Mesangioproliferatieve glomerulonefritis

Mesangioproliferatieve glomerulonefritis wordt gekenmerkt door proliferatie van mesangiale cellen, expansie van het mesangium en afzetting van immuuncomplexen in het mesangium en onder het endotheel.

Mesangioproliferatieve glomerulonefritis is een vrij veel voorkomende morfologische vorm van glomerulonefritis, die (in tegenstelling tot de voorgaande varianten) voldoet aan alle criteria van glomerulonefritis als immuun-inflammatoire aandoening. De belangrijkste symptomen van mesangioproliferatieve glomerulonefritis zijn proteïnurie, hematurie en in sommige gevallen nefrotisch syndroom en arteriële hypertensie. Het beloop van mesangioproliferatieve glomerulonefritis is relatief gunstig. In onze eerste observaties bedroeg de 10-jaarsoverleving (vóór het begin van terminaal nierfalen) 81%. Momenteel is er een tendens om verschillende klinische en morfologische varianten te onderscheiden, afhankelijk van de klasse immunoglobulinen die in glomerulaire afzettingen voorkomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken en pathogenese van IgA-nefropathie

De oorzaken en pathogenese van IgA-nefropathie worden intensief bestudeerd. Eén hypothese suggereert een abnormale glycosylering van IgA, wat leidt tot afzetting in de glomeruli en activering van leukocyten en een ontstekingscascade.

Virale (en andere infectieuze), voedsel- en endogene antigenen worden besproken als mogelijke etiologische factoren. Onder de virussen wordt de mogelijke rol van respiratoire virussen, cytomegalovirus en het Epstein-Barr-virus bestudeerd. UHF-bestraling van de amandelen (mogelijk stimulerend voor ARVI) veroorzaakt een verslechtering van de urineanalyse, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van macrohematurie.

Er zijn rapporten over de etiologische rol van mycotoxine. Men vermoedt dat mycotoxine, dat de darm binnendringt en de werking van het immuunsysteem van het slijmvlies verstoort, de oorzaak kan zijn van IgA-H bij mensen.

Van de voedselantigenen is de rol van gluten bij sommige patiënten bewezen. In het serum van IgA-H-patiënten zijn de IgA-AT-titers voor gliadine en andere voedseleiwitten verhoogd. De rol van endogene antigenen, waaronder hitteschokproteïnen, is mogelijk.

Genetische factoren spelen ook een rol. Er zijn associaties beschreven tussen IgA-nefritis en HLA-BW35, evenals met HLA-DR4-antigeen. Familiaire gevallen zijn mogelijk. Er zijn aanwijzingen voor een verband tussen IgA-H-progressie en ACE-genpolymorfisme.

Nierschade wordt gekenmerkt door focale of diffuse mesangioproliferatieve glomerulonefritis of andere vormen van proliferatieve glomerulonefritis. Tegenwoordig is er een tendens om andere morfologische vormen van glomerulonefritis met IgA-afzetting in de nieren te classificeren als IgA-H. Morfologisch wordt de activiteit van IgA-H beoordeeld aan de hand van dezelfde symptomen als de activiteit van andere morfologische vormen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomen van IgA-nefropathie

Symptomen van IgA-nefropathie ontwikkelen zich op jonge leeftijd, vaker bij mannen. Bij 50% van de patiënten wordt recidiverende macrohematurie waargenomen, die optreedt bij koortsachtige luchtwegaandoeningen in de eerste dagen of zelfs uren van de ziekte ("synfaryngeale macrohematurie"), minder vaak na andere ziekten, vaccinatie of zware lichamelijke inspanning. Macrohematurie gaat vaak gepaard met doffe pijn in de onderrug met een lage intensiteit, voorbijgaande hypertensie en soms koorts. Episoden van macrohematurie kunnen gepaard gaan met voorbijgaand oligurisch acuut nierfalen, vermoedelijk veroorzaakt door blokkade van de tubuli door erytrocytenafdrukken.

In de meeste gevallen verdwijnen deze episodes spoorloos, maar er zijn beschrijvingen van patiënten bij wie de nierfunctie na acuut nierfalen niet volledig hersteld is.

Bij andere patiënten is IgA-nefritis latent, met microhematurie, vaak met lichte proteïnurie. Bij 15-50% van de patiënten (meestal ouder en/of met microhematurie) kan in de latere stadia een nefrotisch syndroom optreden (volgens onze observaties bij 25% van de patiënten) en bij 30-35% - arteriële hypertensie. Bij onze patiënten met microhematurie werden vaak systemische symptomen opgemerkt: artralgie, myalgie, syndroom van Raynaud, polyneuropathie en hyperurikemie.

IgA-nefropathie

De belangrijkste variant van mesangioproliferatieve glomerulonefritis wordt ingenomen door glomerulonefritis met afzetting van immunoglobuline A in de glomeruli - IgA-nefritis, IgA-nefropathie (IgA-H) en de ziekte van Berger. Deze ziekte werd in 1967 door J. Berger et al. beschreven als recidiverende goedaardige hematurie. In de daaropvolgende jaren werd bij langdurige observatie vastgesteld dat bij 20-50% van de volwassen patiënten de nierfunctie na verloop van tijd verslechtert. De ziekte wordt nu beschouwd als een aanhoudende of langzaam progressieve ziekte.

De reikwijdte van IgA-H breidt zich momenteel aanzienlijk uit. Een aantal onderzoekers rekent ook andere vormen van nefritis tot deze groep, waarbij IgA in de glomeruli wordt aangetroffen. Tegelijkertijd worden de termen "IgA-nefritis" of vaker "IgA-nefropathie" geleidelijk vervangen door de term "mesangioproliferatieve glomerulonefritis", hoewel vermeld wordt dat IgA-H tot een grote groep mesangioproliferatieve nefritis behoort, waaronder glomerulonefritis met C3- en IgG-afzettingen, evenals glomerulonefritis met IgM-afzettingen.

Het probleem wordt nog ingewikkelder door het onduidelijke verband tussen IgA-H en hemorragische vasculitis (Schönlein-Henoch-purpura), waarbij de serum-IgA-spiegels eveneens verhoogd zijn en IgA-afzettingen in de nieren worden gevonden. Dit kan ertoe leiden dat IgA-H een mono-orgaanvorm van hemorragische vasculitis is.

De frequentie van IgA-nefritis onder andere vormen van glomerulonefritis bedraagt ongeveer 30% in Azië en 10-12% in Europa en Australië. In sommige landen (Japan) is IgA-nefritis een veelvoorkomend probleem geworden (25-50%) onder alle gevallen van chronische glomerulonefritis. Volgens onze kliniek werd het vastgesteld bij 12,7% van de 1218 morfologisch bevestigde gevallen van glomerulonefritis (8,5% van alle biopten).

Diagnose van IgA-nefropathie

In het bloedserum van 35-60% van de patiënten is het IgA-gehalte verhoogd, waarbij de polymere vormen overheersen. De mate van IgA-verhoging weerspiegelt niet het klinische beloop van de ziekte en heeft geen invloed op de prognose. Hoge titers van IgA-bevattende immuuncomplexen worden ook in het serum aangetroffen, die in sommige gevallen antilichamen bevatten tegen bacteriële, virale en voedselantigenen. Het serumcomplement is meestal normaal.

Differentiële diagnostiek van IgA-nefropathie wordt uitgevoerd bij urolithiasis, niertumoren, IgA-nefritis bij hemorragische vasculitis en chronisch alcoholisme, syndroom van Alport en dunne basaalmembraanziekte.

Dunne-basaalmembraanziekte (goedaardige familiaire hematurie) is een ziekte met een goede prognose, die gepaard gaat met microhematurie. De overerving is meestal autosomaal dominant en er zijn geen IgA-afzettingen in de nieren. Voor de definitieve bevestiging van de diagnose is het noodzakelijk de dikte van de GBM te meten met behulp van elektronenmicroscopie. Deze bedraagt bij dunne-basaalmembraanziekte 191 nm en bij IgA-H 326 nm.

Het beloop van IgA-H is relatief gunstig, vooral bij patiënten met macrohematurie. Nierfalen ontwikkelt zich na 10-15 jaar bij 15-30% van de patiënten en verloopt langzaam.

Factoren die de prognose van IgA-nefropathie verslechteren:

• ernstige microhematurie;
• uitgesproken proteïnurie;
• arteriële hypertensie;
• nierfalen;
• ernst van de morfologische veranderingen (glomerulaire sclerose, interstitium);
• afzetting van IgA in de wanden van perifere bloedvaten;
• mannelijk geslacht;
• hogere leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert.

L. Frimat et al. (1997) hebben in een prospectief onderzoek drie belangrijke klinische factoren voor een slechte prognose geïdentificeerd: mannelijk geslacht, een dagelijks proteïnurieniveau boven 1 g en een serumcreatinineniveau boven 150 mmol/l.

IgA-H komt vaak terug in het transplantaat, bij 50% van de ontvangers binnen 2 jaar. Niertransplantatie van een overledene heeft echter een betere overleving van het transplantaat dan andere nierziekten. Transplantatie van HLA-identieke broers of zussen wordt afgeraden.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandeling van mesangioproliferatieve glomerulonefritis en IgA-nefropathie

Momenteel is er geen behandeling ontwikkeld voor mesangioproliferatieve glomerulonefritis en IgA-nefropathie. Dit kan deels worden verklaard door de grote variabiliteit in de ziekte-uitkomsten (terminaal nierfalen ontwikkelt zich slechts bij sommige patiënten, en in verschillende mate) en de moeilijkheid om de prognose voor elke individuele patiënt te voorspellen, zelfs rekening houdend met de reeds vastgestelde klinische en morfologische prognostische factoren. De meeste tot nu toe uitgevoerde studies, die concludeerden dat proteïnurie afneemt of de functie stabiliseert als gevolg van therapie, zijn gebaseerd op individuele observaties of retrospectieve data-analyse.

Verwijdering van infectiehaarden, tonsillectomie

De effectiviteit van andere maatregelen ter voorkoming van exacerbaties van de infectie, namelijk het verwijderen van de infectiebron (tonsillectomie) en langdurige antibiotische therapie, staat nog steeds ter discussie. Tonsillectomie vermindert wel het aantal macrohematurie-episodes, en soms ook de proteïnurie en de IgA-spiegel in het serum. Er zijn aanwijzingen voor een mogelijk remmend effect van tonsillectomie op de progressie van het nierproces. In dit verband kan tonsillectomie worden aanbevolen aan patiënten met frequente exacerbaties van tonsillitis.

Sommige auteurs zijn van mening dat kortdurende antibiotische behandeling van acute luchtweg- of maag-darminfecties gerechtvaardigd is, vooral wanneer de infectie episodes van macrohematurie veroorzaakt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glucocorticosteroïden en cytostatica

Er zijn geen aanwijzingen voor een significant effect van immunosuppressiva (glucocorticoïden of de combinatie ervan met cytostatica) op het beloop van langzaam progressieve vormen van de ziekte.

Een grootschalig multicenter Italiaans onderzoek waarin de werkzaamheid van glucocorticoïden (afwisselend regime) bij patiënten met een hoog risico op progressie - proteïnurieniveau van 1-3,5 g/dag - werd beoordeeld, bevestigde een vermindering van de proteïnurie en stabilisatie van de nierfunctie.

Volgens onze observaties was cytostatische therapie effectief bij 59% van de patiënten met mesangioproliferatieve glomerulonefritis. In een gerandomiseerde prospectieve studie was de effectiviteit van pulstherapie met cyclofosfamide gelijk aan die van orale toediening, maar er waren significant minder bijwerkingen.

Cyclofosfamide, dipyridamol, warfarine (fenyline)

Deze driecomponentenmethode (cyclofosfamide gedurende 6 maanden, de andere twee middelen gedurende 3 jaar) verminderde de proteïnurie en stabiliseerde de nierfunctie in een gecontroleerde studie uit Singapore. Een herhaalde beoordeling van patiënten in de Singaporese studie na 5 jaar toonde echter geen verschil in de snelheid van progressie van nierfalen bij behandelde en onbehandelde patiënten.

Cyclosporine (in een dosis van 5 mg/kg x dag) verminderde in een gerandomiseerde studie de proteïnurie, de serum-IgA-concentratie en de expressie van interleukine-2-receptoren op T-cellen. V. Chabova et al. (1997) behandelden 6 patiënten met IgA-nefropathie met proteïnurie van meer dan 3,5 g/dag (gemiddeld 4,66 g/dag) en een creatininegehalte van minder dan 200 μmol/l met cyclosporine A; de proteïnurie daalde na 1 maand tot 1,48 en na 12 maanden tot 0,59 g/dag. Complicaties: hypertensie (4 patiënten), hypertrichose (2 patiënten), braken (1 patiënt). In onze studies veroorzaakte cyclosporine A remissie bij 4 van de 6 patiënten met resistente of steroïdafhankelijke MPGN met nefrotisch syndroom.

Visolie met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (die de synthese van ontstekingsbevorderende prostaglandinen remmen) bleek in drie gecontroleerde onderzoeken niet effectief bij patiënten met IgA-nefritis en vertraagde de progressie van nierfalen in één gecontroleerd onderzoek bij patiënten met matig verminderde nierfunctie (creatinine < 3 mg%) die gedurende 2 jaar 12 gram visolie per dag kregen.

Afhankelijk van de ernst van de prognose van de verschillende varianten van IgA-nefropathie kunnen de volgende therapeutische benaderingen worden aanbevolen:

• Agressieve therapie is niet geïndiceerd voor patiënten met geïsoleerde hematurie (met name met episodes van synfaryngeale macrohematurie), milde proteïnurie (<1 g/dag) en een normale nierfunctie. ACE-remmers (voor nefroprotectieve doeleinden) en dipyridamol kunnen worden voorgeschreven;
• Bij patiënten met een risico op progressie (proteïnurie > 1 g binnen 24 uur, arteriële hypertensie, normale of matig verminderde nierfunctie of morfologische tekenen van ziekteactiviteit) kan het volgende worden voorgeschreven:
  • ACE-remmers: langdurig gebruik, zelfs bij normale bloeddruk;
  • visolie: 12 g/dag gedurende 2 jaar (effectiviteit nog steeds twijfelachtig);
  • corticosteroïden: orale toediening van prednisolon om de dag, beginnend met 60 mg/dag gedurende 3 maanden met een geleidelijke dosisverlaging;
• Bij patiënten met ernstige proteïnurie (>3 g/dag) of nefrotisch syndroom is actieve therapie geïndiceerd: glucocorticoïden, cytostatica (ook in de vorm van CFA-pulstherapie).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]