Focal-segmentale glomerulosclerose

Focale segmentale glomerulosclerose is een zeer zeldzame variant van glomerulonefritis, het wordt waargenomen bij 5-10% van de volwassen patiënten met chronische glomerulonefritis (in de laatste 20 jaar - in 6%).

[1], [2], [3], [4],

Oorzaken focal-segmentale glomerulosclerose

Zoals met minimale veranderingen van de glomeruli, met focale segmentale glomerulosclerose belangrijkste pathologie is verlies aan epitheelcellen (podocyten), alleen detecteerbaar door elektronenmicroscopie, en bespraken de mogelijke rol van dezelfde factoren die verantwoordelijk zijn voor en vasculaire permeabiliteit en "podotsitoz". Bij focale segmentale glomerulosclerose leiden veranderingen in podocyten die niet in staat zijn tot replicatie echter geleidelijk tot de ontwikkeling van sclerose. Bevestiging van de mogelijke rol van circulerende pathologische factoren kunnen als een beschrijving van een vrouw met steroidrezistentnym focale segmentale glomerulosclerose, die geboorte gaf aan twee kinderen met proteïnurie en hypoalbuminemia dienen: zowel kinderen proteïnurie en het nefrotisch syndroom respectievelijk verdween op 2 en 3 weken na de geboorte.

Ondanks gematigde morfologische veranderingen is het beloop van de ziekte progressief, complete remissies zijn zeldzaam. De prognose is ernstig, vooral met nefrotisch syndroom; dit is een van de meest ongunstige varianten van glomerulonefritis, die zelden reageert op actieve immunosuppressieve therapie. Spontane remissies zijn uiterst zeldzaam. Bij volwassenen is de overlevingskans na 5 jaar 70-73%.

Als het in het algemeen bij volwassenen een zeer zeldzame variant van nefritis is, neemt het aandeel ervan bij patiënten met terminaal nierfalen aanzienlijk toe. Dus volgens USRDS gegevens (bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie in de VS), gepubliceerd in 1998, op 12.970 bij patiënten met bekende morfologische vorm van glomerulonefritis, waarbij renale substitutietherapie ontvangen 1992-1996., In 6497 (50%) focale segmentale glomerulosclerose.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Symptomen focal-segmentale glomerulosclerose

Symptomen van focale segmentale glomerulosclerose kenmerk, nefrotisch syndroom (67%) of persistente proteïnurie meeste patiënten gecombineerd met hematurie (bruto hematurie hoewel zelden), half - van  hypertensie.

Het wordt waargenomen bij 15-20% van de patiënten met nefrotisch syndroom, vaker bij kinderen, waarbij focale segmentale glomerulosclerose de meest voorkomende oorzaak is van steroïde-resistent nefrotisch syndroom.

Morfologisch wordt het gekenmerkt door segmentale glomerulosclerose (bepaalde segmenten van de glomeruli worden scleriseerd) van een deel van de glomeruli (focale veranderingen); de overgebleven glomeruli aan het begin van de ziekte zijn intact.

Immunohistochemisch onderzoek onthulde IgM. Vaak is dit morfologische type veranderingen moeilijk te onderscheiden van "minimale veranderingen" in de glomerulus; de mogelijkheid van de overgang van "minimale veranderingen" naar focale segmentale glomerulosclerose (FSSS) wordt besproken. Er is een mening die niet door alle auteurs gedeeld wordt, dat het - verschillende ernstvarianten of verschillende stadia van dezelfde ziekte zijn, verenigd door de term "idiopathisch nefrotisch syndroom".

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Behandeling focal-segmentale glomerulosclerose

Patiënten focale segmentale glomerulosclerose zonder nefrotisch syndroom met klinische latency of hypertone nefritis hebben een relatief gunstige prognose (10-jaars renale overleving> 80%). Deze patiënten zijn gewoonlijk actief immunosuppressieve therapie niet geïndiceerd (behalve wanneer verhoogde activiteit weergegeven andere tekenen - ostronefriticheskim syndroom). Wanneer de focale segmentale glomerulosclerose zonder nefrotisch syndroom displays antihypertensiva, vooral ACE remmers die antiproteinuric effect bezitten en vertragen van de ontwikkeling en progressie van chronisch nierfalen, waarbij de gewenste bloeddruk moet 120 zijn 125/80 mm Hg

Bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom, ernstige voorspelling: eindstadium nierziekte (ESRD) plaatsvindt binnen 6-8 jaar, met proteïnurie van> 14 g / 24 h - 2-3 jaar.

De ontwikkeling van remissie van het nefrotisch syndroom verbetert de prognose aanzienlijk. Zo was bij patiënten die reageerden op de behandeling met volledige of gedeeltelijke remissie, de incidentie van terminaal nierfalen in de 5,5 jaar follow-up 28% vergeleken met 60% bij resistente patiënten. De prognose hangt ook af van de stabiliteit van remissie: terugval van het nefrotisch syndroom maakt de prognose net zo slecht als bij de primair-resistente patiënten. Bij het begin van de ziekte zijn er echter geen betrouwbare klinische of morfologische tekenen die in staat zijn om de resultaten van de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose te voorspellen. De beste indicator van de prognose bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom is het feit van de respons op de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose - de ontwikkeling van de kwijtschelding van nefrotisch syndroom.

Lange tijd werd aangenomen dat de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose met immunosuppressiva met nefrotisch syndroom zinloos is. Momenteel wordt aangetoond dat bij sommige patiënten met langdurige behandeling een volledige of gedeeltelijke remissie kan optreden. Een toename van de frequentie van remissies hangt samen met een toename van de duur van de initiële glucocorticoïde therapie. In onderzoeken waarbij een hoge mate van remissie is bereikt, werd de aanvangsdosis prednisolon [gewoonlijk 1 mg / kg lichaamsgewicht), tot 80 mg / dag] gedurende 2-3 maanden gehandhaafd en vervolgens tijdens de daaropvolgende behandeling geleidelijk verlaagd.

Onder volwassen patiënten reageren op de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose glucocorticoïden, minder dan 1/3 remissie ontwikkeld in 2 maanden, en de meerderheid - na 6 maanden behandeling. De tijd die nodig is voor de ontwikkeling van volledige remissie is gemiddeld 3-4 maanden. Op basis hiervan biedt nu steroïde resistentie bij volwassen patiënten met primaire focale segmentale glomerulosclerose het behoud van nefrotisch syndroom na 4 maanden behandeling met prednisolon bepalen in een dosis van 1 mg / kghsut).

Corticosteroïde behandeling van focale segmentale glomerulosclerose met primaire focale segmentale glomerulosclerose is geïndiceerd in de aanwezigheid van nefrotisch syndroom; ten opzichte van de geconserveerde functie van de nieren (creatinine niet meer dan 3 mg%); Ontbreken van absolute contra-indicaties voor therapie met corticosteroïden.

Stel bij het eerstvolgend nefrotisch syndroom:

• prednisolon in een dosis van 1-1,2 mg / kghsut) gedurende 3-4 maanden;
• bij de ontwikkeling van volledige of gedeeltelijke remissie dosering verlaagd tot 0,5 mg / kghsut) (of 60 mg om de dag) en behandeling van focale segmentale glomerulosclerose verder nog 2 maanden, waarna prednisolon geleidelijk (binnen 2 maanden) te annuleren;
• bij patiënten die niet op de initiële kuur reageerden, kon de dosis prednisolon sneller worden verlaagd - binnen 4-6 weken;
• patiënten ouder dan 60 jaar worden om de dag prednisolon voorgeschreven (1-2 mg / kg gedurende 48 uur, maximaal 120 mg gedurende 48 uur) - de resultaten zijn vergelijkbaar met het effect bij jonge patiënten die prednisolon elke dag krijgen. Dit kan worden verklaard door de leeftijdsgerelateerde afname van de klaring van  corticosteroïden, die hun immunosuppressieve effect verlengt;
• cytostatica in combinatie met glucocorticoïden als initiële therapie verhogen niet de frequentie van remissie in vergelijking met glucocorticoïden alleen. In de toekomst hebben patiënten die cytotoxische geneesmiddelen ontvingen echter minder recidieven dan degenen die alleen corticosteroïden kregen (18% vergeleken met 55%), d.w.z. Remissies zijn stabieler. Als de remissie langer dan 10 jaar aanhoudt, is de kans op een terugval klein.

Behandeling van recidieven bij patiënten die reageren op behandeling met glucocorticoïden

• Bij volwassen patiënten met focale segmentale glomerulosclerose steroidchuvstvitelnym recidieven komen minder vaak voor dan kinderen, en in de meeste gevallen (> 75%) tijdens de tweede behandeling kunt u kwijtschelding van nefrotisch syndroom herwinnen. 
• Bij late recidieven (na 6 maanden en meer na de afschaffing van corticosteroïden), is een herhaalde kuur met glucocorticoïden voldoende om remissie te verkrijgen.
• Met frequente exacerbaties (2 recidief of meer gedurende 6 maanden of 3-4 recidief binnen 1 jaar), alsook steroid afhankelijkheid of onwenselijkheid van hoge doseringen glucocorticoïden toont cytotoxische geneesmiddelen of cyclosporine A.
• Cytostatische therapie stelt u in staat om herhaaldelijk remissie te ontvangen bij 70% van de steroïde-gevoelige patiënten. Cyclofosfamide (2 mg / kg) of hlorbutin (0,1-0,2 mg / kg) gedurende 8-12 weken vaak gecombineerd met een korte behandeling met prednison [1 mg / kghsut) gedurende 1 maand, gevolgd door terugtrekking].
• Cyclosporine [5-6 mg / (kghsut) in 2 doses] is ook zeer effectief bij steroïde-gevoelige patiënten: de meerderheid van de remissie vindt plaats binnen 1 maand. Echter, meestal voor het behoud van remissie, is een constante inname van het medicijn noodzakelijk: een dosisvermindering of afschaffing in 75% van de gevallen eindigt in een terugval.

Behandeling van focale segmentale glomerulosclerose, resistent tegen steroïden

Dit is het moeilijkste probleem. Gebruik 2 benaderingen - behandeling met cytostatica of cyclosporine A.

• Cyclofosfamide of chlorbutine, ongeacht de duur (van 2 tot 3 maanden tot 18 maanden), veroorzaakt remissie bij minder dan 20% van de steroïde-resistente patiënten. In onze waarnemingen ontwikkelde 25% van hen remissie na 8-12 kuren met pulstherapie met cyclofosfamide.
• Cyclosporine, vooral in combinatie met lage doses prednisolon, veroorzaakt remissies met bijna dezelfde frequentie (25% van de patiënten); als de remissie niet binnen 4-6 maanden ontwikkelt, is verdere behandeling van focale segmentale glomerulosclerose met cyclosporine niet erg belovend. In onze waarnemingen veroorzaakte cyclosporine remissie bij 7 van de 10 patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met een steroïde-afhankelijk of resistent nefrotisch syndroom.

S. Ponticelli et al. (1993) rapporteerde 50% remissies (21% volledig en 29% gedeeltelijk) bij de behandeling van steroïde-resistente volwassenen met nefrotisch syndroom en focale segmentale glomerulosclerose met cyclosporine. De auteurs bepaalden echter de steroïdenresistentie als een gebrek aan respons na 6 weken behandeling met prednisolon 1 mg / kggsut, die niet voldoet aan moderne criteria (4 maanden niet-geslaagde behandeling van focale segmentale glomerulosclerose). Na het staken van de medicatie was de frequentie van recidief hoog, maar het aantal gevallen van terminaal nierfalen was 3 keer minder dan bij patiënten die placebo kregen. Een deel van de patiënten, van wie de remissie gedurende lange tijd (tenminste een jaar) door cyclosporine werd ondersteund, werd het mogelijk om het geneesmiddel langzaam te annuleren zonder de ontwikkeling van een terugval.

Dus, hoewel bij patiënten met steroïde resistentie geen van de benaderingen effectief genoeg is, lijkt cyclosporine enig voordeel te hebben ten opzichte van cytotoxische geneesmiddelen.

Cyclosporine bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met reeds bestaande nierinsufficiëntie en tubulo-interstitiële veranderingen moet voorzichtig worden gebruikt. Patiënten die langer dan 12 maanden met cyclosporine moeten worden behandeld, hebben een nierbiopt nodig om de mate van nefrotoxiciteit (ernst van interstitiële sclerose) te bepalen.

Niet-immune methoden voor de behandeling van focale segmentale glomerulosclerose

Met focale segmentale glomerulosclerose zijn ACE-remmers het meest effectief; een bepaald succes kan worden bereikt en lipidenverlagende therapie.

Dus, bij de behandeling van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose, moeten de volgende richtlijnen worden gevolgd:

• de conclusie over steroïdenresistentie van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose en nefrotisch syndroom kan alleen worden gedaan na 3-4 maanden behandeling met corticosteroïden;
• cytostatica en cyclosporine A zijn effectiever bij patiënten met steroïde-gevoelig nefrotisch syndroom (weergegeven met frequent recidief of steroïde afhankelijkheid), maar kunnen leiden tot remissie in 20-25% van de steroïde-resistente gevallen;
• met ineffectiviteit of onvermogen om immunosuppressieve therapie uit te voeren, zijn ACE-remmers en hypolipidemische geneesmiddelen geïndiceerd.

Prognose

De volgende factoren verslechteren de prognose van focale segmentale glomerulosclerose:

• aanwezigheid van nefrotisch syndroom;
• uitgesproken hematurie;
• arteriële hypertensie;
• ernstige hypercholesterolemie;
• gebrek aan respons op therapie.

10-jaars overleving van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose met nefrotisch syndroom (91) was 50%, en zonder nefrotisch syndroom (44), 90%. Volgens de literatuur is vastgesteld dat terminaal nierfalen zich in 5 jaar ontwikkelt bij 55% van de patiënten die niet reageerden op therapie bij eerste opname en slechts 3% van degenen die reageerden. Onder de morfologische tekenen voor een slechte prognose zijn de ontwikkeling van sclerose in het glomerulaire handvatgebied, ernstige veranderingen in de tubuli, interstitium en vaten, evenals hypertrofie van de glomeruli. De grootte van de glomeruli voorspelt goed de overleving van de nier en de respons op steroïden.

Geïsoleerde en speciale morfologische vorm van focale segmentale glomerulosclerose met zeer slechte prognose - inklappen glomerulopathie, waarna spadenie (collaps) van glomerulaire capillairen en gemerkt hypertrofie en hyperplasie van de epitheelcellen microcysten tubulus epitheliale dystrofie buisjes interstitieel oedeem. Dezelfde foto wordt beschreven voor HIV-infectie en heroïnemisbruik. De kliniek wordt gekenmerkt door een ernstig nefrotisch syndroom, een vroege toename in serumcreatinine.

Soms worden malaise en koorts opgemerkt, in verband waarmee de mogelijkheid van virale etiologie wordt besproken.

Focal-segmentale glomerulosclerose komt vrij vaak voor in de transplantatie - ongeveer bij 1/4 van de patiënten, vaker bij kinderen. Er worden familiegevallen van focale segmentale glomerulosclerose beschreven, waarvoor progressief beloop, resistentie tegen steroïdentherapie en recidieven van focale segmentale glomerulosclerose na transplantatie kenmerkend zijn.

Focale segmentale glomerulosclerose probleem wordt gecompliceerd door het feit dat dezelfde morfologische wijzigingen mogelijk in andere pathologische toestanden - in refluxnefropathie, verminderde renale massa parenchym (bijvoorbeeld nier remnantnoy - na verwijdering experiment 5/6 functioneren parenchym), morbide obesitas, genetische , metabolisme (lipiden, glucose) schendingen actie hemodynamische factoren (hypertensie, ischemie, hyperfiltratie) en anderen.

[17], [18]