Pulmonale hypertensie

Pulmonale hypertensie (pulmonale arteriële hypertensie) is een verhoogde druk in het longslagadersysteem, die kan worden veroorzaakt door een verhoogde weerstand in het longvaatbed of een aanzienlijke toename van de bloedstroom in de longen. Deze pathologie is in de meeste gevallen secundair; wanneer de oorzaak onbekend is, wordt deze primair genoemd. Bij primaire pulmonale hypertensie vernauwen de longvaten, treedt hypertrofie en fibrose op.

Pulmonale hypertensie leidt tot overbelasting en falen van de rechterkamer. Symptomen van pulmonale hypertensie zijn onder andere vermoeidheid, kortademigheid bij inspanning en soms pijn op de borst en flauwvallen. De diagnose wordt gesteld door de druk in de longslagader te meten. De behandeling van pulmonale hypertensie omvat vaatverwijders en, in sommige ernstige gevallen, een longtransplantatie. De prognose is over het algemeen slecht, tenzij er een behandelbare oorzaak wordt vastgesteld.

Normaal gesproken is de druk in de longslagader:

• systolisch - 23-26 mm Hg
• diastolisch - 7-9 mm Hg
• gemiddeld -12-15 mm Hg

Volgens de aanbevelingen van de WHO bedraagt de bovengrens van de norm voor de systolische druk in de longslagader 30 mm Hg, de diastolische druk 15 mm Hg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken pulmonale hypertensie

Pulmonale hypertensie treedt op wanneer de gemiddelde pulmonale arteriële druk > 25 mmHg in rust of > 35 mmHg tijdens inspanning is. Veel aandoeningen en medicijnen veroorzaken pulmonale hypertensie. Primaire pulmonale hypertensie is pulmonale hypertensie zonder dergelijke oorzaken. De uitkomst kan echter vergelijkbaar zijn. Primaire pulmonale hypertensie is zeldzaam, met een incidentie van 1 tot 2 per miljoen mensen.

Primaire pulmonale hypertensie treft vrouwen twee keer zo vaak als mannen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 35 jaar. De ziekte kan familiaal of sporadisch zijn; sporadische gevallen komen ongeveer 10 keer vaker voor. De meeste familiale gevallen hebben mutaties in het bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2)-gen, een lid van de transformerende groeifactor (TGF)-bèta-receptorfamilie. Ongeveer 20% van de sporadische gevallen heeft ook BMPR2-mutaties. Veel mensen met primaire pulmonale hypertensie hebben verhoogde niveaus van angioproteïne 1; angioproteïne 1 lijkt BMPR1A, een BMPR2-gerelateerd eiwit, te onderreguleren en kan de serotonineproductie en de proliferatie van gladde endotheelspiercellen stimuleren. Andere mogelijke geassocieerde factoren zijn stoornissen in het serotoninetransport en een infectie met humaan herpesvirus 8.

Primaire pulmonale hypertensie wordt gekenmerkt door variabele vasoconstrictie, hypertrofie van glad spierweefsel en vaatwandremodellering. Vasoconstrictie wordt vermoedelijk veroorzaakt door verhoogde tromboxaan- en endotheline 1-activiteit (vasoconstrictoren) enerzijds en verminderde prostacycline- en stikstofmonoxide-activiteit (vasodilatatoren) anderzijds. Verhoogde pulmonale vaatdruk, die optreedt als gevolg van vasculaire obstructie, verergert de endotheelschade. Schade activeert coagulatie op het intimaoppervlak, wat de hypertensie kan verergeren. Dit kan ook worden bevorderd door trombotische coagulopathie als gevolg van verhoogde niveaus van plasminogeenactivatorremmer type 1 en fibrinopeptide A en verminderde activiteit van weefselplasminogeenactivator. Focale coagulatie op het endotheeloppervlak moet niet worden verward met chronische trombo-embolische pulmonale arteriële hypertensie, die wordt veroorzaakt door georganiseerde pulmonale trombo-embolie.

Uiteindelijk leidt primaire pulmonale hypertensie bij de meeste patiënten tot rechterventrikelhypertrofie met verwijding en rechterventrikelfalen.

De oorzaken van pulmonale hypertensie worden weergegeven in de classificatie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Etiologische classificatie van pulmonale hypertensie

Linkerventrikelfalen

1. Ischemische hartziekte.
2. Arteriële hypertensie.
3. Aortaklepdefecten, coarctatie van de aorta.
4. Mitralisklepinsufficiëntie.
5. Cardiomyopathie.
6. Myocarditis.

Verhoogde druk in het linker atrium

1. Mitralisklepstenose.
2. Tumor of trombose van de linkerboezem.
3. Triatriaal hart, supravalvulaire mitralisklepannulus.

Obstructie van de longader

1. Mediastinale fibrose.
2. Pulmonale veneuze trombose.

Parenchymateuze longziekten

1. Chronische obstructieve longziekten.
2. Interstitiële longziekten (gedissemineerde processen in de longen).
3. Acute ernstige longbeschadiging:
   • volwassen ademhalingsnoodsyndroom;
   • ernstige diffuse pneumonitis.

Ziekten van het longslagadersysteem

1. Primaire pulmonale hypertensie.
2. Terugkerende of massale longembolie.
3. In situ trombose van de longslagader.
4. Systemische vasculitis.
5. Vernauwing van de distale longslagader.
6. Verhoogde longbloedstroom:
   • aangeboren hartafwijking met links-rechts shunt (ventriculair septumdefect, atriumseptumdefect);
   • open ductus arteriosus.
7. Door geneesmiddelen en voedsel veroorzaakte pulmonale hypertensie.

Pulmonale hypertensie bij pasgeborenen

1. Behoud van foetale bloedsomloop.
2. Hyaline membraanziekte.
3. Hernia diafragmatica.
4. Meconium-aspiratie.

Hypoxie en/of hypercapnie

1. Wonen in hooggebergten.
2. Obstructie van de bovenste luchtwegen:
   • vergrote amandelen;
   • obstructief slaapapneusyndroom.
3. Obesitas-hypoventilatiesyndroom (Pickwickiaans syndroom).
4. Primaire alveolaire hypoventilatie.

Veel auteurs vinden het wenselijk om pulmonale hypertensie te classificeren op basis van het tijdstip waarop de ziekte zich ontwikkelt en onderscheid te maken tussen acute en chronische vormen.

Oorzaken van acute pulmonale hypertensie

1. PE of trombose in situ in het longslagadersysteem.
2. Acuut linkerventrikelfalen van welke oorsprong dan ook.
3. Astmatische status.
4. Respiratoir distress syndroom.

Oorzaken van chronische pulmonale hypertensie

1. Verhoogde bloeddoorstroming in de longen.
   1. Ventrikelseptumdefect.
   2. Atriumseptumdefect.
   3. Open ductus arteriosus.
2. Verhoogde druk in de linkerboezem.
   1. Mitralisklepdefecten.
   2. Myxoom of trombus van de linkerboezem.
   3. Chronisch linkerventrikelfalen van welke oorsprong dan ook.
3. Verhoogde weerstand in het longslagadersysteem.
   1. Hypoxische genese (chronische obstructieve longziekten, hoogtehypoxie, hypoventilatiesyndroom).
   2. Obstructieve genese (recidiverende longembolie, invloed van farmacologische middelen, primaire pulmonale hypertensie, diffuse bindweefselziekten, systemische vasculitis, veno-occlusieve ziekte).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomen pulmonale hypertensie

De eerste klinische symptomen van pulmonale hypertensie treden op wanneer de bloeddruk in de longslagader twee keer of meer stijgt ten opzichte van de normale druk.

De belangrijkste subjectieve manifestaties van pulmonale hypertensie zijn vrijwel hetzelfde bij alle etiologische vormen van dit syndroom. Patiënten maken zich zorgen over:

• kortademigheid (de vroegste en meest voorkomende klacht van patiënten), aanvankelijk tijdens fysieke inspanning en later in rust;
• zwakte, verhoogde vermoeidheid;
• flauwvallen (veroorzaakt door hypoxie van de hersenen, het meest typerend voor primaire pulmonale hypertensie);
• pijn in de hartstreek van constante aard (bij 10-50% van de patiënten, ongeacht de etiologie van pulmonale hypertensie); veroorzaakt door relatieve coronaire insufficiëntie als gevolg van ernstige hypertrofie van het myocard van de rechter hartkamer;
• hemoptysis is een veelvoorkomend symptoom van pulmonale hypertensie, vooral met een aanzienlijke stijging van de druk in de longslagader;
• heesheid van de stem (opgemerkt bij 6-8% van de patiënten en veroorzaakt door compressie van de linker terugkerende zenuw door een aanzienlijk verwijde longslagader);
• pijn in de leverstreek en zwellingen in de voeten en schenen (deze symptomen treden op bij de ontwikkeling van pulmonaal hartfalen bij patiënten met pulmonale hypertensie).

Progressieve dyspneu bij inspanning en snelle vermoeidheid komen in bijna alle gevallen voor. Dyspneu kan gepaard gaan met atypisch ongemak op de borst en duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd bij inspanning. Deze symptomen van pulmonale hypertensie worden voornamelijk veroorzaakt door een onvoldoende hartminuutvolume. Het fenomeen van Raynaud komt voor bij ongeveer 10% van de patiënten met primaire pulmonale hypertensie, van wie 99% vrouw is. Hemoptoë is zeldzaam, maar kan fataal zijn; dysfonie als gevolg van compressie van de nervus laryngeus recurrens door een vergrote longslagader (syndroom van Ortner) is eveneens zeldzaam.

In gevorderde gevallen kunnen de symptomen van pulmonale hypertensie bestaan uit rechterventrikel-heave, diffuse tweede harttoon (S2) met een geaccentueerde pulmonale component van S (P), pulmonale ejectieklik, rechterventrikel-derde harttoon (S3) en veneuze jugularis-distensie. Levercongestie en perifeer oedeem komen vaak voor in gevorderde stadia.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Portopulmonale hypertensie

Portopulmonale hypertensie is ernstige pulmonale arteriële hypertensie met portale hypertensie bij patiënten zonder secundaire oorzaken.

Pulmonale hypertensie komt voor bij patiënten met diverse aandoeningen die leiden tot portale hypertensie met of zonder cirrose. Portopulmonale hypertensie komt minder vaak voor dan hepatopulmonaal syndroom bij patiënten met chronische leverziekte (3,5-12%).

De eerste symptomen zijn kortademigheid en vermoeidheid, en pijn op de borst en hemoptoë kunnen ook optreden. Patiënten hebben lichamelijke bevindingen en ECG-veranderingen die kenmerkend zijn voor pulmonale hypertensie; tekenen van cor pulmonale (pulsatie van de halsader, oedeem) kunnen zich ontwikkelen. Tricuspidalisklepinsufficiëntie komt vaak voor. De diagnose wordt vermoed op basis van echocardiografie en bevestigd door een katheterisatie van de rechterharthelft.

Behandeling - therapie van primaire pulmonale hypertensie, met uitzondering van hepatotoxische geneesmiddelen. Bij sommige patiënten is vaatverwijdende therapie effectief. De uitkomst wordt bepaald door de onderliggende leverpathologie. Portopulmonale hypertensie is een relatieve contra-indicatie voor levertransplantatie vanwege het verhoogde risico op complicaties en mortaliteit. Na transplantatie ervaren sommige patiënten met matige pulmonale hypertensie een omkering van de pathologie.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostics pulmonale hypertensie

Bij objectief onderzoek is er sprake van cyanose en bij langdurige pulmonale hypertensie krijgen de distale vingerkootjes de vorm van ‘drumsticks’ en de nagels het uiterlijk van ‘horlogeglazen’.

Bij auscultatie van het hart zijn er karakteristieke tekenen van pulmonale hypertensie te horen: accentuering (vaak splitsing) van de tweede toon ter hoogte van de a.pulmonalis; systolisch geruis ter hoogte van het zwaardvormig uitsteeksel, dat bij inademing toeneemt (symptoom van Rivero-Corvallo); een teken van relatieve insufficiëntie van de tricuspidalisklep, ontstaan in samenhang met een uitgesproken hypertrofie van het myocard van de rechter hartkamer; in latere stadia van pulmonale hypertensie kan een diastolisch geruis worden waargenomen in de tweede intercostale ruimte links (ter hoogte van de a.pulmonalis), veroorzaakt door relatieve insufficiëntie van de pulmonalisslagaderklep met een sterke uitzetting ervan (Graham-Still-geruis).

Percussie van het hart brengt doorgaans geen symptomen aan het licht die pathognomonisch zijn voor pulmonale hypertensie. In zeldzame gevallen is een uitbreiding van de rand van de vaatverzwakking in de 2e intercostale ruimte links (door verwijding van de longslagader) en een verschuiving van de rechter hartrand naar buiten ten opzichte van de rechter parasternale lijn als gevolg van hypertrofie van het myocard van de rechter hartkamer waarneembaar.

Pathognomonisch voor pulmonale hypertensie zijn: hypertrofie van het rechterventrikel en het rechteratrium, evenals verschijnselen die wijzen op een verhoogde druk in de longslagader.

Om deze symptomen op te sporen, worden de volgende methoden gebruikt: een thoraxfoto, ECG, echocardiografie, katheterisatie van het rechterhart met drukmeting in het rechteratrium, rechterventrikel en de pulmonalisslagader. Bij een katheterisatie van het rechterhart is het ook raadzaam om de pulmonale capillaire druk of de pulmonalisslagaderwigdruk te bepalen, die de druk in het linkeratrium weerspiegelt. De pulmonalisslagaderwigdruk neemt toe bij patiënten met hartaandoeningen en linkerventrikelfalen.

Om de oorzaken van pulmonale hypertensie te identificeren, zijn vaak andere onderzoeksmethoden nodig, zoals röntgenfoto's en computertomografie van de longen, ventilatie-perfusie radionuclidenscintigrafie van de longen en angiopulmonografie. Met deze methoden kunnen we de pathologie van het parenchym en het vaatstelsel van de longen vaststellen. In sommige gevallen is een longbiopsie noodzakelijk (voor de diagnose van diffuse interstitiële longziekten, pulmonale veno-occlusieve aandoeningen, pulmonale capillaire granulomatose, enz.).

In het klinische beeld van pulmonale hartziekte kunnen hypertensieve crises in het pulmonalisslagaderstelsel worden waargenomen. De belangrijkste klinische manifestaties van de crisis zijn:

• plotselinge verstikking (komt meestal 's avonds of 's nachts voor);
• ernstige hoest, soms met sputum vermengd met bloed;
• orthopneu;
• ernstige algemene cyanose;
• opwinding is mogelijk;
• de pols is frequent en zwak;
• uitgesproken pulsatie van de a.pulmonalis in de 2e intercostale ruimte;
• uitpuiling van de conus a.pulmonalis (bij percussie manifesteert dit zich door uitbreiding van de vasculaire dofheid in de 2e intercostale ruimte aan de linkerkant);
• pulsatie van de rechterkamer in het epigastrium;
• accent van de tweede toon op a.pulmonalis;
• zwelling en pulsatie van de halsaderen;
• het optreden van vegetatieve reacties in de vorm van spastische urine (het vrijkomen van een grote hoeveelheid lichte urine met een lage dichtheid), onvrijwillige ontlasting na het einde van de crisis;
• het optreden van de Plesh-reflex (hepatojugulaire reflex).

De diagnose primaire pulmonale hypertensie wordt vermoed bij patiënten met ernstige kortademigheid bij inspanning, zonder dat er sprake is van een voorgeschiedenis van andere ziekten die pulmonale hypertensie zouden kunnen veroorzaken.

Bij patiënten wordt eerst een röntgenfoto van de borstkas, een spirometrie en een ECG gemaakt om de meest voorkomende oorzaken van dyspneu te identificeren. Vervolgens wordt Doppler-echografie uitgevoerd om de druk in de rechterkamer en de longslagader te meten en mogelijke anatomische afwijkingen te identificeren die secundaire pulmonale hypertensie veroorzaken.

De meest voorkomende radiografische bevinding bij primaire pulmonale hypertensie zijn verwijde hilaren met duidelijke perifere vernauwing ('clipped'). Spirometrie en longvolumes kunnen normaal zijn of een lichte beperking vertonen, maar de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DL) is meestal verminderd. Veelvoorkomende ECG-veranderingen zijn onder andere een rechtse asdeviatie, R > S in V; SQ T-golven en piekende P-golven.

Aanvullend onderzoek wordt uitgevoerd om secundaire oorzaken te diagnosticeren die klinisch niet duidelijk zijn. Deze omvatten ventilatie-perfusiescans om trombo-embolische aandoeningen op te sporen; longfunctietests om obstructieve of restrictieve longziekten te identificeren; en serologisch onderzoek om reumatische aandoeningen te bevestigen of uit te sluiten. Chronische trombo-embolische pulmonale arteriële hypertensie wordt gesuggereerd door CT of longscans en gediagnosticeerd door arteriografie. Andere onderzoeken, zoals hiv-testen, leverfunctietesten en polysomnografie, worden uitgevoerd in passende klinische situaties.

Als bij de eerste evaluatie geen aandoeningen worden vastgesteld die verband houden met secundaire pulmonale hypertensie, dient een pulmonalisslagaderkatheterisatie te worden uitgevoerd om de druk in de rechterhartkamer en de pulmonalisslagader, de pulmonale capillaire wiggedruk en het hartminuutvolume te meten. Een rechteratriumseptumdefect dient te worden uitgesloten door de zuurstofsaturatie te meten _. Primaire pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd als een gemiddelde pulmonalisslagaderdruk hoger dan 25 mm Hg zonder mogelijke oorzaken. De meeste patiënten met primaire pulmonale hypertensie hebben echter een significant hogere druk (bijv. 60 mm Hg). Vasodilatatoren (bijv. geïnhaleerde stikstofmonoxide, intraveneus epoprostenol, adenosine) worden vaak gebruikt tijdens de procedure; de daling van de rechterventrikeldruk als reactie op deze geneesmiddelen helpt bij de medicijnkeuze. Biopsie werd ooit veel toegepast, maar wordt niet langer aanbevolen vanwege de hoge morbiditeit en mortaliteit.

Als bij een patiënt primaire pulmonale hypertensie wordt vastgesteld, wordt de familieanamnese onderzocht om mogelijke genetische overdracht te identificeren. Dit blijkt uit gevallen van vroegtijdig overlijden van relatief gezonde familieleden. Bij familiale primaire pulmonale hypertensie is erfelijkheidsvoorlichting noodzakelijk om familieleden te informeren over het risico op de ziekte (ongeveer 20%) en hen screening (echocardiografie) aan te bevelen. In de toekomst kan onderzoek naar mutaties in het BMPR2-gen bij familiale primaire pulmonale hypertensie zinvol zijn.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandeling pulmonale hypertensie

De behandeling van secundaire pulmonale hypertensie is gericht op het behandelen van de onderliggende pathologie. Patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van chronische trombo-embolie dienen een pulmonale trombo-endarteriëctomie te ondergaan. Dit is een complexere operatie dan een spoedembolectomie. In de extrapulmonale circulatie wordt de georganiseerde, gevasculariseerde trombus langs de longslagader verwijderd. Deze procedure geneest pulmonale arteriële hypertensie in een aanzienlijk percentage van de gevallen en herstelt de extrapulmonale functie; in gespecialiseerde centra is de operatiesterfte minder dan 10%.

De behandeling van primaire pulmonale hypertensie ontwikkelt zich snel. Er wordt begonnen met orale calciumantagonisten, die de pulmonale arteriële druk of pulmonale vaatweerstand bij ongeveer 10% tot 15% van de patiënten kunnen verlagen. Er is geen verschil in werkzaamheid tussen de verschillende soorten calciumantagonisten, hoewel de meeste experts verapamil vermijden vanwege de negatieve inotrope effecten. Respons op deze therapie is een gunstig prognoseteken en patiënten dienen deze behandeling voort te zetten. Indien er geen respons is, worden andere medicijnen gestart.

Intraveneus epoprostenol (een prostacycline-analoog) verbetert de functie en verlengt de overleving, zelfs bij patiënten die tijdens de katheterisatie resistent zijn tegen vaatverwijders. Nadelen van de behandeling zijn onder andere de noodzaak van een centrale katheter en aanzienlijke bijwerkingen, zoals blozen, diarree en bacteriëmie als gevolg van langdurige verblijfsduur van de centrale katheter. Alternatieve middelen – geïnhaleerde (iloprost), orale (beraprost) en subcutane (treprostinil) prostacycline-analogen – worden onderzocht.

De orale endothelinereceptorantagonist bosentan is ook effectief bij sommige patiënten, meestal patiënten met een mildere ziekte die niet reageren op vaatverwijders. Ook orale sildenafil en L-arginine worden onderzocht.

Prognose

Longtransplantatie biedt de enige hoop op genezing, maar brengt een hoog risico op complicaties met zich mee vanwege afstotingsproblemen en infectie. De vijfjaarsoverleving is 60% vanwege bronchiolitis obliterans. Longtransplantatie is voorbehouden aan patiënten met hartfalen stadium IV van de New York Heart Association (gedefinieerd als kortademigheid bij minimale activiteit, waardoor bedlegerigheid of stoelgebondenheid vereist is) die niet hebben gereageerd op prostacycline-analogen.

Veel patiënten hebben aanvullende medicijnen nodig om hartfalen te behandelen, waaronder diuretica. Daarnaast moeten ze warfarine krijgen om trombo-embolie te voorkomen.

De mediane overleving van patiënten zonder behandeling is 2,5 jaar. De oorzaak is meestal plotseling overlijden door rechterventrikelfalen. De vijfjaarsoverleving met epoprostenol is 54%, terwijl deze bij een minderheid van de patiënten die reageren op calciumantagonisten hoger is dan 90%.

Pulmonale hypertensie heeft een slechte prognose als er symptomen aanwezig zijn zoals een laag hartminuutvolume, hogere druk in de longslagader en rechterboezem, gebrek aan respons op vaatverwijders, hartfalen, hypoxemie en verslechtering van de algehele functionele status.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]