Primaire biliaire levercirrose

Biliaire levercirrose is een bijzondere vorm van levercirrose die ontstaat door langdurige schade aan de galwegen en cholestase. Primaire biliaire levercirrose is een auto-immuun leverziekte die begint als chronische destructieve, niet-purulente cholangitis, die langdurig zonder duidelijke symptomen verloopt en leidt tot de ontwikkeling van langdurige cholestase en pas in een later stadium tot de vorming van levercirrose.

De ziekte werd voor het eerst beschreven door Addison en Gall in 1851, en vervolgens door Hano. Vanwege het hoge cholesterolgehalte in het serum en de aanwezigheid van xanthomen op de huid werd de ziekte xanthomateuze biliaire cirrose genoemd. De term "primaire biliaire cirrose" werd voorgesteld door Ahrens et al. Deze term is niet helemaal correct, aangezien in de vroege stadia van de ziekte geen regeneratieklieren worden gedetecteerd en cirrose zich nog niet heeft ontwikkeld. Een correctere naam zou "chronische niet-purulente destructieve cholangitis" zijn, maar deze heeft de algemeen aanvaarde term "primaire biliaire cirrose" niet vervangen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Primaire biliaire cirrose (PBC) is de meest voorkomende chronische cholestatische leverziekte bij volwassenen. Meer dan 90% van de gevallen komt voor bij vrouwen tussen de 35 en 70 jaar. De prevalentie van de ziekte bedraagt 23-25 patiënten per 1 miljoen volwassenen. Groepsincidentie binnen families wordt genoteerd.

Primaire biliaire cirrose komt wereldwijd voor. De incidentie varieert aanzienlijk tussen landen en regio's van landen. De toename in incidentie is te danken aan een grotere bewustwording onder artsen, verbeterde diagnostiek, met name de mogelijkheid om te testen op serum-AMA, en de detectie van patiënten in een vroeg stadium van de ziekte, wanneer de symptomen minimaal zijn. De ziekte kan in families voorkomen; primaire biliaire cirrose is beschreven bij zussen, tweelingen en moeders en dochters. In New York bedroeg de incidentie van primaire biliaire cirrose in families 1,33% en in Londen 5,5%. De ziekte wordt meestal overgedragen van moeder op dochter, waarbij de ziekte zich op jongere leeftijd in de tweede generatie ontwikkelt. Circulerende AMA's komen vaker voor bij familieleden van patiënten dan bij de algemene bevolking.

Een onderzoek in Sheffield, Engeland, vond een verband tussen primaire biliaire cirrose en een specifieke waterbron. Er konden echter geen specifieke factoren met betrekking tot de bron worden geïdentificeerd. Een onderzoek in Ontario, Canada, vond geen raciale of geografische predispositie. Verder epidemiologisch onderzoek is nodig om de rol van deze factoren te verduidelijken.

Er bestaat een verband tussen de incidentie van primaire biliaire cirrose en histocompatibiliteitsantigenen. HLA-DRw8-antigeen is frequent aangetroffen bij blanken met primaire biliaire cirrose in de Verenigde Staten.

Het C4A-QO-antigeen en het HLA-klasse III-allel worden bij veel auto-immuunziekten gedetecteerd. Bij genetische typering werd het C4A-QO-allel vaker gedetecteerd dan bij gezonde personen, en een zeer significant deel van de patiënten met primaire biliaire cirrose had zowel DRw8- als C4A-QO-allelen. De moeder en twee zussen met primaire biliaire cirrose hadden hetzelfde haplotype van het histocompatibiliteitsantigeen. HLA-klasse III-antigenen behoren tot het complementsysteem. Dit helpt de gedeeltelijke deficiëntie van de C4A-component van het complementsysteem bij patiënten met primaire biliaire cirrose te verklaren. Daarnaast werd een verband gevonden tussen primaire biliaire cirrose en het DRB1*0301 HLA-genotype bij Duitsers en met DRB1*0803 HLA bij Japanners.

Al deze observaties zijn moeilijk te combineren. Ze tonen aan dat de immunogenetische achtergrond, die erfelijke aanleg bepaalt, een belangrijke rol speelt in de pathogenese van primaire biliaire cirrose. De rol van omgevingsfactoren, met name infecties, kan niet worden uitgesloten; deze factoren treffen vooral personen die vatbaar zijn voor de ziekte.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oorzaken primaire biliaire cirrose.

De oorzaak is onbekend, maar er wordt een auto-immuunmechanisme vermoed, aangezien in meer dan 95% van de gevallen antilichamen worden gedetecteerd tegen antigenen die zich op de interne mitochondriale membranen bevinden. Deze antimitochondriale antilichamen zijn niet cytotoxisch en spelen geen rol bij de vernietiging van de galwegen.

CD4 nCD8 T-lymfocyten zijn typische ontstekingsmediatoren in de epitheellaag van kleine galwegen. Proliferatie van galwegen wordt waargenomen. Galzuren ondersteunen en veroorzaken ontsteking van het leverparenchym, wat leidt tot de ontwikkeling van fibrose in de periportale zones. Uiteindelijk neemt de ontsteking af en ontwikkelt leverfibrose zich tot cirrose.

De oorzaken van primaire biliaire cirrose zijn onbekend. Genetische factoren kunnen een rol spelen, zoals blijkt uit familiale gevallen van de ziekte, hoewel de frequentie laag is (1-7%).

Primaire biliaire cirrose van de lever is een voorbeeld van een stoornis in de immuunregulatie, waarbij de tolerantie voor weefsels die een groot aantal histocompatibiliteitsantigenen bevatten, verloren gaat. Hoe en waarom deze stoornissen in de galwegen voorkomen en wat de aard van deze "autoantigenen" is, is onbekend. De triggers van de immuunpathologische reactie kunnen viraal, bacterieel, sommige andere neoantigenen zijn, of misschien gewoon een stoornis in de immuunregulatie.

Primaire biliaire cirrose lijkt in veel opzichten op de graft-versus-hostziekte die bijvoorbeeld optreedt na een beenmergtransplantatie, wanneer het immuunsysteem gevoelig wordt voor vreemde eiwitten van het HLA-systeem. Bij deze ziekten ontstaan vergelijkbare structurele veranderingen in de galwegen. Ook andere galwegen waarvan het epitheel grote hoeveelheden klasse II HLA-antigenen bevat, worden aangetast, zoals de afvoerwegen van de traanklieren en de pancreas. De ziekte kan zich voordoen als een droog syndroom.

Bij patiënten met primaire biliaire cirrose van de lever worden vaak HLADR3, DR4 en DR2 gedetecteerd.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risicofactoren

Primaire biliaire cirrose wordt in verband gebracht met andere auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, het CREST-syndroom, auto-immuun thyreoïditis en renale tubulaire acidose, waarvan men denkt dat deze ook een auto-immuun ontwikkelingsmechanisme hebben.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese

De belangrijkste pathogene factoren van primaire biliaire cirrose:

1. Ontwikkeling van auto-immuunreacties gericht tegen de galwegen.

Primaire biliaire cirrose is gebaseerd op aseptische auto-immuun destructieve cholangitis en cholangiolitis, die gepaard gaat met de vorming van auto-antilichamen tegen de intrahepatische galwegen (interlobulaire en septale galwegen). Het doelwit van immuunagressie zijn de antigenen van het major histocompatibility complex (HLA) van de galwegen. Op de membranen van het galepitheel, onder invloed van hyperproductie van γ-interferon door T-lymfocyten en natural killers, vindt expressie van HLA-antigenen van klasse I en II plaats. Als gevolg hiervan worden de cellen van de galwegen het object van actie van cytotoxische T-lymfocyten en antilichamen. De belangrijkste antilichamen die een belangrijke pathogene betekenis hebben, zijn antilichamen tegen het binnenmembraan van de galwegen - antimitochondriale antilichamen. Momenteel zijn er antilichamen tegen 9 antigenen van het binnen- en buitenmembraan van de mitochondriën bekend. Antilichamen tegen het antigeen van het binnenste mitochondriale membraan M2 _worden in bijna alle gevallen van primaire biliaire levercirrose gedetecteerd en worden als pathognomonisch beschouwd. Antimitochondriale antilichamen (tegen het antigeen van mitochondriën M4 ₎ worden gedetecteerd bij primaire biliaire levercirrose in combinatie met auto-immuunhepatitis, tegen het antigeen van mitochondriën M8 in de snel progressieve vorm van primaire biliaire levercirrose - en tegen het antigeen M9 in de vroege stadia van primaire biliaire levercirrose.

Antimitochondriale antilichamen behoren tot de IgM-klasse. Er worden immuuncomplexen gevormd die hepatobiliaire en mitochondriale antigenen, antimitochondriale antilichamen en de C3-fractie van complement bevatten. Immuuncomplexen circuleren in grote hoeveelheden in het bloed en slaan neer in de galwegen, waar ze immuunontsteking veroorzaken - auto-immuun niet-bacteriële cholangitis en cholangiolitis. Stellaatreticulo-endotheliocyten (Kupffer-cellen) bij primaire biliaire cirrose van de lever zijn niet in staat immuuncomplexen te elimineren, wat de voorwaarden schept voor langdurige immuunontsteking.

Antimitochondriale antilichamen (AMA) worden gedetecteerd in het bloed van bijna 100% van de patiënten met primaire biliaire cirrose. Ze zijn niet orgaan- of soortspecifiek. De antigenen waartegen deze antilichamen gericht zijn, bevinden zich op het binnenmembraan van mitochondriën. De antigene component M2 is specifiek voor het serum van patiënten met primaire biliaire cirrose. Er zijn vier antigene polypeptiden van M2 geïdentificeerd, die allemaal deel uitmaken van het pyruvaatdehydrogenase (PDH)-complex van mitochondriale enzymen: El-2-oxozuurdehydrogenasecomplex met een molecuulgewicht van 50 kDa, E2-dihydrolipoamideacyltransferasecomplex met een molecuulgewicht van 74 kDa, E3-2-oxoglutaraatcomplex met een molecuulgewicht van 50 kDa. PDH omvat ook proteïne X (52 kDa), dat kruisreageert met E2. E2 en componenten van het M2-complex kunnen worden gedetecteerd met behulp van enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Deze test kan in 88% van de gevallen primaire biliaire cirrose diagnosticeren. De specificiteit is 96%. Bij afwezigheid van antilichamen tegen M2 in het serum is de diagnose primaire biliaire cirrose onwaarschijnlijk. Specifieke, gevoelige ELISA is niet altijd mogelijk; in dergelijke gevallen wordt het serum meestal getest op antilichamen tegen mitochondriën door middel van indirecte immunofluorescentie, waarbij rattennieren als substraat worden gebruikt. Dit is een complexe techniek die in onervaren laboratoria vals-negatieve resultaten kan opleveren.

Er zijn andere mitochondriale antigenen en antilichamen. Anti-M9-antilichamen worden gedetecteerd in de vroege stadia van primaire biliaire cirrose en kunnen ook worden aangetroffen bij gezonde familieleden van patiënten en bij laboranten die werken met serum van patiënten met primaire biliaire cirrose. Anti-M9-antilichamen zijn aanwezig bij 10-15% van de gezonde mensen. Bij aanwezigheid van M2 kunnen ook M4 en M8 worden gedetecteerd; hun aanwezigheid kan wijzen op een progressiever beloop van de ziekte. M3 wordt geassocieerd met reacties op geneesmiddelen, M6 met iproniazide en M5 met systemische bindweefselziekten.

Antinucleaire antilichamen (AHA) tegen een polypeptide met een moleculair gewicht van 200 kDa veroorzaken perinucleaire luminescentie bij 29% van de patiënten met primaire biliaire cirrose. Hun relatie met AMA bij primaire biliaire cirrose is onduidelijk.

Naast antimitochondriale antilichamen worden bij primaire biliaire levercirrose ook andere antilichamen gedetecteerd: antinucleaire antilichamen (in 20-40% van de gevallen); antilichamen tegen gladde spiercomponenten (in 10-50%); antilichamen tegen galwegencomponenten (in 60%); reumafactor; antithyroïde, antilymfocytaire en antiplaatjesantilichamen; antilichamen tegen ribonucleoproteïne en de acetylcholinereceptor. Antimitochondriale antilichamen zijn echter het meest kenmerkend; ze worden gedetecteerd bij 80-100% van de patiënten met primaire biliaire levercirrose.

2. Expressie van intercellulaire adhesiemoleculen op epitheelcellen van de galbuizen.

De laatste jaren is een belangrijke pathogene rol vastgesteld voor een bepaalde klasse celmembraaneiwitten: intercellulaire adhesiemoleculen (ICAM). De inductie en instandhouding van T-celcytotoxiciteit in het epitheel van de galbuisjes wordt veroorzaakt door adhesie van lymfocyten aan doelcellen en immunocyten. Adhesie van lymfocyten wordt op haar beurt gerealiseerd door de interactie van leukocytenantigeen en de intercellulaire adhesiemoleculen ICAM-1 en ICAM-2.

Expressie van MKAM-1 op epitheelcellen van galwegen wordt alleen waargenomen bij patiënten met primaire biliaire cirrose van de lever en primaire scleroserende cholangitis.

MCAM-1 is een belangrijke bemiddelaar bij de adhesie van lymfocyten. Een verhoogde expressie van deze moleculen in de interlobulaire ductuli leidt dan ook tot meer schade door I-cellen.

3. Ontwikkeling van vertraagde overgevoeligheid.

Als reactie op mitochondriale antigenen van het galwegepitheel ontwikkelt zich een vertraagde overgevoeligheidsreactie, die cytolyse van het epitheel van de intrahepatische galwegen (antigeenspecifieke of antilichaamafhankelijke K-cel) veroorzaakt. Dit wordt mogelijk gemaakt door de expressie van MKAM-1 op de epitheelcellen van de galwegen.

4. Verstoring in subpopulaties van T-lymfocyten.

Bij patiënten met primaire biliaire cirrose van de lever ontwikkelt zich een aangeboren of verworven deficiëntie van de T-suppressieve functie van lymfocyten en een sterke toename van de activiteit van T-helperlymfocyten, wat bijdraagt aan het ontstaan van auto-immuunreacties met betrekking tot componenten van de galbuisjes.

5. Stoornis in de galzuurstofwisseling.

Beschadigingen van het epitheel van de galwegen leiden tot het binnendringen van galzuren in de periductale ruimten, wat bijdraagt aan het ontstaan van ontstekingsreacties, fibrose en de vorming van levercirrose.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomen primaire biliaire cirrose.

Bij ongeveer 30-50% van de patiënten is de ziekte niet duidelijk begonnen; primaire biliaire cirrose wordt bij toeval ontdekt door afwijkende leverfunctietests, meestal met verhoogde alkalische fosfatase. Symptomen of tekenen kunnen in elk stadium van de ziekte optreden, waaronder vermoeidheid of tekenen van cholestase (en de daaruit voortvloeiende vetmalabsorptie en vitaminetekorten, osteoporose), hepatocellulaire disfunctie of cirrose. De symptomen beginnen meestal geleidelijk. Jeuk, vermoeidheid of beide zijn de eerste symptomen bij meer dan 50% van de patiënten en kunnen maanden of jaren voorafgaan aan het begin van andere symptomen. Andere veelvoorkomende bevindingen naarmate de ziekte vordert, zijn leververgroting, verharding en lichte gevoeligheid (25%); splenomegalie (15%); hyperpigmentatie (25%); xanthelasma (10%); en geelzucht (10%). Uiteindelijk ontwikkelen zich alle symptomen en complicaties van levercirrose. Perifere neuropathie en andere auto-immuunziekten die geassocieerd worden met PBC kunnen zich ook ontwikkelen.

Primaire biliaire cirrose van de lever treft vooral vrouwen, meestal tussen de 35 en 50 jaar. Mannen lijden zeer zelden aan primaire biliaire cirrose. Het treft vooral vrouwen, meestal tussen de 35 en 50 jaar. Mannen lijden zeer zelden aan primaire biliaire cirrose.

De ziekte begint plotseling, meestal met jeuk, niet gepaard gaand met geelzucht. Patiënten raadplegen meestal eerst een dermatoloog. Geelzucht kan afwezig zijn, maar ontwikkelt zich in de meeste gevallen binnen 6 maanden tot 2 jaar na het begin van de jeuk. In ongeveer een kwart van de gevallen komen geelzucht en jeuk tegelijkertijd voor. Het ontwikkelen van geelzucht vóór het begin van de jeuk is uiterst zeldzaam; de aanwezigheid van geelzucht zonder jeuk is niet typisch voor elk stadium van de ziekte. Jeuk kan tijdens de zwangerschap optreden en worden beschouwd als cholestatische geelzucht van het laatste trimester. Patiënten hebben vaak last van constante pijn in het rechterbovenkwadrant van de buik (17%). Na verloop van tijd kan deze verdwijnen. Om de diagnose te verduidelijken, is een endoscopisch onderzoek van het bovenste deel van het maag-darmkanaal noodzakelijk. Toenemende vermoeidheid wordt vaak opgemerkt.

Initieel stadium van primaire biliaire cirrose

1. Jeuk is het meest kenmerkende symptoom van de eerste fase van primaire biliaire cirrose. In het begin kan de jeuk onregelmatig zijn, maar wordt dan constant en pijnlijk, en verergert 's nachts en na een warm bad.

Meestal gaat jeuk gepaard met geelzucht, maar bij sommige patiënten gaat het vooraf aan geelzucht, die pas na enkele maanden of zelfs jaren kan optreden. Jeuk gaat gepaard met krabben en vaak ook met een huidinfectie. Jeuk hindert patiënten zo erg dat het ondraaglijk kan lijken; patiënten krabben zelfs in hun slaap. Jeuk wordt veroorzaakt door de ophoping van galzuren in het bloed en irritatie van de zenuwuiteinden in de huid. Er wordt ook aangenomen dat de lever speciale stoffen produceert - jeukende stoffen - die jeuk veroorzaken. Er wordt lichenificatie van de huid waargenomen (verdikking, verruwing en accentuering van het huidpatroon).

2. Donkerbruine pigmentatie van de huid - waargenomen bij 55-60% van de patiënten in het beginstadium van de ziekte. Het wordt veroorzaakt door de afzetting van melanine en verschijnt eerst in het gebied van de schouderbladen, vervolgens in het gebied van de strekspieren van de gewrichten en in andere delen van het lichaam.
3. Langzaam toenemende geelzucht van het cholestatische type - in de vroege fase van primaire biliaire cirrose - komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten. Snel toenemende geelzucht in de vroege fase van de ziekte wordt beschouwd als een prognostisch ongunstig teken, wat wijst op een hoge activiteit en snelle progressie van de ziekte.
4. Xanthelasma's worden waargenomen bij 20-35% van de patiënten. Het zijn verheven, gele, zachte bultjes boven de huid, veroorzaakt door cholesterolafzettingen. Xanthelasma's komen voornamelijk voor op de bovenste oogleden, maar kunnen ook voorkomen op de handpalmen, borst, rug, strekoppervlakken van de ellebogen, kniegewrichten en billen.
5. Extrahepatische verschijnselen - "leverpalmen", "vasculaire sterretjes" in de beginfase van primaire biliaire cirrose zijn zeer zeldzaam (alleen bij individuele patiënten).
6. Hepatomegalie is een kenmerkend symptoom van primaire biliaire cirrose en wordt bij de meeste patiënten vastgesteld. De lever steekt 2-3 cm onder de rand van de ribbenboog uit, is dicht, de rand is glad en puntig.
7. Splenomegalie - wordt vastgesteld bij 50-60% van de patiënten, de mate van splenomegalie is gering, er zijn geen tekenen van hypersplenisme.
8. Niet-specifieke symptomen - in het beginstadium van primaire biliaire cirrose kunnen pijn in het rechter hypochondrium, in de gewrichten, myalgie, dyspeptische symptomen (gebrek aan eetlust, misselijkheid, bitterheid in de mond) worden waargenomen en is een verhoging van de lichaamstemperatuur mogelijk.

Gevorderd stadium van primaire biliaire cirrose

1. Algemene symptomen (niet-specifieke manifestaties). In het gevorderde stadium van primaire biliaire cirrose komen de niet-specifieke symptomen van de ziekte duidelijk tot uiting. Patiënten maken zich zorgen over een duidelijk zichtbare algemene zwakte, een stijging van de lichaamstemperatuur tot subfebriele waarden (soms tot koorts), een significante afname van het lichaamsgewicht en een gebrek aan eetlust.
2. Jeukende huid, veranderingen in de huid en de aanhangsels. In dit stadium houdt de ondraaglijke jeuk aan. De gepigmenteerde huid wordt dikker en ruwer, vooral op de handpalmen en voetzolen. In een vergevorderd stadium ontstaat dicht oedeem (lijkt op sclerodermie, de gelijkenis wordt nog versterkt door pigmentatie). Er zijn sporen van talrijke krassen zichtbaar, die geïnfecteerd kunnen raken. Vaak zijn er haarden van depigmentatie (lijkt op vitiligo), papulaire, vesiculaire uitslag, na het openen van de blaasjes blijven korstjes achter. Pigmentatie van de nagels en hun verdikking in de vorm van horlogeglazen is mogelijk, de vingerkootjes verdikken in de vorm van drumsticks. In zeldzame gevallen wordt verhoogde haargroei in het gezicht en op de ledematen opgemerkt. Xanthelasma is kenmerkend. Het verschijnen van "leverpalmen" en "vasculaire sterretjes" is kenmerkend.
3. Vergroting van de lever en milt. In het gevorderde stadium van primaire biliaire cirrose neemt de lever sterk toe, wordt de lever compacter en wordt de rand scherper. De milt neemt aanzienlijk in omvang toe en sommige patiënten ontwikkelen hypersplenisme (pancytopenie).
4. Portale hypertensie. In het gevorderde stadium van primaire biliaire cirrose is de ontwikkeling van portale hypertensie kenmerkend, met name spataderen van de slokdarm en de maag, waaruit bloedingen kunnen optreden. Ascites is in dit stadium echter zeldzaam en is meer kenmerkend voor het terminale stadium van de ziekte.
5. Malabsorptiesyndroom van vetoplosbare vitamines. Een verstoorde galafscheiding leidt tot atrofie van de villi in de dunne darm en de ontwikkeling van het malabsorptiesyndroom van vetoplosbare vitamines D, A en K. Een vitamine D-tekort uit zich in de volgende symptomen:

• Er ontstaat osteoporose, gekenmerkt door pijn in de gewrichten ("galreuma"), botten, ribben, wervels; pathologische fracturen; kyfose; detectie van botdiffractie op röntgenfoto's van het bot (ribben, schouderbladen, bekken, ribbenkast, enz.).
• De harde plaat van de tanden wordt vernietigd, de tanden komen los te zitten en vallen uit.

Verminderde opname van vitamine A draagt bij aan trofische aandoeningen van de huid, verhoogde droogheid en slechtziendheid.

Verminderde opname van vitamine K draagt bij aan het ontstaan van het hemorragisch syndroom, dat ook verergert door een verminderde synthese van protrombine en andere procoagulanten in de lever.

6. Systemische manifestaties. Voor het gevorderde stadium van primaire biliaire cirrose is ook het systemische karakter van laesies van verschillende inwendige organen typerend:

• Het syndroom van Sjögren wordt vastgesteld bij 70-100% van de patiënten met ernstige cholestase. De manifestaties van het syndroom van Sjögren kunnen mild en onopgemerkt zijn, vooral omdat intense jeuk de subjectieve symptomen van de ziekte domineert.
• endocriene stoornissen uiten zich in een disfunctie van de eierstokken bij vrouwen (amenorroe, dysmenorroe), een disfunctie van de testikels bij mannen (verminderde libido sexualis, seksuele zwakte, vermindering van de secundaire geslachtskenmerken, testiculaire atrofie, afname van de grootte van de penis); ontwikkeling van hypofunctie van de bijnierschors; hypothalamus; insufficiëntie van de endocriene functie van de pancreas in de vorm van een verminderde glucosetolerantie of manifeste diabetes mellitus;
• longschade in de vorm van diffuse pneumosclerose (vervorming van het longpatroon, draderige, lusvormige, cellulaire schaduwen op de thoraxfoto) en fibroserende alveolitis.
• nierschade wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van glomerulonefritis, tubulo-interstitiële nefritis;
• Disfunctie van het spijsverteringsstelsel manifesteert zich als chronische gastritis, duodenitis, ontwikkeling van duodenostase en hypotensie van de dunne darm. Chronische pancreatitis ontwikkelt zich vaak met een afname van de secretoire functie van de pancreas en steatorroe;
• vergroting van de perifere lymfeklieren.

Systemische verschijnselen van primaire biliaire cirrose worden veroorzaakt door kruis-immuunreacties die ontstaan door gemeenschappelijke weefselantigenen in de intrahepatische galwegen, speekselklieren, nieren, andere inwendige organen en endocriene klieren, en door de aanwezigheid van vasculitis in verschillende organen.

7. Geassocieerde ziekten.

De combinatie van primaire biliaire cirrose met bijna alle bekende auto-immuunziekten is beschreven. Het komt vooral vaak voor in combinatie met systemische bindweefselziekten, met name reumatoïde artritis, dermatomyositis, gemengde bindweefselziekte en systemische lupus erythematodes.

In 4% van de gevallen van primaire biliaire cirrose is er sprake van een combinatie met sclerodermie en mogelijk ook met het CREST-syndroom. Sclerodermie beperkt zich meestal tot sclerodactylie en kan het gezicht, de onderarmen en de scheenbenen aantasten. Keratoconjunctivitis treedt op. Deze patiënten hebben meestal Ro-antilichamen met een molecuulgewicht van 20-52 kDa. Een droge mond en droge ogen worden vastgesteld bij bijna 75% van de patiënten; in sommige gevallen, in combinatie met artritis, vormen deze verschijnselen het complete syndroom van Sjögren.

Andere geassocieerde huidafwijkingen zijn onder andere immuuncomplexcapillaritis en lichen planus. Auto-immuun thyreoïditis komt voor in ongeveer 20% van de gevallen. De ontwikkeling van diffuse toxische struma is beschreven.

Atrofie van de trilhaartjes van het jejunum kan optreden, vergelijkbaar met coeliakie. Een andere zeldzame, geassocieerde ziekte kan colitis ulcerosa zijn.

Er is aangetoond dat er bij primaire biliaire cirrose sprake kan zijn van de ontwikkeling van auto-immuun trombocytopenie en het ontstaan van auto-antilichamen tegen insuline-receptoren.

Niercomplicaties omvatten IgM-geassocieerde membraaneuze glomerulonefritis.

Renale tubulaire acidose kan ontstaan als gevolg van koperafzetting in de distale niertubuli. Andere verschijnselen van niertubulaire schade kunnen hypo-urikemie en hyperuricosurie zijn. Bacteriurie ontwikkelt zich in 35% van de gevallen en kan asymptomatisch verlopen.

Er is een combinatie van primaire biliaire cirrose met selectieve IgA-deficiëntie beschreven, wat aangeeft dat IgA-afhankelijke immuunmechanismen niet deelnemen aan de pathogenese van de ziekte.

Het risico op het ontwikkelen van borstkanker bij patiënten met primaire biliaire cirrose is 4,4 keer groter dan bij de bevolking.

Er is een combinatie van primaire biliaire cirrose met transversale myelitis vastgesteld, die ontstaat als gevolg van angiitis en necrotiserende myelopathie. Trommelstokvingers komen vaak voor en er kan hypertrofische osteoartropathie ontstaan.

Als gevolg van een verminderde galstroom en mogelijke immuunschade aan de pancreasafvoergang ontstaat pancreasinsufficiëntie.

Galstenen, meestal van het gepigmenteerde type, werden in 39% van de gevallen bij ERCP waargenomen. Ze gaan soms gepaard met klinische verschijnselen, maar migreren zelden naar de galwegen.

Verstoringen van de gasuitwisseling in de longen gaan kennelijk gepaard met noduli en interstitiële fibrose, vastgesteld bij röntgenonderzoek. Longbiopsie toont schade aan het interstitiële weefsel van de longen. Daarnaast is de vorming van reuzencelgranulomen in het interstitium van de longen beschreven. Bij dergelijke patiënten ontwikkelt zich vaak het syndroom van Sjögren met de vorming van Ro-antilichamen.

Het CREST-syndroom gaat gepaard met interstitiële pneumonitis en pulmonale vaatschade.

Bij 81% van de patiënten worden bij computertomografie vergrote (lymfe)klieren in het gastrohepatische ligament en in de leverhilus gezien. Ook de pericardiale en mesenteriale klieren worden vergroot.

Bij mannen kan primaire biliaire cirrose samengaan met lymfogranulomatose, darmkanker, bronchiale kanker en prostaatkanker.

Terminale fase van primaire biliaire cirrose

De klinische verschijnselen in het terminale stadium (stadium van gedecompenseerde leverinsufficiëntie en portale hypertensie) zijn hetzelfde als in stadium II, maar zijn veel uitgesprokener en progressiever. Daarnaast zijn uitgesproken verschijnselen van gedecompenseerde portale hypertensie (oedeem, ascites, bloedingen uit spataderen van de slokdarm, maag, aambeien), uitputting van de patiënt, ernstig malabsorptiesyndroom en nierschade kenmerkend.

In het terminale stadium kan de jeuk van de huid afnemen en zelfs verdwijnen. Lever- en hepatorenaal falen verergert, er ontwikkelt zich ernstige leverencefalopathie, die eindigt in een levercoma.

De voornaamste doodsoorzaken bij patiënten met primaire biliaire cirrose zijn levercoma en bloedingen uit spataderen in de slokdarm en de maag.

"Asymptomatische" patiënt

Het wijdverbreide gebruik van geautomatiseerde biochemische tests heeft geleid tot een verhoogde detectie van asymptomatische gevallen, meestal door verhoogde serum alkalische fosfatasewaarden. Een leverbiopsie uitgevoerd bij personen met een AMA-titer van 1:40 of hoger onthult bijna altijd veranderingen die meestal overeenkomen met primaire biliaire cirrose, zelfs als de patiënt verder asymptomatisch is en de serum alkalische fosfatasewaarden normaal zijn.

Primaire biliaire cirrose kan worden vastgesteld bij patiënten die worden onderzocht op ziekten die ermee gepaard kunnen gaan, zoals systemische bindweefselziekten of schildklieraandoeningen, maar ook bij patiënten met een positieve familiegeschiedenis.

Klinisch onderzoek hoeft geen tekenen van de ziekte aan te tonen. AMA wordt altijd gedetecteerd. De serumspiegels van alkalische fosfatase en bilirubine kunnen normaal of licht verhoogd zijn. De cholesterol- en transaminasespiegels kunnen onveranderd zijn.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Het beloop van primaire biliaire cirrose

De levensverwachting van patiënten met asymptomatische progressie is gewoonlijk 10 jaar. Bij klinische manifestaties van de ziekte en geelzucht bedraagt de levensverwachting ongeveer 7 jaar.

Steatorroe kan diarree veroorzaken. Gewichtsverlies treedt langzaam op. Patiënten maken zich vooral zorgen over vermoeidheid, maar hun normale levensstijl wordt meestal niet verstoord. De ziekte verloopt koortsloos; buikpijn is zeldzaam, maar kan aanhouden.

Vaak worden huidxanthomen waargenomen, die soms acuut ontstaan, maar in veel gevallen verloopt de ziekte zonder dat er xanthomen ontstaan. In het terminale stadium van de ziekte kunnen xanthomen zelfs verdwijnen.

De huid van de vingers, enkels en schenen wordt dikker en ruwer. Xanthomatose kan perifere polyneuropathie veroorzaken, wat zich uit in pijn in de vingers (vooral bij het openen van deuren) en tenen. Op de rug kan een onbeschadigde huid in de vorm van vlindervleugels ontstaan, die onbereikbaar is en waarop geen sporen van krabben te zien zijn.

Botveranderingen ontwikkelen zich als complicatie van chronische cholestase en zijn vooral uitgesproken bij ernstige geelzucht. In een vergevorderd stadium hebben patiënten last van pijn in de rug en langs de ribben, soms ontstaan pathologische fracturen.

In de twaalfvingerige darm ontstaan vaak zweren, die gepaard gaan met bloedingen.

Bloedingen uit slokdarmvarices kunnen de eerste manifestatie van de ziekte zijn, zelfs voordat er lymfeklieren verschijnen. In dit stadium is portale hypertensie waarschijnlijk presinusoïdaal. Gedurende 5,6 jaar observatie ontwikkelden 83 (31%) van de 265 patiënten slokdarmvarices, waarvan 40 (48%) bloedingen ervoeren.

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is zeer zeldzaam omdat nodulaire cirrose zich pas in de latere stadia ontwikkelt.

Stages

Child-Turcotte-Pugh classificatie

Klinische 1 en laboratoriumparameters	1	2	3
Encefalopathie (graad)	Nee	1-2	3-4
Ascites	Nee	Licht (reageert op behandeling met diuretica)	Matig ondanks diuretische therapie
PV (toename in seconden)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1.7-2.3	>2.3
Albumine (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubine (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Classificatie van beoordelingen: 5-6 punten - klasse A (laag risico); 7-9 punten - klasse B; 10-15 punten - klasse C (hoog risico).

• Fase 1: slaapstoornissen, verminderde concentratie, depressie, angst of prikkelbaarheid.
• Stadium 2: slaperigheid, desoriëntatie, verminderd kortetermijngeheugen, ongeremd gedrag.
• Stadium 3: slaperigheid, verwardheid, geheugenverlies, woede, paranoia of ander afwijkend gedrag.
• Fase 4: coma.

Macroscopisch is de lever vergroot, groen van kleur en er zijn vergrote lymfeklieren zichtbaar in de leverhilus.

Op basis van punctiebiopsiegegevens worden 4 morfologische stadia in de evolutie van primaire biliaire cirrose van de lever onderscheiden.

1. Stadium van niet-purulente destructieve cholangitis: inflammatoire infiltratie en vernietiging van de interlobulaire (portale) en septale galwegen met een granulomateuze reactie. Verwijde portale banen zijn geïnfiltreerd met lymfocyten, plasmacellen, macrofagen en eosinofielen. Het infiltraat van de portale baan dringt doorgaans niet diep door in het parenchym; alleen individuele lymfocyten of groepen lymfocyten dringen ondiep door in de leverlobben. Elektronenmicroscopisch onderzoek toont een schending van de integriteit van de basale membraan. Granulomen bestaande uit epithelioïde en reusachtige meerkernige cellen worden gevonden nabij de aangetaste galwegen. Er zijn in dit stadium geen histologische tekenen van cholestase.
2. Stadium van proliferatie van cholangiolen en periductulaire fibrose. In de portale banen verschijnen, samen met lymfoplasmocellulaire infiltratie en desintegrerende galwegen, foci van proliferatie van galepitheel, die zich samen met infiltraten uitbreiden naar de periportale delen van de lobben. Een teken dat specifiek is voor primaire biliaire cirrose is "lege portale banen", waarvan de ontstekingsinfiltraten geen galwegen bevatten. Bindweefsel groeit rond de resterende galwegen. Door de afname van de galwegen ontstaat cholestase. Vervolgens neemt het aantal granulomen in de lever af; veel daarvan ondergaan fibrose.
3. Stromale fibrose bij aanwezigheid van ontstekingsinfiltratie van de lever.

In dit stadium worden bindweefsellagen gevormd, die zich vanuit de portale kanalen uitstrekken en in verbinding staan met aangrenzende kanalen (portoportale septa), en die de centrale venen verbinden met de portale kanalen (portocentrale septa). De proliferatie van galwegen neemt af, de afname van interlobulaire en septale galwegen neemt toe, wat op natuurlijke wijze leidt tot verhoogde cholestase. Tegelijkertijd neemt de cellulaire infiltratie van het parenchym toe, neemt de necrose van hepatocyten toe, neemt de fibrose toe en worden monolobulaire pseudolobben gevormd.

4. De laatste fase.

Dit stadium wordt gekenmerkt door alle tekenen van grootnodulaire of gemengde cirrose van de lever met uitgesproken cholestase tegen de achtergrond van uitputting van het parenchym in de galwegen.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostics primaire biliaire cirrose.

Primaire biliaire cirrose wordt bij vrouwen van middelbare leeftijd vermoed op basis van de klassieke kenmerken of biochemische veranderingen die wijzen op cholestase: verhoogde alkalische fosfatase en gammaglutamyltranspeptidase, maar minimale veranderingen in aminotransferasen (ALT en AST). In de vroege stadia is serumbilirubine meestal normaal; een stijging ervan wijst op ziekteprogressie en een slechte prognose. Serum-IgM is aanzienlijk verhoogd. Een positieve serum antimitochondriale antistof (soms ook positief bij lage titers bij auto-immuunhepatitis type 1) suggereert sterk de diagnose. Andere auto-antilichamen bij patiënten met PBC zijn onder andere reumafactor (66%), antistoffen tegen glad spierweefsel (66%), antischildklierantistoffen (40%) en antinucleaire antistoffen (35%). Een leverbiopsie wordt meestal uitgevoerd om de diagnose te bevestigen en vroege pathognomonische tekenen van galwegbetrokkenheid tijdens het beloop van de ziekte op te sporen. Primaire biliaire cirrose kent echter vier stadia en is naarmate de fibrose vordert, morfologisch niet meer te onderscheiden van andere vormen van cirrose.

Een extrahepatische galwegobstructie moet worden uitgesloten; indien nodig worden hiervoor instrumentele onderzoeksmethoden gebruikt (o.a. echografie, magnetische resonantie cholangiopancreatografie en, indien geïndiceerd, ERCP).

Laboratoriumgegevens

1. Volledig bloedbeeld: tekenen van bloedarmoede, verhoogde bezinkingssnelheid (ESR), leukocytose zijn mogelijk tijdens de actieve periode van de ziekte en pancytopenie kan zich ontwikkelen met de ontwikkeling van hypersplenismesyndroom.
2. Algemeen urineonderzoek: proteïnurie, bilirubinurie, afwezigheid van urobiline. De ontlastingsanalyse op stercobiline is zwak positief of negatief, de ontlasting is licht gekleurd of verkleurd (acholie).
3. Biochemische bloedtest: het biochemische cholestasesyndroom is kenmerkend - hyperbilirubinemie (voornamelijk veroorzaakt door een toename van de geconjugeerde fractie van bilirubine); bij volledige stopzetting van de galstroom bereikt de hyperbilirubinemie 250-340 μmol/l, een toename van het gehalte aan alkalische fosfatase, 5-nucleotidepolypeptide, β-glutamyltranspeptidase, galzuren (vooral lithocholzuur), koper, cholesterol, bèta-lipoproteïnen, fosfolipiden en niet-veresterde vetzuren in het bloed; een afname van het ijzergehalte in het bloed. De activiteit van de bovengenoemde cholestase-enzymen neemt al in de vroege stadia toe bij primaire biliaire cirrose. De activiteit van aminotransferasen in het bloedserum neemt ook toe, het gehalte aan β- en bèta-globulinen neemt toe en het albuminegehalte neemt af.
4. Immunologisch bloedonderzoek: het totale aantal T-lymfocyten, geactiveerde T-lymfocyten en suppressor-T-lymfocyten is verlaagd. Het aantal circulerende immuuncomplexen is verhoogd. Het gehalte aan IgM in het bloed is verhoogd, en vaak ook IgA en IgG.

De detectie van antimitochondriale antilichamen (AMA) is zeer typisch; ze worden al in de vroege stadia van de ziekte gedetecteerd. De AMA-titer correleert met de mate van activiteit, het stadium en de histologische manifestaties van primaire biliaire cirrose. AMA kan zelfs in het preklinische stadium worden gedetecteerd en verdwijnt niet gedurende de gehele ziekteperiode. De meest typische detectie is de detectie van antilichamen tegen de mitochondriale adeninenucleotidetranslocator (ANT-antilichamen) of mitochondriaal ATPase-antigeen M ₂. Een titer van 1:20 - 1:40 is diagnostisch significant. In sommige gevallen kunnen antilichamen tegen thyreoglobuline, reumafactor, enz. in het bloedserum worden gedetecteerd.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentele gegevens

• Echografie van lever en galwegen: vergrote lever, onveranderde grote galwegen. Mogelijke detectie van galstenen (bij 20-30% van de patiënten).
• Echografie van de milt: splenomegalie.
• FEGDS: bij ontwikkelde levercirrose worden spataderen in de slokdarm en de maag vastgesteld.
• Leverbiopsie.

Betrokkenheid van de septum- of interlobulaire galwegen is een diagnostisch kenmerk dat kenmerkend is voor primaire biliaire cirrose. Deze galwegen worden vaak niet zichtbaar in een leverbiopsie, maar zijn meestal wel duidelijk zichtbaar in leverweefsel dat met een open biopsie is afgenomen. Dergelijke biopsieën worden steeds minder vaak uitgevoerd naarmate de frequentie van chirurgische ingrepen afneemt. Het door de biopsie verkregen materiaal dient door een ervaren patholoog te worden onderzocht.

De ziekte begint met schade aan het epitheel van kleine galwegen. Histometrisch onderzoek toont aan dat galwegen met een diameter kleiner dan 70-80 µm vernietigd zijn, vooral in de beginfase. Epitheelcellen zijn oedemateus, meer eosinofiel en hebben een onregelmatige vorm. Het lumen van de galwegen is ongelijkmatig, de basale membraan is beschadigd. Soms scheuren de galwegen. Rond de beschadigde galweg wordt cellulaire infiltratie met lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen en histiocyten gedetecteerd. Er vormen zich vaak granulomen, meestal in zone 1.

De galwegen worden vernietigd. Clusters lymfoïde cellen worden langs hun loop waargenomen en de galkanalen beginnen te prolifereren. Vertakkingen van de arteria hepatica zijn zichtbaar in de portale zones, maar zonder de bijbehorende galwegen. Fibrose breidt zich uit voorbij de portale zones en stapsgewijze necrose is zichtbaar. Histochemische onderzoeksmethoden tonen de afzetting van een aanzienlijke hoeveelheid koper en kopergebonden eiwit. Vezelige septa vernietigen geleidelijk de leverarchitectuur en er worden regeneratieknooppunten gevormd. Deze laatste zijn vaak ongelijkmatig verdeeld, waardoor cirrose in sommige delen van de biopsie zichtbaar is, maar in andere niet. In sommige gebieden is de lobulaire structuur niet verstoord. In de vroege stadia beperkt de cholestase zich tot zone 1 (portaal).

In 25% van de gevallen wordt in hepatocyten hyaline afzetting aangetroffen, die lijkt op de afzetting bij alcoholische leverziekte.

Afhankelijk van het histologische beeld worden 4 stadia onderscheiden:

• Stadium I - duidelijke schade aan de galwegen;
• Stadium II - proliferatie van de galwegen;
• Stadium III - littekenvorming (septum- en brugfibrose);
• Stadium IV - cirrose. Het belang van een dergelijke indeling in stadia is gering, aangezien veranderingen in de lever focaal zijn en in verschillende delen van de lever met verschillende snelheden optreden. Er zijn geen duidelijke verschillen tussen de stadia. Het is vooral moeilijk om onderscheid te maken tussen stadium II en III. Het beloop van de ziekte wordt gekenmerkt door aanzienlijke variabiliteit; bij afwezigheid van symptomen kan een beeld worden waargenomen dat overeenkomt met een vergevorderd stadium III. Bovendien hebben meerdere biopsieën aangetoond dat hetzelfde stadium jarenlang kan aanhouden.

• Radio-isotopenhepatografie met 131I-gemerkt Bengaals roze laat een duidelijke verslechtering van de uitscheidingsfunctie van de lever zien.
• Infusiecholangiografie (uitgevoerd wanneer de hyperbilirubinemie de norm niet 3-4 maal overschrijdt): toont onveranderde extrahepatische galwegen.

Diagnostische criteria

1. Intense jeuk van de huid, extrahepatische verschijnselen (droog syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, enz.).
2. Toename van de activiteit van cholestase-enzymen in het bloedserum met een factor 2-3 vergeleken met de norm.
3. Normale extrahepatische galwegen op echografie en röntgencontrastbeeldvorming.
4. Detectie van antimitochondriale antilichamen in bloedserum met een titer groter dan 1:40.
5. Verhoogde IgM-waarden in het bloedserum.
6. Karakteristieke veranderingen bij leverpunctie.

De diagnose primaire biliaire cirrose wordt gesteld bij aanwezigheid van het 4e en 6e criterium of 3-4 van de bovengenoemde symptomen. Ook de afwezigheid van markers van hepatitis B, C en D moet in aanmerking worden genomen.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Enquêteprogramma

1. Algemeen bloed-, urine- en ontlastingsonderzoek. Urineonderzoek op bilirubine, urobiline, ontlastingsonderzoek op stercobiline.
2. Biochemisch bloedonderzoek: bepaling van totaal eiwit en eiwitfracties, aminotransferasewaarden, sublimaat- en thymoltesten; detectie van biochemisch cholestatisch syndroom (bepaling van alkalische fosfataseactiviteit, β-glutamyltranspeptidase, 5-nucleotidase, bilirubine, cholesterol, lipoproteïnen, NEFA, koper). Bepaling van ureum en creatinine.
3. Immunologisch bloedonderzoek: bepaling van de inhoud en activiteit van T-lymfocyten en hun subpopulaties, B-lymfocyten, immunoglobulinen, antimitochondriale antilichamen, reumafactor, antilichamen tegen gladde spieren, thyreoglobuline, circulerende immuuncomplexen.
4. Echografie van lever, galwegen, milt en nieren.
5. Radio-isotopenhepatografie.
6. FEGDS.
7. Laparoscopie met gerichte leverbiopsie; indien laparoscopie niet mogelijk is, wordt een leverbiopsie onder echografische controle uitgevoerd.
8. Infuuscholangiografie (bij hyperbilirubinemie die de norm met 3-4 maal overschrijdt) indien differentiële diagnose met secundaire biliaire cirrose noodzakelijk is.

Differentiële diagnose

Meestal moet primaire biliaire cirrose van de lever worden onderscheiden van secundaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, chronische actieve hepatitis met cholestatisch syndroom, lever- en galwegkanker en cholestase veroorzaakt door het gebruik van medicijnen.

De differentiële diagnose van primaire biliaire cirrose van de lever en actieve hepatitis met cholestasesyndroom kan in de beginfase van primaire biliaire cirrose zeer lastig zijn bij gebrek aan een duidelijk histologisch beeld, vooral omdat primaire biliaire cirrose zich lange tijd ontwikkelt als chronische destructieve cholangitis zonder duidelijke tekenen van levercirrose.

Het is vaak nodig om primaire biliaire cirrose te onderscheiden van geneesmiddelgeïnduceerde cholestatische hepatitis. In tegenstelling tot primaire biliaire cirrose wordt geneesmiddelgeïnduceerde cholestatische hepatitis gekenmerkt door:

• een voorgeschiedenis van het gebruik van medicijnen die cholestase veroorzaken (steroïde anabole middelen, chloorpromazine, orale anticonceptiva, methyltestosteron, chloorpropamide, benzamide, sulfonamiden, enz.);
• afwezigheid van antimitochondriale antilichamen in het bloed;
• bij leverbiopsieën zijn de vernietiging van de interlobulaire galwegen en de cellulaire infiltratie van de poortaders minder uitgesproken;
• Het stoppen met de medicatie leidt tot het omgekeerde cholestatisch syndroom.

Vaak is het nodig om primaire biliaire cirrose te onderscheiden van mechanische (subhepatische) geelzucht.

De basis voor de diagnose in deze gevallen is het gebruik van echografie (detectie van stenen, tumoren, externe compressie van de ductus hepaticus, ductus galblaas), retrograde cholangiografie, computertomografie en bij diagnostisch onduidelijke gevallen worden laparoscopie en zelfs laparotomie gebruikt.

Differentiële diagnose van primaire biliaire cirrose

Ziekte	Bijzonderheden	AMA	Leverbiopsie
PBC	Vrouwen worden vaker ziek Vergezeld van jeuk Hoge serum ALP	Worden onthuld	Schade aan de galwegen Clusters van lymfoïde cellen Kleine stapsgewijze necrose Lobulen zijn intact Periseptale cholestase
Primaire scleroserende cholangitis	Mannen worden vaker ziek Geassocieerd met colitis ulcerosa Gediagnosticeerd door cholangiografie	Afwezig of in lage titer	Fibrose en proliferatie van galwegen Uienhuidfibrose van de kanalen
Cholestatische variant van sarcoïdose	Er zijn geen verschillen in frequentie tussen de geslachten. Zwarte mensen worden vaker ziek Vergezeld van jeuk Hoge serum ALP Veranderingen op de röntgenfoto van de borstkas	Geen	Groot aantal granulomen Matige veranderingen in de galwegen
Auto-immuun cholangiopathie	Vrouwen worden vaker ziek Hoog serum SF-niveau Hoge titer van AHA in serum	Geen	Schade aan de galwegen Clusters van lymfoïde cellen Kleine stapsgewijze necrose
Cholestatische reacties op medicijnen	Anamnese Ontwikkeling binnen 6 weken vanaf het begin van het innemen van het medicijn Scherpe start	Geen	Infiltratie van de portaalkanalen door mononucleaire cellen, soms eosinofielen; vorming van granulomen en vetinfiltratie

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Behandeling primaire biliaire cirrose.

De doelen van de behandeling zijn onder meer het stoppen of omkeren van leverpathologie, het behandelen van complicaties (chronische cholestase en leverfalen) en uiteindelijk een levertransplantatie. Alcohol en hepatotoxische geneesmiddelen dienen te worden vermeden. Ursodeoxycholzuur (4,3-5 mg/kg oraal tweemaal daags of 3,25-3,75 mg/kg oraal viermaal daags bij de maaltijd) vermindert leverschade, verlengt de overleving en vertraagt de levertransplantatie. Ongeveer 20% van de patiënten vertoont geen verbetering in biochemische parameters na 4 maanden behandeling; deze patiënten hebben waarschijnlijk een progressieve ziekte en hebben binnen enkele jaren een levertransplantatie nodig. Andere voorgestelde geneesmiddelen verbeteren de algehele klinische uitkomst niet of leveren tegenstrijdige resultaten op; deze geneesmiddelen omvatten glucocorticoïden, penicillamine, colchicine, methotrexaat, azathioprine, ciclosporine en chloorambucil.

Jeuk kan onder controle worden gehouden met colestyramine (6-8 g oraal, tweemaal daags). Sommige patiënten met jeuk reageren op ursodeoxycholzuur en UFO; anderen reageren op rifampicine of opiaatantagonisten zoals naltrexon. Vetmalabsorptie kan extra calcium en vitamine A, D, E en K vereisen. Bij osteoporose dient calciumsuppletie te worden aangevuld met vitamine D, oefentherapie, bisfosfonaten, oestrogenen of raloxifene. In latere stadia kan behandeling van portale hypertensie of cirrose noodzakelijk zijn.

Levertransplantatie levert uitstekende resultaten op. De algemene indicatie is gedecompenseerde leverziekte: recidiverende varicesbloedingen, refractaire ascites, ernstige jeuk en hepatische encefalopathie. De overleving één jaar na levertransplantatie is meer dan 90%; na 5 jaar meer dan 80%. Primaire biliaire cirrose recidiveert bij ongeveer 15% van de patiënten in de eerste paar jaar, hoewel deze bevinding klinisch niet significant is.

Symptomatische behandeling

Bij alle patiënten wordt een symptomatische behandeling van primaire biliaire cirrose van de lever uitgevoerd om jeuk en steatorroe te verminderen.

Verlies van vitamine D en calcium door onvoldoende galstroom naar de darmen leidt tot osteomalacie, die behandeld wordt met extra vitamine D en calcium. Osteoporose komt veel vaker voor en heeft een veel grotere klinische betekenis. Het is moeilijk te behandelen, maar vereist desalniettemin calcium, zonlicht en verhoogde fysieke activiteit. Hormonale substitutietherapie kan worden toegediend, hoewel dit het risico op borstkanker verhoogt. Calcitoninebehandeling is niet effectief gebleken.

Immunosuppressiva

Hun effectiviteit is laag, veel lager dan bij auto-immuun chronische actieve hepatitis, waarbij toediening van corticosteroïden tot een significante verbetering leidt. Azathioprine, penicillamine en chloorambucil zijn ineffectief gebleken. Het gebruik van corticosteroïden kan de klinische verschijnselen verminderen en de biochemische parameters verbeteren, maar gaat gepaard met een verhoogde botresorptie, waardoor het gebruik ervan ongewenst is.

Kleine studies hebben aangetoond dat ciclosporine A symptomen verlicht en biochemische parameters verbetert. Gegevens uit leverbiopten wijzen op een vertraging van de ziekteprogressie. Het gebruik van dit medicijn wordt beperkt door de nefrotoxiciteit en het hypertensieve effect; langdurig gebruik is onveilig.

Methotrexaat 15 mg oraal eenmaal per week helpt ook de ernst van de symptomen te verminderen en de serum alkalische fosfatase- en bilirubinespiegels te verlagen. Leverbiopsie toont een afname van de ontsteking. De Mayo-prognostische index blijft onveranderd. Bijwerkingen omvatten een neiging tot een daling van het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes, wat wijst op reversibele myelotoxiciteit. Interstitiële pneumonitis treedt op in 12-15% van de gevallen en verdwijnt na stopzetting van de behandeling en toediening van corticosteroïden. Methotrexaat heeft weinig effect op de overleving. De effecten van het geneesmiddel op het beloop van primaire biliaire cirrose zijn zeer variabel. Over het algemeen mag het geneesmiddel niet worden voorgeschreven voor deze ziekte; het wordt alleen gebruikt in lopende klinische studies.

Colchicine remt de collageensynthese en verhoogt de afbraak ervan. Bij patiënten met primaire biliaire cirrose verbetert het medicijn de synthesefunctie van de lever, maar heeft het geen invloed op de overleving. Colchicine is een goedkoop medicijn met vrijwel geen bijwerkingen, maar de effectiviteit ervan bij primaire biliaire cirrose moet als minimaal worden beschouwd.

Ursodeoxycholzuur is een niet-toxisch hydrofiel galzuur voor de lever, dat de mogelijke hepatotoxiciteit van endogene galzuren vermindert. Het is duur en wordt gebruikt in een algemene dosering van 13-15 mg per 1 kg lichaamsgewicht, tweemaal daags: na de lunch en na het avondeten. Een placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Frankrijk toonde aan dat ursodeoxycholzuur de ziekteprogressie vertraagt, de overleving verhoogt en de noodzaak van een levertransplantatie vermindert. De serumbilirubinespiegels zijn verlaagd. Bij hoge basale bilirubinespiegels en de aanwezigheid van cirrose waren de behandelresultaten slechter. Een studie uitgevoerd in Canada liet minder bemoedigende resultaten zien: de serumbilirubinespiegels daalden, biochemische parameters verbeterden, maar klinische manifestaties, leverhistologie, overleving of behandelingsduur vóór de levertransplantatie veranderden niet. In een studie van de Mayo Clinic met placebo vertoonden patiënten die ursodeoxycholzuur kregen slechts een kleine toename in de tijd die nodig was om de serumbilirubinespiegels te verdubbelen. De leverhistologie bleef onveranderd. De resultaten waren beter in de vroege stadia van de ziekte. Een meta-analyse van alle studies over dit onderwerp toonde een significante maar kleine toename in overleving en tijd tot levertransplantatie. Ursodeoxycholzuur is geen wondermiddel voor de behandeling van primaire biliaire cirrose. Het zou echter aan alle patiënten moeten worden gegeven, behalve aan patiënten met terminale ziekte die een levertransplantatie gepland hebben staan. De beslissing om vroege, asymptomatische patiënten met ursodeoxycholzuur te behandelen is lastig; de beslissing is individueel en hangt af van de kosten van de behandeling.

Een combinatiebehandeling met lagere doseringen medicijnen kan effectiever zijn. Zo kunnen colchicine en ursodeoxycholzuur of ursodeoxycholzuur en methotrexaat gecombineerd worden.

Momenteel is er geen voldoende effectieve specifieke therapie voor primaire biliaire cirrose. In de vroege stadia van de ziekte kan enige verbetering worden bereikt door toediening van ursodeoxycholzuur.

De uitgevoerde studies hadden veel tekortkomingen: ze waren kortdurend en betroffen een klein aantal patiënten. Bij een ziekte met zo'n lang en variabel beloop is het moeilijk om statistisch significante langetermijneffecten van een interventie te identificeren. Elke studie moet het aantal patiënten in elke groep aangeven. In de vroege, asymptomatische stadia van de ziekte hebben patiënten die zich goed voelen helemaal geen behandeling nodig. Bij een ongunstige prognose en een vergevorderd stadium van de ziekte is het effect van de behandeling eveneens onwaarschijnlijk. Studies moeten groepen in tussenliggende stadia van de ziekte omvatten. Bij het beoordelen van de effectiviteit van een behandeling is het noodzakelijk om te vertrouwen op de resultaten van grootschalige gecontroleerde klinische studies.

Bloedingen uit slokdarmvarices kunnen zich in een vroeg stadium ontwikkelen, zelfs vóór de ontwikkeling van echte nodulaire cirrose. Het is dan ook niet verwonderlijk dat portocavale shunting bij dergelijke patiënten een positief effect heeft. Hepatische encefalopathie ontwikkelt zich zelden. De resultaten van de behandeling van patiënten uit laagrisicogroepen zijn bijzonder gunstig. In sommige gevallen is transjugulaire intrahepatische portosystemische shunting met stents effectief.

Galstenen mogen niet worden verwijderd, tenzij ze veel pijn veroorzaken of zich in de galwegen bevinden. Indicaties voor cholecystectomie zijn zeer zeldzaam en patiënten verdragen het niet goed.

Levertransplantatie

Levertransplantatie is geïndiceerd wanneer de activiteit van de patiënt aanzienlijk is afgenomen en hij of zij praktisch niet meer de deur uit kan. Indicaties voor levertransplantatie zijn onder andere hardnekkige jeuk, ascites, hepatische encefalopathie, bloedingen uit slokdarmvarices en recidiverende infecties. Transplantatie is succesvoller en kosteneffectiever als deze vroeg in de ziekte wordt uitgevoerd. Patiënten dienen waarschijnlijk te worden doorverwezen naar een levertransplantatiecentrum wanneer de serumbilirubinespiegel 150 μmol/l (9 mg%) bedraagt.

De overleving na transplantatie neemt aanzienlijk toe. De éénjaarsoverleving na een levertransplantatie bedraagt 85-90% en de vijfjaarsoverleving 60-70%. In 25% van de gevallen is een herhalingstransplantatie nodig, meestal vanwege het ontstaan van het vanishing bile duct syndroom. Na de operatie verbetert de toestand van de patiënten vaak aanzienlijk.

Hoewel de serum-AMA-titer in de eerste maanden afneemt, neemt deze vervolgens weer toe. De ziekte recidiveert waarschijnlijk als gevolg van schade aan de getransplanteerde lever. In één groep werden histologische aanwijzingen voor recidief gevonden na 1 jaar na transplantatie bij 16% van de patiënten. Symptomen van de ziekte waren meestal afwezig, hoewel er bij sommige patiënten jeuk ontstond.

Gedurende de eerste 1-3 maanden neemt de botdichtheid af, wat catastrofale gevolgen kan hebben. Osteoporose wordt waarschijnlijk veroorzaakt door bedrust en corticosteroïdtherapie. 9-12 maanden na de transplantatie beginnen de botaanmaak en de botdichtheid toe te nemen.

Immuun cholangiopathie

Bij bijna 5% van de patiënten bij wie de ziekte begint als primaire biliaire cirrose, wordt AMA niet in het serum gedetecteerd. Tegelijkertijd worden hoge titers van AHA en antistoffen tegen actine in het serum gedetecteerd. Klinische manifestaties van de ziekte zijn meestal afwezig. Histologische veranderingen in de lever komen overeen met het beeld bij primaire biliaire cirrose. Toediening van prednisolon leidt tot enige verbetering van de klinische en biochemische parameters. Histologisch wordt een afname van de ontsteking in de lever waargenomen, maar de galwegschade blijft bestaan en de GGT-spiegel in het serum is zeer hoog. De ziekte is in deze gevallen een combinatie van primaire biliaire cirrose en auto-immuun chronische hepatitis.

Prognose

Het beloop van primaire biliaire cirrose zonder symptomen is onvoorspelbaar, wat aanzienlijke moeilijkheden oplevert bij het diagnosticeren van de ziekte bij de patiënt en zijn familieleden. In sommige gevallen ontwikkelen zich helemaal geen symptomen, terwijl in andere gevallen een progressieve verslechtering wordt waargenomen. Momenteel kunnen patiënten met primaire biliaire cirrose in het terminale stadium gered worden door een levertransplantatie.

De levensverwachting bij asymptomatische primaire biliaire cirrose is niet korter dan bij de bevolking. De tijdsperioden voor symptoomontwikkeling die in de literatuur worden beschreven, variëren sterk, wat waarschijnlijk wordt bepaald door de kenmerken van de bestudeerde patiëntengroepen en de onderzoeksmethoden. De duur van de ziekte hangt af van het tijdstip van diagnose. Gespecialiseerde centra, zoals de Mayo Clinic of het Royal Free Hospital, zien meestal patiënten met een later stadium van de ziekte, waardoor de kans op klinische manifestaties voor hen groter is dan voor patiënten in regionale centra, zoals Oslo of Newcastle. Over het algemeen ontwikkelen klinische manifestaties zich bij patiënten met asymptomatische primaire biliaire cirrose na 2-7 jaar.

Bij klinische manifestaties is de prognose bijzonder belangrijk, omdat hiermee het optimale tijdstip voor levertransplantatie kan worden bepaald. Als de serumbilirubinespiegel constant hoger is dan 100 μmol/l (6 mg%), zal de levensverwachting van de patiënt niet langer zijn dan 2 jaar. Bovendien is de overleving verminderd bij klinische manifestaties, bij oudere patiënten met hepatosplenomegalie, ascites en een serumalbuminespiegel lager dan 435 μmol/l (3 g%). De prognose is slechter als bij histologisch onderzoek stapsgewijze necrose, cholestase, fibrose en cirrose worden vastgesteld.

Bij 31% van de patiënten ontstaan spataderen na gemiddeld 5,6 jaar, en bij 48% van hen treedt vervolgens een bloeding op. De kans op spataderen is groter bij een hoog serumbilirubinegehalte en significante histologische veranderingen. Bij detectie van slokdarmvarices is de 1-jaarsoverleving 83% en de 3-jaarsoverleving 59%. Na de eerste bloeding is de 1-jaarsoverleving 65% en de 3-jaarsoverleving 46%.

Geen enkel model kan de overleving van een individuele patiënt nauwkeurig inschatten. Deze modellen houden geen rekening met een aantal factoren die de dynamiek van de ziekte weerspiegelen. Ze kunnen geen levensbedreigende, plotselinge complicaties voorspellen, zoals bloedingen uit spataderen.

Het terminale stadium duurt ongeveer 1 jaar en wordt gekenmerkt door snel verergerende geelzucht, gevolgd door het verdwijnen van zowel xanthomen als jeuk. Serumalbumine en totaal cholesterol dalen. Oedeem en ascites ontwikkelen zich. Het terminale stadium wordt gekenmerkt door episodes van hepatische encefalopathie met moeilijk te stoppen bloedingen, meestal uit slokdarmvarices. De dood kan ook het gevolg zijn van een gelijktijdige infectie, soms sepsis, veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën.

Primaire biliaire cirrose ontwikkelt zich gewoonlijk tot het terminale stadium binnen 15 tot 20 jaar, hoewel dit tijdsbestek varieert. Primaire biliaire cirrose heeft mogelijk jarenlang geen invloed op de kwaliteit van leven. Bij asymptomatische patiënten manifesteren klinische symptomen zich gewoonlijk na 2 tot 7 jaar, maar ze kunnen zich ook na 10 tot 15 jaar openbaren. Na het begin van klinische symptomen is de gemiddelde overleving 10 jaar. Prognostische tekenen van snelle ziekteprogressie zijn onder andere een snelle verergering van de symptomen, progressie van histologische veranderingen, gevorderde leeftijd, het ontstaan van oedeem, de aanwezigheid van geassocieerde auto-immuunziekten en veranderingen in bilirubine, albumine, PT of INR. De prognose is ongunstig als de jeuk van de huid verdwijnt, xanthomen krimpen en het serumcholesterolgehalte daalt.

Primaire biliaire cirrose is een auto-immuunziekte van de lever die wordt gekenmerkt door progressieve destructie van de intrahepatische galwegen, wat leidt tot cholestase, cirrose en leverfalen. Patiënten zijn meestal asymptomatisch bij onderzoek, maar kunnen klagen over vermoeidheid of kenmerken van cholestase (bijv. pruritus, steatorroe) en cirrose (bijv. portale hypertensie, ascites) vertonen. Laboratoriumonderzoek toont cholestase, verhoogde IgM-waarden en karakteristieke antimitochondriale antilichamen in het serum aan. Een leverbiopsie is meestal nodig om de diagnose en het stadium van de ziekte te verifiëren. De behandeling omvat ursodeoxycholzuur, colestyramine (tegen pruritus), aanvullende vetoplosbare vitaminen en, indien de ziekte voortschrijdt, een levertransplantatie.

[ 44 ]