Focale segmentale glomerulosclerose

Focale segmentale glomerulosclerose is een zeer zeldzame variant van glomerulonefritis, die wordt waargenomen bij 5-10% van de volwassen patiënten met chronische glomerulonefritis (in de afgelopen 20 jaar - bij 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken focale segmentale glomerulosclerose.

Net als bij minimale glomerulaire veranderingen is de belangrijkste pathologie bij focale segmentale glomerulosclerose schade aan epitheelcellen (podocyten), die alleen met elektronenmicroscopie kan worden gedetecteerd. Een mogelijke rol van dezelfde factoren die verantwoordelijk zijn voor zowel vasculaire permeabiliteit als "podocytose" wordt besproken. Bij focale segmentale glomerulosclerose leiden veranderingen in podocyten die zich niet kunnen vermenigvuldigen echter geleidelijk tot de ontwikkeling van sclerose. De mogelijke rol van een circulerende pathologische factor wordt ondersteund door de beschrijving van een vrouw met steroïdresistente focale segmentale glomerulosclerose die twee kinderen ter wereld bracht met proteïnurie en hypoalbuminemie: bij beide kinderen verdwenen de proteïnurie en het nefrotisch syndroom respectievelijk 2 en 3 weken na de geboorte.

Ondanks matige morfologische veranderingen verloopt de ziekte progressief; volledige remissies zijn zeldzaam. De prognose is ernstig, vooral bij nefrotisch syndroom; dit is een van de meest ongunstige varianten van glomerulonefritis en reageert zelden op actieve immunosuppressieve therapie. Spontane remissies zijn uiterst zeldzaam. Bij volwassenen bedraagt de 5-jaarsoverleving 70-73%.

Hoewel dit over het algemeen een zeer zeldzame variant van nefritis bij volwassenen is, neemt het aandeel ervan onder patiënten met terminaal nierfalen aanzienlijk toe. Zo bleek uit de USRDS (register van patiënten met terminaal nierfalen in de VS), gepubliceerd in 1998, dat onder de 12.970 patiënten met een bekende morfologische vorm van glomerulonefritis die tussen 1992 en 1996 niervervangende therapie kregen, 6497 (50%) focale segmentale glomerulosclerose hadden.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomen focale segmentale glomerulosclerose.

Symptomen van focale segmentale glomerulosclerose worden gekenmerkt door nefrotisch syndroom (67% van de gevallen) of aanhoudende proteïnurie, bij de meeste patiënten gecombineerd met hematurie (hoewel macrohematurie zeldzaam is), bij de helft met arteriële hypertensie.

Het wordt waargenomen bij 15-20% van de patiënten met nefrotisch syndroom, vaker bij kinderen, bij wie focale segmentale glomerulosclerose de meest voorkomende oorzaak is van steroïdresistent nefrotisch syndroom.

Morfologisch gezien wordt de ziekte gekenmerkt door segmentale glomerulosclerose (individuele segmenten van de glomeruli worden sclerotisch) van een deel van de glomeruli (focale veranderingen); de overige glomeruli zijn intact bij het begin van de ziekte.

Immunohistochemisch onderzoek toont IgM aan. Vaak is dit type morfologische veranderingen moeilijk te onderscheiden van "minimale veranderingen" van de glomerulus; de mogelijkheid van de overgang van "minimale veranderingen" naar focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) wordt besproken. Er is een mening, die niet door alle auteurs wordt gedeeld, dat dit varianten van verschillende ernst of verschillende stadia van dezelfde ziekte zijn, verenigd onder de term "idiopathisch nefrotisch syndroom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandeling focale segmentale glomerulosclerose.

Patiënten met focale segmentale glomerulosclerose zonder nefrotisch syndroom met een klinisch beeld van latente of hypertensieve nefritis hebben een relatief gunstige prognose (10-jaars nieroverleving > 80%). Actieve immunosuppressieve therapie is bij deze patiënten doorgaans niet geïndiceerd (behalve in gevallen waarin de toename in activiteit zich manifesteert met andere symptomen - acuut nefrotisch syndroom). Bij focale segmentale glomerulosclerose zonder nefrotisch syndroom zijn antihypertensiva geïndiceerd, voornamelijk ACE-remmers, die een antiproteïnurisch effect hebben en de ontwikkeling en progressie van chronisch nierfalen vertragen, terwijl de streefwaarde voor de bloeddruk 120-125/80 mm Hg moet zijn.

Bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom is de prognose ernstig: terminaal nierfalen (TRF) treedt op na 6-8 jaar, en bij proteïnurie > 14 g/24 h na 2-3 jaar.

Het ontwikkelen van remissie van het nefrotisch syndroom verbetert de prognose aanzienlijk. Zo bedroeg de frequentie van terminaal nierfalen gedurende 5,5 jaar observatie onder patiënten die reageerden op behandeling met volledige of gedeeltelijke remissie 28%, vergeleken met 60% bij resistente patiënten. De prognose hangt ook af van de stabiliteit van de remissie: recidief van het nefrotisch syndroom maakt de prognose net zo slecht als bij primair resistente patiënten. Bij het begin van de ziekte zijn er echter geen betrouwbare klinische of morfologische tekenen die de resultaten van de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose kunnen voorspellen. De beste indicator voor de prognose bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom is het feit zelf van de respons op de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose - het ontwikkelen van remissie van het nefrotisch syndroom.

Lange tijd werd gedacht dat de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom met immunosuppressiva zinloos was. Inmiddels is aangetoond dat bij sommige patiënten met langdurige behandeling volledige of gedeeltelijke remissie kan optreden. Een toename in de frequentie van remissies gaat gepaard met een verlenging van de duur van de initiële glucocorticoïdtherapie. In studies die een hoge frequentie van remissies bereikten, werd de initiële dosis prednisolon [meestal 1 mg/kg/dag) tot 80 mg/dag] gedurende 2-3 maanden gehandhaafd en vervolgens geleidelijk verlaagd tijdens de daaropvolgende behandeling.

Van de volwassen patiënten die reageren op behandeling met glucocorticoïden voor focale segmentale glomerulosclerose, ontwikkelt minder dan 1/3 een complete remissie binnen 2 maanden, en de meesten binnen 6 maanden na aanvang van de therapie. De tijd die nodig is om een complete remissie te bereiken is gemiddeld 3-4 maanden. Op basis hiervan wordt momenteel voorgesteld om steroïdresistentie bij volwassen patiënten met primaire focale segmentale glomerulosclerose te definiëren als persisterend nefrotisch syndroom na 4 maanden behandeling met prednisolon in een dosis van 1 mg/kg (dag).

Corticosteroïdbehandeling van focale segmentale glomerulosclerose met primaire focale segmentale glomerulosclerose is geïndiceerd bij aanwezigheid van nefrotisch syndroom; relatief behouden nierfunctie (creatinine niet meer dan 3 mg%); afwezigheid van absolute contra-indicaties voor corticosteroïdtherapie.

Wanneer er voor het eerst een nefrotisch syndroom optreedt, wordt het volgende voorgeschreven:

• prednisolon in een dosering van 1-1,2 mg/kg/dag) gedurende 3-4 maanden;
• indien er sprake is van een volledige of gedeeltelijke remissie, wordt de dosis verlaagd tot 0,5 mg/kg/dag (of 60 mg om de dag) en wordt de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose nog eens 2 maanden voortgezet, waarna prednisolon geleidelijk (gedurende 2 maanden) wordt afgebouwd;
• bij patiënten die niet reageren op de initiële kuur, kan de dosis prednisolon sneller worden verlaagd - binnen 4-6 weken;
• Bij patiënten ouder dan 60 jaar wordt prednisolon om de dag voorgeschreven (1-2 mg/kg gedurende 48 uur, maximaal 120 mg gedurende 48 uur) - de resultaten zijn vergelijkbaar met het effect bij jonge patiënten die dagelijks prednisolon krijgen. Dit kan worden verklaard door een leeftijdsgebonden afname van de klaring van corticosteroïden, waardoor hun immunosuppressieve werking langer aanhoudt;
• Cytostatica in combinatie met glucocorticoïden als initiële therapie verhogen de frequentie van remissies niet in vergelijking met glucocorticoïden alleen. Patiënten die cytostatica krijgen, hebben in de toekomst echter minder recidieven dan patiënten die alleen corticosteroïden krijgen (18% vergeleken met 55%), d.w.z. de remissies zijn stabieler. Als de remissie langer dan 10 jaar duurt, is de kans op recidief laag.

Behandeling van recidieven bij patiënten die reageren op behandeling met glucocorticoïden

• Bij volwassen patiënten met steroïdgevoelige focale segmentale glomerulosclerose worden recidieven minder vaak waargenomen vergeleken met kinderen, en in de meeste gevallen (> 75%) kan bij herhaalde behandeling opnieuw remissie van het nefrotisch syndroom worden bereikt.
• Bij late recidieven (6 maanden of langer na het stoppen van de corticosteroïden) is een herhaalde kuur met glucocorticoïden voldoende om remissie te bereiken.
• Bij frequente exacerbaties (2 of meer recidieven binnen 6 maanden of 3-4 recidieven binnen 1 jaar), alsook bij steroïdeafhankelijkheid of onwenselijkheid van hoge doseringen glucocorticoïden, zijn cytostatica of ciclosporine A geïndiceerd.
• Cytostatische therapie maakt herhaalde remissies mogelijk bij 70% van de steroïdgevoelige patiënten. Cyclofosfamide (2 mg/kg) of chloorbutine (0,1-0,2 mg/kg) gedurende 8-12 weken wordt vaak gecombineerd met een korte kuur prednisolon [1 mg/kg x dag] gedurende 1 maand, met daaropvolgende stopzetting.
• Ciclosporine [5-6 mg/(kg x dag) in 2 doses] is ook zeer effectief bij patiënten die gevoelig zijn voor steroïden: de meesten bereiken binnen 1 maand remissie. Om remissie te behouden, is echter meestal continu gebruik van het medicijn vereist: dosisverlaging of stopzetting leidt in 75% van de gevallen tot terugval.

Behandeling van steroïdresistente focale segmentale glomerulosclerose

Dit is het moeilijkste probleem. Er zijn twee benaderingen mogelijk: behandeling met cytostatica of ciclosporine A.

• Cyclofosfamide of chloorbutine, ongeacht de duur (van 2-3 tot 18 maanden), veroorzaakt remissie bij minder dan 20% van de steroïdresistente patiënten. Volgens onze observaties ontwikkelde zich bij 25% van hen remissie na 8-12 kuren pulstherapie met cyclofosfamide.
• Ciclosporine, vooral in combinatie met lage doses prednisolon, veroorzaakt remissies met vrijwel dezelfde frequentie (25% van de patiënten); indien er binnen 4-6 maanden geen remissie optreedt, is verdere behandeling van focale segmentale glomerulosclerose met ciclosporine zinloos. Volgens onze observaties veroorzaakte ciclosporine remissie bij 7 van de 10 patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met steroïdafhankelijk of -resistent nefrotisch syndroom.

S. Ponticelli et al. (1993) rapporteerden 50% remissies (21% volledig en 29% gedeeltelijk) bij de behandeling met ciclosporine van steroïdresistente volwassenen met nefrotisch syndroom en focale segmentale glomerulosclerose. De auteurs definieerden steroïdresistentie echter als de afwezigheid van een respons na 6 weken behandeling met prednisolon 1 mg/(kg x dag), wat niet voldoet aan de moderne criteria (4 maanden onsuccesvolle behandeling van focale segmentale glomerulosclerose). Na stopzetting van het geneesmiddel was het recidiefpercentage hoog, maar het aantal gevallen van terminaal nierfalen was 3 keer lager dan bij patiënten die placebo kregen. Bij sommige patiënten, bij wie de remissie door ciclosporine gedurende lange tijd (minstens een jaar) in stand werd gehouden, werd het mogelijk om het geneesmiddel langzaam te stoppen zonder recidief.

Hoewel geen van de benaderingen voldoende effectief is bij patiënten met steroïderesistentie, lijkt ciclosporine toch enige voordelen te hebben ten opzichte van cytostatica.

Ciclosporine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met reeds bestaand nierfalen en tubulo-interstitiële veranderingen. Bij patiënten die langer dan 12 maanden met ciclosporine moeten worden behandeld, is een herhaalde nierbiopsie noodzakelijk om de mate van nefrotoxiciteit (ernst van de interstitiële sclerose) te beoordelen.

Niet-immuunbehandelingen voor focale segmentale glomerulosclerose

Bij focale segmentale glomerulosclerose zijn ACE-remmers het meest effectief. Ook met lipidenverlagende therapie kan enig succes worden bereikt.

Bij de behandeling van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose is het daarom noodzakelijk dat men zich door de volgende bepalingen laat leiden:

• een conclusie over steroïdresistentie bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose en nefrotisch syndroom kan pas worden getrokken na 3-4 maanden behandeling met corticosteroïden;
• cytostatica en ciclosporine A zijn effectiever bij patiënten met steroïd-gevoelig nefrotisch syndroom (geïndiceerd bij frequente recidieven of steroïdafhankelijkheid), maar kunnen bij 20-25% van de steroïd-resistente gevallen tot remissie leiden;
• Als immunosuppressieve therapie niet effectief of onmogelijk is, zijn ACE-remmers en lipidenverlagende medicijnen geïndiceerd.

Prognose

De prognose van focale segmentale glomerulosclerose wordt verslechterd door de volgende factoren:

• aanwezigheid van nefrotisch syndroom;
• ernstige hematurie;
• arteriële hypertensie;
• ernstige hypercholesterolemie;
• gebrek aan respons op therapie.

De 10-jaarsoverleving van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom (91) was 50%, en zonder nefrotisch syndroom (44) - 90%. Volgens de literatuur ontwikkelt terminaal nierfalen zich na 5 jaar bij 55% van de patiënten die bij de eerste opname niet op de therapie reageerden en slechts bij 3% van degenen die wel reageerden. Morfologische tekenen van een slechte prognose zijn onder meer de ontwikkeling van sclerose in de regio van de glomerulaire steel, ernstige veranderingen in de tubuli, het interstitium en de bloedvaten, evenals glomerulaire hypertrofie. De grootte van de glomeruli is een goede voorspeller van de nieroverleving en de respons op steroïden.

Er wordt ook een bijzondere morfologische vorm van focale segmentale glomerulosclerose met een uiterst ongunstige prognose onderscheiden: collapserende glomerulopathie, waarbij collaps van glomerulaire capillairen wordt waargenomen, evenals uitgesproken hypertrofie en hyperplasie van epitheelcellen, microcysten van tubuli, dystrofie van tubulair epitheel en interstitieel oedeem. Eenzelfde beeld wordt beschreven bij hiv-infectie en heroïnemisbruik. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door een ernstig nefrotisch syndroom en een vroege stijging van serumcreatinine.

Soms worden malaise en koorts waargenomen, wat aanleiding geeft tot de discussie over een mogelijke virale oorzaak.

Focale segmentale glomerulosclerose komt vrij vaak terug na transplantatie – bij ongeveer een kwart van de patiënten, vaker bij kinderen. Er zijn gevallen van focale segmentale glomerulosclerose in de familie beschreven, die gekenmerkt worden door een progressief beloop, resistentie tegen steroïdentherapie en recidieven van focale segmentale glomerulosclerose na transplantatie.

Het probleem van focale segmentale glomerulosclerose wordt gecompliceerd door het feit dat dezelfde morfologische veranderingen mogelijk zijn bij andere pathologische omstandigheden, zoals refluxnefropathie, afname van de massa van het nierparenchym (bijvoorbeeld in een restnier na verwijdering van 5/6 van het functionerende parenchym bij een experiment), pathologische obesitas, genetische en metabole stoornissen (lipiden, glucose), de werking van hemodynamische factoren (arteriële hypertensie, ischemie, hyperfiltratie), enz.

[ 17 ], [ 18 ]