Chronische hepatitis B

Chronische hepatitis B gaat niet altijd vooraf aan een herkenbare acute vorm van hepatitis B. Soms treedt chronische hepatitis echter direct na een acute episode op. In andere gevallen is er, ondanks het plotselinge begin dat lijkt op de acute ziekte, al sprake van chronische hepatitis. Bij ongeveer 10% van de volwassen patiënten met acute hepatitis B verdwijnt HBsAg niet binnen 12 weken uit het serum en worden zij chronisch drager. Pasgeborenen met hepatitis B worden in 90% van de gevallen chronisch drager.

De belangrijkste overdrachtswegen van het hepatitis B-virus zijn parenteraal (verschillende injecties, vooral intraveneus, transfusies van bloed, bloedvervangers en componenten), seksueel en van moeder op foetus.

Acute virale hepatitis B manifesteert zich in anicterische, icterische of fulminante vormen. Na genezing van acute virale hepatitis B verdwijnt HBsAg binnen 4-6 weken na het begin van de ziekte uit het serum.

De overgang naar chronische virale hepatitis gaat gepaard met HBsAgemia. Chronische virale hepatitis B (CHVH-B) kan evolueren tot levercirrose (LC), waartegen leverkanker kan ontstaan.

Chronische hepatitis B is een gevolg van acute hepatitis B, veroorzaakt door persistentie van het hepatitis B-virus in het lichaam. Chronische hepatitis B wordt gewoonlijk onderverdeeld in twee hoofdvarianten op basis van infectie met de "wilde" (HBe-positieve chronische B) of gemuteerde HBV-variant (HBe-negatieve anti-HBe-positieve virale hepatitis B - pre-core/core-promoter mutantvarianten). Elk van deze varianten heeft een ongelijke verdeling over verschillende regio's, wordt gekenmerkt door een bepaald biochemisch en replicatieprofiel van HBV-activiteit en respons op behandeling met zowel interferon als nucleoside-analogen. In de vroege stadia van chronische hepatitis B kan een patiënt zowel het "wilde" type HBV als de HBeAg-negatieve gemuteerde stam hebben. Naarmate de infectieduur toeneemt, evolueert de "wilde" stam van het virus onder invloed van het immuunsysteem van het lichaam en begint het percentage gemuteerde vormen geleidelijk te overheersen, waarna de gemuteerde variant het "wilde" type van het virus verdringt. In dit verband wordt aangenomen dat HBeAg-negatieve chronische virale hepatitis B een fase is van het natuurlijke beloop van chronische HBV-infectie, en geen aparte nosologische vorm. Er wordt ook voorgesteld om chronische hepatitis B met hoge en lage replicatieve activiteit te onderscheiden. Het gebruik van PCR maakte het mogelijk om patiënten met een lage viremie te identificeren en een verband te leggen tussen een constant hoge viral load en ongunstige ziekteresultaten - levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Een constant hoge viral load wordt momenteel beschouwd als een van de criteria voor het voorschrijven van antivirale therapie aan een patiënt met een chronische HBV-infectie.

Alleen de resultaten van een morfologisch onderzoek van de lever kunnen echter hepatitis van een bepaalde activiteit en een bepaald stadium diagnosticeren op basis van de beoordeling van indicatoren zoals de ernst van de ontsteking en fibrose. Elke patiënt met een detecteerbaar HBV-niveau moet daarom worden beschouwd als een patiënt met chronische hepatitis B. De morfologisch gediagnosticeerde mate van hepatitisactiviteit en het stadium van fibrose, in combinatie met de dynamiek van ALT-activiteit en viral load, stellen de clinicus in staat een nauwkeurige diagnose te stellen en te beslissen of het op dit moment wel of niet zinvol is om antivirale therapie te starten.

De criteria voor asymptomatisch HBV-dragerschap zijn een combinatie van een aantal kenmerken: persistentie van HBsAg gedurende 6 maanden of langer bij afwezigheid van serologische markers van HBV-replicatie (HBeAg, anti-HBcIgM), normale levertransaminasewaarden, afwezigheid van histologische veranderingen in de lever of een beeld van chronische hepatitis met minimale necrotische activiteit [histologische activiteitsindex (HAI) 0-4] en HBV-DNA-niveau <105 ^kopieën /ml.

Wat de levermorfologie betreft, kan "inactief HBsAg-dragerschap" worden gedefinieerd als een aanhoudende HBV-infectie zonder een uitgesproken inflammatoir-necrotisch proces in de lever en fibrose. Ondanks de over het algemeen gunstige prognose voor de meeste van deze patiënten, kan de status van "inactieve virusdragerschap" niet als een permanente aandoening worden beschouwd, aangezien bij patiënten die zich in de fase van "inactief HBsAg-dragerschap" bevonden, reactivatie van de HBV-infectie en herhaalde ontwikkeling van een uitgesproken inflammatoir-necrotisch proces in de lever mogelijk zijn. Bij deze categorie mensen is ook de vorming van cirrose en de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom mogelijk, wat de noodzaak van levenslange dynamische monitoring van deze groep patiënten rechtvaardigt. Tegelijkertijd treedt spontane eliminatie van HBsAg jaarlijks op bij 0,5% van de "inactieve HBsAg-dragers" en worden vervolgens anti-HBs-virussen in het bloed van de meeste van deze patiënten geregistreerd.

Een chronische HBV-infectie wordt gekenmerkt door een breed scala aan klinische varianten van het beloop en de uitkomsten van de ziekte. Het natuurlijke beloop van een chronische HBV-infectie kent vier fasen, afhankelijk van de aanwezigheid van HBeAg in het bloed van de patiënt, de mate van stijging van ALT en de mate van viremie: de fase van immuuntolerantie, de fase van immuunklaring, de fase van immuuncontrole en de fase van reactivatie.

Onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom zijn het mannelijke geslacht van de patiënt, roken, alcoholmisbruik, verhoogde ALT-waarden, de aanwezigheid van HBeAg en aanhoudend hoge waarden van HBV DNA (>105 ^kopieën /ml of 20.000 IE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chronische HBe-positieve hepatitis B

Chronische hepatitis, veroorzaakt door een HBV-infectie met het "wilde" type van het HBV-virus, komt vooral veel voor in Europa en Noord-Amerika, maar komt ook voor in regio's met een hoog HBsAg-dragerschap. Het wordt gekenmerkt door een constant verhoogde activiteit van levertransferases en een hoge mate van viremie. Afhankelijk van de leeftijd ten tijde van de infectie verloopt deze variant van virale hepatitis B anders. Bij kinderen die in utero of perinataal geïnfecteerd zijn tot de leeftijd van 18-20 jaar, wordt een fase van immuuntolerantie waargenomen: normale ALT-waarden, geen klinische tekenen van de ziekte, minimale histologische veranderingen in de lever, maar de aanwezigheid van een hoge mate van HBV-DNA-replicatie en HBeAgemie. Bij het bereiken van de volwassenheid treedt bij sommige van deze patiënten spontane klaring van HBeAg op. De immuunklaring van HBeAg kan asymptomatisch zijn of gepaard gaan met klinische tekenen van acute hepatitis B. Vervolgens kan remissie van de ziekte optreden en kan er een overgang plaatsvinden naar de fase van chronische HBV-infectie met een ondetecteerbaar niveau van HBV-DNA tegen de achtergrond van aanhoudende HBsAgemie.

Echter, een aanzienlijk deel van de personen die in utero of perinataal geïnfecteerd zijn, ontwikkelt vervolgens HBeAg-positieve chronische virale hepatitis B met verhoogde ALT-waarden in het bloedserum, HBeAg/anti-HBe-seroconversie treedt nooit op en progressieve hepatitis ontwikkelt zich met een mogelijke uitkomst in levercirrose. Als de infectie in de kindertijd optreedt, hebben de meeste HB Ag-positieve kinderen verhoogde ALT-waarden in het bloedserum en vindt HBeAg-seroconversie naar anti-HBe meestal plaats op de leeftijd van 13-16 jaar. Bij patiënten die op volwassen leeftijd geïnfecteerd zijn (typisch voor Europa en Noord-Amerika), wordt de ziekte gekenmerkt door de aanwezigheid van klinische symptomen, aanhoudend verhoogde ALT-activiteit, de aanwezigheid van HBeAg en HBV-DNA in het bloed en een histologisch beeld van chronische hepatitis. Onder patiënten van alle leeftijdsgroepen met een HBV-infectie opgelopen in de kindertijd of volwassenheid, varieert de snelheid van spontane eliminatie van HBeAg uit het lichaam van 8 tot 12% per jaar. De spontane klaring van HBsAg bedraagt 0,5-2% per jaar. Over het algemeen wordt 70-80% van de patiënten met een chronische HBV-infectie na verloop van tijd asymptomatisch drager, en ontwikkelt 20-50% van de patiënten met een chronische HBV-infectie een progressieve ziekte en kan binnen 10-50 jaar levercirrose en hepatocellulair carcinoom ontwikkelen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronische HBeAg-negatieve hepatitis B

Chronische hepatitis veroorzaakt door een gemuteerde variant van HBV wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van anti-HBe in het bloed, de afwezigheid van HBeAg en lagere concentraties HBV in vergelijking met HBcAg-positieve virale nepatitis B. Chronische HBeAg-negatieve virale hepatitis B is de meest voorkomende vorm in Zuid-Europa en Azië, in Noord-Europa en de VS komt het voor bij 10-40% van de personen met een chronische HBV-infectie. In het Middellandse Zeegebied komt infectie met deze variant van virale hepatitis B meestal voor in de kindertijd, is asymptomatisch gedurende 3-4 decennia en leidt gemiddeld tot levercirrose tegen de leeftijd van 45 jaar. Het beloop van HBeAg-negatieve chronische virale hepatitis B wordt gekenmerkt door ofwel aanhoudend verhoogde AST- en ALT-activiteit (3-4 keer hoger dan normaal), die wordt waargenomen bij 3-40% van de patiënten, of fluctuerende AST- en ALT-activiteit (45-65%) en zeldzame langdurige spontane remissies (6-15%) van de gevallen. De overgang van HBeAg-negatieve chronische hepatitis B naar een inactieve, niet-replicatieve fase van virusdragerschap of spontaan herstel wordt vrijwel nooit waargenomen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandeling van chronische hepatitis B

De bestanddelen van het concept 'respons op behandeling' zijn nu gedefinieerd en gestandaardiseerd.

• Biochemische reactie (wat betekent dat de patiënt een verhoogd ALT-niveau had vóór de behandeling) - normalisatie van ALT-niveaus tijdens de therapie.
• Histologische respons - verbetering van de histologische activiteitsindex met 2 punten (volgens de IGA-schaal - histologische activiteitsindex - 0-18 punten) zonder verslechtering van de fibrose-indexen of met verbetering van deze index bij vergelijking van de resultaten van leverbiopten vóór en na het einde van de behandeling.
• Virologische respons - een daling van het niveau van de virale lading in het bloed tot een onmeetbaar niveau (afhankelijk van de gevoeligheid van de gebruikte methode en het testsysteem) en het verdwijnen van HBeAg bij een patiënt bij wie vóór de start van de behandeling HBeAg in het bloed aanwezig was.
• Volledige respons - aanwezigheid van biochemische en virologische responscriteria en verdwijning van HBeAg.

Er wordt onderscheid gemaakt in de volgende begrippen: respons op de behandeling tijdens de therapie, aanhoudende respons tijdens de therapie (gedurende de gehele kuur), respons aan het einde van de therapie (aan het einde van de geplande behandelkuur), aanhoudende respons na het einde van de therapie in de zesde maand en aanhoudende respons na het einde van de therapie in de twaalfde maand.

De volgende termen worden ook gebruikt om exacerbaties te beschrijven:

• virologische doorbraak - het verschijnen of toenemen van de HBV DNA virale lading met meer dan 1xIg10 (tienvoudige toename) na het bereiken van een virologische respons tegen de achtergrond van antivirale therapie;
• Virologische doorbraak (rebound) - een toename van de HBV DNA viral load met meer dan 20.000 IE/ml of een toename van de HBV DNA viral load die hoger is dan vóór de behandeling, terwijl de antivirale therapie wordt voortgezet. De duur van de behandeling, inclusief na het bereiken van het uiteindelijke behandeldoel (consolidatie van het resultaat, consolidatietherapie), is afhankelijk van het type chronische virale hepatitis B en het type geneesmiddel dat voor de behandeling wordt gebruikt.

De behandeling van chronische hepatitis B wordt uitgevoerd met interferonpreparaten of nucleoside-analogen.

In Oekraïne zijn 2 soorten interferon-medicijnen (standaard interferon alfa, gepegyleerd interferon alfa-2) en 3 nucleoside-analogen geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B: lamivudine, entecavir en telbivudine.

Interferonbehandeling

Behandeling met standaard interferon wordt aanbevolen voor patiënten met chronische hepatitis B met een lage viral load en verhoogde serumaminotransferasewaarden (meer dan 2 normale waarden), aangezien behandeling ineffectief is bij een hoge viral load en normale ALT-waarden. Behandeling met standaard interferon bij patiënten met HBe-positieve chronische hepatitis B maakt het mogelijk om HBeAg/anti-HBe-seroconversie te bereiken bij 18-20% van de patiënten, een stabiele biochemische respons wordt waargenomen bij 23-25% van de patiënten en een virologische respons op de behandeling bij 37% van de patiënten. Bij 8% van de patiënten die reageerden op de behandeling, kan een volledige respons op de therapie (verdwijning van HBsAg) worden bereikt. Bij HBeg-negatieve chronische hepatitis B wordt, ondanks een hoger percentage patiënten dat reageert op de therapie, tijdens de behandeling (virologische en biochemische respons van 60-70%) slechts bij 20% van de patiënten een stabiele respons waargenomen en in de meeste gevallen wordt een exacerbatie waargenomen na stopzetting van de therapie. De behandeling wordt gedurende 16 weken uitgevoerd met een dosis van 5 miljoen IE per dag of 10 miljoen IE driemaal per week subcutaan.

Gepegyleerd interferon alfa-2 heeft dezelfde indicaties als standaard interferon, maar de effectiviteit is hoger in termen van seroconversie (27-32%). De behandeling wordt gedurende 48 weken toegediend in een dosering van 180 mcg eenmaal per week subcutaan.

Behandeling met lamivudine

Bij patiënten met HBe-positieve chronische hepatitis B wordt HBeAg/anti-HBe-seroconversie bereikt in 16-18% van de gevallen bij gebruik van 100 mg van het geneesmiddel eenmaal daags oraal gedurende een jaar en in 27% van de gevallen bij gebruik van dit geneesmiddel gedurende 2 jaar. Verbetering van het histologische beeld van de lever werd ongeacht seroconversie waargenomen bij ongeveer 50% van de patiënten. Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B werd tijdens behandeling met lamivudine gedurende 48-52 weken bij 70% van de patiënten een virologische en biochemische respons waargenomen, maar na stopzetting van de behandeling werden bij 90% van de patiënten een terugkeer naar viremie en een toename van de ALT-activiteit waargenomen. Verbetering van het histologische beeld van de lever werd ook waargenomen bij meer dan de helft van de patiënten na een behandeling van een jaar. Een volledige virologische respons wordt in de regel niet waargenomen. Combinatietherapie met interferon en lamivudine leverde geen voordeel op ten opzichte van monotherapie met gepegyleerd interferon.

Een belangrijk nadeel van lamivudinetherapie is de hoge kans op resistentie tegen het geneesmiddel (17-30% na 2 jaar) als gevolg van virusmutatie. De behandeling kan 6 maanden na het bereiken van seroconversie (6 maanden na geconsolideerde therapie) worden stopgezet. De behandeling wordt uitgevoerd met een dosis van 100 mg per dag oraal. Lamivudine wordt gekenmerkt door een goed veiligheidsprofiel.

Behandeling met entecavir

Entecavir onderdrukt HBV-replicatie het meest effectief en snel binnen 48 weken behandeling (respectievelijk 67 en 90% efficiëntie bij HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B) en met meer dan 70% efficiëntie bij het bereiken van biochemische remissie bij beide vormen van chronische hepatitis B. Het effect van snelle verlaging van het viral load-niveau is geregistreerd, ook bij patiënten met initieel hoge replicatieve activiteit. Histologische respons is geregistreerd bij 70-72% van de patiënten met HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B na 48 weken behandeling. De frequentie van HBe/anti-HBe-seroconversie na één jaar behandeling is niet hoger dan 21%, maar neemt toe met de duur van de behandeling (bij 11% van de patiënten die de behandeling nog een jaar voortzetten). Een significant voordeel van entecavir is de lage kans op het ontwikkelen van resistentie tegen de behandeling (minder dan 1% na 5 jaar behandeling). De optimale behandelingsduur is niet vastgesteld. Entecavir wordt oraal toegediend in een dosis van 0,5 mg per dag. De aanbevolen duur van de consolidatietherapie voor een HBe-positieve hepatitis B-virusinfectie is ten minste 6 maanden. Bij patiënten met ontwikkelde resistentie of ongevoeligheid voor lamivudine wordt de behandeling toegediend met een dosis van 1,0 mg per dag gedurende ten minste 6 maanden. Entecavir heeft een goed veiligheidsprofiel.

Behandeling met telbivudine

Telbivudine wordt gekenmerkt door effectieve onderdrukking van HBV-replicatie binnen 48 weken behandeling (respectievelijk 60 en 88% effectiviteit bij HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B, en met meer dan 70% effectiviteit bij het vormen van biochemische remissie bij beide vormen van chronische virale hepatitis B). Histologische respons wordt geregistreerd bij 65-67% van de patiënten met HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B. De frequentie van HBe, anti-HBe-seroconversie na één jaar behandeling is niet hoger dan 23%. Het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen telbivudine) is significant lager dan tegen lamivudine, maar hoger dan bij behandeling met entecavir (8-17% na 2 jaar behandeling). Telbivudine wordt gekenmerkt door een goed veiligheidsprofiel. Behandeling met telbivudine wordt uitgevoerd met een dosis van 600 mg per dag per os. De aanbevolen duur van consolidatietherapie voor HBe-positieve virale hepatitis B is ten minste 6 maanden.

Patiënten met chronische hepatitis B kunnen werken. Het is raadzaam om onder toezicht te staan van een specialist infectieziekten; een polikliniek, een specialist in het hepatologiecentrum. In geval van enzymatische exacerbatie van de ziekte wordt aanbevolen om niet te werken; bij een verhoging van de ALT-activiteit van meer dan 10 waarden wordt ziekenhuisopname aanbevolen. Patiënten met levercirrose hebben een beperkt vermogen om te werken zonder decompensatie en zijn arbeidsongeschikt bij aanwezigheid van symptomen van decompensatie van de ziekte.

Entecavir (Baraclude) is een guanosinenucleoside-analoog met een krachtige en selectieve werking tegen DNA-polymerase van het hepatitis B-virus. Het remt de virale replicatie snel en sterk tot onmeetbare niveaus en wordt tevens gekenmerkt door een lage resistentie.

Indicaties voor gebruik. Het geneesmiddel is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B, gepaard gaande met een gecompenseerde leverfunctie, tekenen van actieve virale replicatie en leverontsteking.

Momenteel is de klinische werkzaamheid van entecavir vastgesteld in zes fase II-III klinische onderzoeken, en er zijn nog eens twaalf fase II-IV onderzoeken gepland om de werkzaamheid van entecavir bij bepaalde patiëntengroepen te onderzoeken en de werkzaamheid ten opzichte van andere antivirale middelen te vergelijken. Opgemerkt dient te worden dat de meeste klinische onderzoeken met entecavir zijn uitgevoerd met medewerking van Russische onderzoekscentra.

Op basis van de resultaten van registratie-klinische onderzoeken, waaraan in totaal ongeveer 1.700 patiënten met chronische hepatitis B deelnamen, bleek dat entecavir de maximale replicatie van het hepatitis B-virus kan onderdrukken en dat het risico op resistentieontwikkeling minimaal is, vooral bij patiënten die nog niet eerder nucleoside-analogen hadden gekregen.

Baraclude wordt goed verdragen, heeft een hoog veiligheidsprofiel, net als lamivudine, en is gemakkelijk te gebruiken (één tablet per dag). Op basis hiervan is het geneesmiddel opgenomen in moderne aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B als eerstelijnsmedicijn (bijvoorbeeld aanbevelingen van de American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; aanbevelingen van de European Association for Liver Diseases, 2008).

Toedieningswijze en dosering. Baraclude dient oraal te worden ingenomen op een lege maag (d.w.z. ten minste 2 uur na een maaltijd en uiterlijk 2 uur vóór de volgende maaltijd). De aanbevolen dosering Baraclude is 0,5 mg eenmaal daags. Bij patiënten die refractair zijn voor lamivudine (d.w.z. patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B-virusviremie die aanhoudt tijdens lamivudinetherapie of patiënten met een bevestigde resistentie tegen lamivudine) is de aanbevolen dosering 1 mg entecavir eenmaal daags.