Minimale veranderingen in de tubuli (lipoïde nefrose)

Minimale veranderingen in de glomeruli (lipoïde nefrose) worden niet gedetecteerd met lichtmicroscopie en immunofluorescentieonderzoek. Alleen elektronenmicroscopie toont de fusie van de gesteelde uitsteeksels van epitheelcellen (podocyten), wat wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van proteïnurie bij deze vorm van glomerulonefritis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken minimale veranderingen in de tubuli (lipoïde nefrose)

Volgens één hypothese over de pathogenese ontwikkelen minimale veranderingen in de glomeruli (lipoïde nefrose) zich als gevolg van een factor die de glomerulaire vasculaire permeabiliteit verhoogt, geproduceerd door T-lymfocyten.

Deze morfologische vorm wordt vaker waargenomen bij kinderen, en bij jongens zelfs twee keer zo vaak als bij meisjes, maar wordt ook aangetroffen bij volwassenen, inclusief ouderen. Zo vertoonde 11% van de patiënten met nefrotisch syndroom, volgens de observaties van A. Davison (1996), onder 317 patiënten ouder dan 60 jaar met een nefrotisch syndroom, minimale veranderingen in de glomeruli.

Vaak ontwikkelt de ziekte "minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose)" zich na een infectie van de bovenste luchtwegen, allergische reacties (voedselallergie, insectenbeten, geneesmiddelen, vaccinatie) en gaat vaak gepaard met atopische aandoeningen, allergische aandoeningen (astma, eczeem, melkintolerantie, hooikoorts). Soms gaat de ziekte vooraf aan andere infecties. De rol van streptokokken is niet bewezen; titers van antistreptokokkenantilichamen zijn soms lager dan bij gezonde personen. Geïsoleerde gevallen van associatie met neoplastische aandoeningen (lymfoom, darmkanker, longkanker, enz.) zijn beschreven, maar deze zijn zeldzamer dan bij membraneuze nefropathie. Er zijn gevallen bekend van familiaire aard, vaker bij broers en zussen, wat wijst op een mogelijke genetische aanleg.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomen minimale veranderingen in de tubuli (lipoïde nefrose)

De meeste patiënten melden de volgende symptomen van minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose): nefrotisch syndroom - met massale proteïnurie, ernstig oedeem, anasarca, ernstige hypoalbuminemie, hypovolemie, zeer ernstige lipidemie; ascites ontwikkelt zich vaak bij kinderen, soms gepaard gaand met buikpijn. Bij ernstige hypovolemie, nefrotische crisis met buikpijn en huiderytheem en cardiovasculaire shock met circulatoir falen, kunnen koude extremiteiten ontstaan.

Bij jonge kinderen worden "minimale veranderingen" waargenomen in 80-90% van alle gevallen van nefrotisch syndroom, bij adolescenten in 50% en bij volwassenen in 10-20%. Bij een kind jonger dan 10 jaar met nefrotisch syndroom met selectieve proteïnurie en zonder hematurie, hypertensie, azotemie en verlaagde complementspiegels, zijn "minimale veranderingen" zo waarschijnlijk dat een nierbiopsie niet nodig is.

Een dergelijk geïsoleerd nefrotisch syndroom (in zijn "zuivere" vorm) wordt echter niet altijd waargenomen: 20-25% van de patiënten heeft matige erythrocyturie, 10% van de kinderen en 30-35% van de volwassenen heeft diastolische hypertensie. 47% van de volwassenen met minimale glomerulaire veranderingen heeft arteriële hypertensie, 33% heeft voorbijgaande microhematurie, 96% heeft hypertriglyceridemie, 41% heeft voorbijgaande hyperurikemie; de verhouding tussen mannen en vrouwen is 1:1,4.

In zeldzame gevallen worden symptomen van minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose) waargenomen, zoals retentie van stikstofafvalstoffen of zelfs acuut nierfalen, die gebaseerd kunnen zijn op ernstige hypovolemie, intranefronblokkade met eiwitprecipitaten, uitgesproken adhesie van podocyten met sluiting van openingen in de basaalmembraan, ernstig interstitieel oedeem, hypercoagulatie.

De bezinkingssnelheid (BSE) is sterk versneld. Tijdens exacerbaties is de IgG-spiegel meestal verlaagd, de IgE- of IgM-spiegel kan verhoogd zijn, en de fibrinogeenspiegel kan verhoogd zijn. De C3-complementspiegel is normaal en soms verhoogd.

Corticosteroïdtherapie is in deze vorm het meest effectief en leidt vaak binnen een week tot het verdwijnen van oedeem. Vervolgens kan de ziekte een recidiverend beloop hebben met de ontwikkeling van steroïdeafhankelijkheid, maar chronisch nierfalen treedt zelden op.

De meest ernstige complicaties zijn hypovolemische shock, nefrotische crises, trombose en ernstige infecties. Vroeger, vóór het gebruik van antibiotica en glucocorticoïden, leidden deze complicaties bij meer dan 60% van de kinderen tot overlijden in de eerste vijf jaar van de ziekte. Momenteel is de prognose vrij gunstig, ondanks de mogelijkheid van recidieven en complicaties: de vijfjaarsoverleving bedraagt 95% en hoger.

Behandeling minimale veranderingen in de tubuli (lipoïde nefrose)

Spontane remissies van nefrotisch syndroom bij urineweginfecties zijn mogelijk, maar ontwikkelen zich pas na lange tijd. Het risico op complicaties van een langdurig nefrotisch syndroom, met name cardiovasculair (vroegtijdige atherosclerose) en trombose, neemt toe bij volwassenen en oudere patiënten. Omdat deze complicaties gevaarlijk zijn, wordt immunosuppressieve therapie (corticosteroïden, cytostatica, ciclosporine) algemeen geaccepteerd.

Bij een nieuw gediagnosticeerd nefrotisch syndroom wordt het volgende aanbevolen:

• prednisolon in een dosering van 1 mg/(kg x dag) totdat volledige remissie is bereikt (proteïnurie <0,3 g/dag) gedurende ten minste 6-8 weken;
• Binnen 8 weken treedt bij 50% van de patiënten remissie op, en bij 60-80% binnen 12-16 weken. Indien er sprake is van gedeeltelijke remissie (proteïnurie <2,0-3,0 g/dag, maar >0,3 g/dag), wordt de behandeling van de minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose) nog 6 weken of langer voortgezet. Daarna kan worden overgegaan op om de dag inname met een maandelijkse verlaging van 0,2-0,4 mg/kg gedurende 48 uur. Bij 20-40% van de patiënten treedt vervolgens een recidief op;
• Indien er geen remissie optreedt, wordt aanbevolen om prednisolon te geven met een constante verlaging van de dosis gedurende een totaal van 4-6 maanden. Pas daarna wordt de patiënt als resistent voor corticosteroïden beschouwd.

Bij patiënten ouder dan 65 jaar met een hoog risico op bijwerkingen van de steroïdentherapie en een relatief laag risico op recidief, wordt de dosis verlaagd en wordt de behandeling met prednisolon sneller stopgezet. Indien ernstige complicaties optreden als gevolg van de steroïdentherapie, dient de behandeling met het geneesmiddel snel te worden stopgezet.

Bij kinderen wordt prednisolon aanbevolen [60 mg/m² ^{lichaamsoppervlak}, of 2-3 mg/(kg x dag), maximaal 80-100 mg/dag]. Deze dosis wordt gegeven totdat remissie optreedt (afwezigheid van proteïnurie gedurende ten minste 3 dagen), wat bij 90% van de patiënten optreedt tijdens de eerste 4 weken van de behandeling. Daarna wordt prednisolon om de dag ingenomen.

Bij contra-indicaties voor hoge doseringen corticosteroïden (bijv. diabetes mellitus, cardiovasculaire pathologie, ernstige dyslipidemie, oblitererende atherosclerose van perifere bloedvaten, psychische stoornissen, osteoporose, enz.) wordt bij lichte glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose) begonnen met cyclofosfamide [2 mg/kg x dag] of chloorbutine [0,15 mg/(kg x dag)], wat bij urineweginfecties binnen 8-12 weken tot remissie kan leiden. De effectiviteit van deze aanpak is bevestigd bij zowel volwassenen als oudere patiënten.

Behandeling van recidieven

• De behandeling van het eerste recidief van het nefrotisch syndroom verloopt volgens dezelfde regels als bij het begin van de ziekte: prednisolon wordt voorgeschreven in een dosis van 1 mg/kg per dag voor volwassenen en 60 mg/m² ^per dag voor kinderen totdat remissie optreedt. Daarna wordt de dosis geleidelijk verlaagd en wordt overgegaan op prednisolon om de dag (40 mg/m² ^gedurende 48 uur voor kinderen en 0,75 mg/kg gedurende 48 uur voor volwassenen), gedurende nog eens 4 weken.
• Bij frequente recidieven, afhankelijkheid van steroïden of uitgesproken bijwerkingen van glucocorticoïden (hypercorticisme) worden cytostatica voorgeschreven (verlaging van de dosis prednisolon). Meestal worden alkylerende cytostatica gedurende 12 weken gebruikt (een kortere periode dan bij andere morfologische varianten); in dit geval blijft ongeveer 2/3 van de steroïde-afhankelijke patiënten 2 jaar in remissie. Langdurige behandeling van minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose) met cytostatica verhoogt niet alleen de kans op het ontstaan en de duur van de remissie, maar ook het risico op ernstige bijwerkingen.
• Bij aanhoudende recidieven wordt herhaalde toediening van cytostatica afgeraden, aangezien hun toxische effecten cumulatief zijn. Indien er geen sprake is van uitgesproken hypercorticisme, worden corticosteroïden opnieuw gebruikt: eerst in de vorm van pulsen methylprednisolon (10-15 mg/kg intraveneus gedurende 3 opeenvolgende dagen), vervolgens prednisolon oraal [0,5 mg/kg x dag] totdat remissie optreedt. Dit regime vermindert het risico op complicaties van corticosteroïdtherapie. Indien hypercorticisme optreedt, wordt na het bereiken van remissie met glucocorticoïden ciclosporine voorgeschreven in een initiële dosis van 5 mg/kg x dag). Indien de remissie 6-12 maanden aanhoudt, wordt de ciclosporinedosis langzaam verlaagd (met 25% elke 2 maanden) om de minimale onderhoudsdosis te bepalen [meestal niet minder dan 2,5-3 mg/kg x dag]]. In ieder geval dient ciclosporine na 2 jaar behandeling te worden gestaakt vanwege het risico op nefrotoxiciteit.

Vergeleken met kinderen reageren volwassenen trager en in een kleiner percentage van de gevallen op glucocorticoïden. Volledige remissies van het nefrotisch syndroom treden bij 90% van de kinderen op binnen de eerste 4 weken van de behandeling, terwijl dit bij volwassenen slechts bij 50-60% binnen 8 weken en bij 80% binnen 16 weken gebeurt. Dit wordt verklaard door verschillen in behandelregimes voor kinderen en volwassenen, met name hogere (2-3 keer hogere doses per 1 kg lichaamsgewicht) glucocorticoïden bij kinderen.

Tegelijkertijd is het risico op recidief bij volwassenen lager dan bij kinderen, wat waarschijnlijk te wijten is aan een langere initiële behandelperiode. Het is vastgesteld dat hoe langer de initiële behandeling van minimale glomerulaire veranderingen (lipoïde nefrose) met glucocorticoïden duurt, hoe langer de remissie duurt.

Bij kinderen is de kans op het ontwikkelen van nierfalen minimaal, maar bij patiënten ouder dan 60 jaar ontstaat in 14% van de gevallen chronisch nierfalen.

Bij steroïderesistentie die is ontstaan tijdens de eerste episode of tijdens recidieven, worden cytostatica (gedurende 2-3 maanden) of ciclosporine A gebruikt – volgens bovenstaand schema. Opgemerkt dient te worden dat bij patiënten met een morfologische diagnose van een myocardinfarct, die niet reageren op een voldoende langdurige behandeling van minimale veranderingen in de glomeruli (lipoïde nefrose) met hoge doses prednisolon, vroeg of laat focale segmentale glomerulosclerose wordt vastgesteld bij herhaalde biopsieën, wat een speciale therapeutische aanpak vereist. Daarom moeten bij de behandeling van patiënten met urineweginfecties de volgende maatregelen in acht worden genomen:

• Het risico op complicaties van het nefrotisch syndroom bij volwassenen, en vooral bij oudere patiënten, is hoger dan bij kinderen.
• Standaardbehandeling van 6-8 weken met prednisolon leidt slechts bij de helft van de volwassen patiënten met een myocardinfarct tot remissie.
• Bij voortzetting van de behandeling gedurende 12 tot 16 weken treedt bij de meeste patiënten remissie op.
• Indien er contra-indicaties zijn voor steroïdentherapie, begint de behandeling met cytostatica.
• Bij frequent terugkerende afhankelijkheid van steroïden worden cytostatica of ciclosporine gebruikt.