelijke aanvullende component van de therapie naast glucocorticoïden, vooral bij patiënten met vasculitis (lokaal renaal of systemisch) en circulerende ANCA.
• Intensieve plasmaferese in combinatie met immunosuppressiva is waardevol:
  • bij anti-GBM-nefritis, op voorwaarde dat de behandeling vroegtijdig wordt gestart, voordat hemodialyse noodzakelijk is;
  • bij patiënten met niet-anti-GBM-nefritis die al hemodialyse nodig hebben, maar geen morfologische tekenen van onomkeerbaarheid van de ziekte hebben;
  • kan ook nuttig zijn in andere situaties - bijvoorbeeld vóór het toedienen van cyclofosfamide-"pulsen".
• De prognose op lange termijn hangt af van de ernst van de initiële nierschade, de frequentie van recidieven en de aanwezigheid van een systemische ziekte. Een belangrijke taak van verdere therapie is het voorkomen en behandelen van exacerbaties (tijdige verhoging van de dosis immunosuppressiva) en de impact op niet-immuunmechanismen van de progressie van glomerulonefritis (ACE-remmers).

Aanbevelingen voor de behandeling van individuele vormen van snel progressieve glomerulonefritis

Anti-GBM-nefritis (type I volgens Glassock, 1997), inclusief het syndroom van Goodpasture. Bij creatinine <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednisolon [60 mg/(kg x dag) oraal], cyclofosfamide [2-3 mg/kg x dag)] en dagelijkse intensieve plasmaferese (10-14 sessies met verwijdering van maximaal 2 l plasma per sessie). Na het bereiken van stabiele verbetering wordt de dosis prednisolon geleidelijk verlaagd gedurende de volgende 12 weken en wordt de behandeling met cyclofosfamide na 10 weken behandeling volledig stopgezet. Patiënten met gestabiliseerd matig nierfalen en proteïnurie worden langdurig behandeld met ACE-remmers. Bij exacerbaties worden dezelfde methoden opnieuw gebruikt.

Bij creatininewaarden > 600 μmol/l heeft agressieve therapie weinig zin. Patiënten die hemodialyse nodig hebben, dienen conservatief behandeld te worden, tenzij de ziekte recent is begonnen met een snelle progressie (binnen 1-2 weken) en de veranderingen in de nierbiopsie mogelijk reversibel zijn (celtype crescents, tubulaire fibrose is afwezig of matig).

Snel progressieve glomerulonefritis van het immuuncomplex (type II volgens Glassock, 1997)

De behandeling van extracapillaire (snel progressieve) glomerulonefritis is hetzelfde, maar dan zonder plasmaferese. Meestal wordt begonnen met intraveneuze methylprednisolonpulsen (1000 mg gedurende 3-5 dagen), gevolgd door orale prednisolon [60 mg/kg x dag]. Niet iedereen acht het noodzakelijk om cytostatica (cyclofosfamide in pulsen of oraal) toe te voegen bij idiopathische snel progressieve glomerulonefritis; cytostatica zijn zeker effectief bij systemische lupus erythematodes of cryoglobulinemie (na uitsluiting van HCV-geïnduceerde hepatitis). Bij HCV-infectie is de toevoeging van interferon-alfa geïndiceerd. Het voordeel van plasmaferese is alleen bewezen bij snel progressieve glomerulonefritis bij patiënten met cryoglobulinemie. Bij een respons op de initiële therapie is langdurige toediening van prednisolon noodzakelijk en is vervolgens overstappen op azathioprine [2 mg/kg x dag].

Pauci-immuun snel progressieve glomerulonefritis geassocieerd met ANCA (type III, geen Glassock, 1997)

Meestal gaat het om patiënten met systemische necrotiserende vasculitis ( granulomatose van Wegener of microscopische polyarteriitis) of met een vasculitis die beperkt is tot de nieren. De beste resultaten worden bereikt met behandeling met cyclofosfamide (oraal of intraveneus in de vorm van pulsen) in combinatie met glucocorticoïden (ook oraal of intraveneus). Er zijn verschillende behandelschema's voorgesteld, waaronder initiële suppressieve en onderhoudstherapie.

Patiënten met de ziekte van Wegener met snel progressieve glomerulonefritis type III en antistoffen tegen proteïnase-3 wordt aanbevolen om langdurig cyclofosfamide te gebruiken, zowel om de activiteit van het proces te onderdrukken als voor onderhoudstherapie. Patiënten met microscopische polyarteriitis met snel progressieve glomerulonefritis type III en antistoffen tegen myeloperoxidase wordt aanbevolen om een kortere kuur cyclofosfamide te volgen om de activiteit te onderdrukken en langdurig azathioprine te gebruiken voor onderhoudstherapie. Plasmaferese is geïndiceerd bij snelle ontwikkeling van nierfalen en de aanwezigheid van potentieel reversibele veranderingen in het nierbiopsie. Er worden 7-10 plasmaferesesessies voorgeschreven gedurende 2 weken. Indien er gedurende deze periode geen positief effect is, wordt de plasmaferese stopgezet.