Insulinoom

Insulinoom is de meest voorkomende endocriene tumor van de pancreas. Het is goed voor 70-75% van de hormonaal actieve tumoren van dit orgaan. Insulinoom kan solitair en multipel zijn, in 1-5% van de gevallen is de tumor een onderdeel van multipele endocriene adenomatose. Het kan op elke leeftijd voorkomen, maar komt het vaakst voor bij mensen van 40-60 jaar oud, met een gelijke frequentie bij mannen en vrouwen. Goedaardige tumoren overheersen (ongeveer 90% van de gevallen). Insulinoom kan in elk deel van de pancreas gelokaliseerd zijn. Bij ongeveer 1% van de patiënten is het extrapancreatisch gelokaliseerd - in het omentum, de maagwand, de twaalfvingerige darm, de hilus van de milt en andere gebieden. De tumorgroottes variëren van enkele millimeters tot 15 cm in diameter, meestal 1-2 cm.

Het grootste deel van de cellen in de tumor zijn B-cellen, maar er zijn ook A-cellen, cellen zonder secretiegranula, vergelijkbaar met de cellen van de uitscheidingskanalen. Maligne insulinomen kunnen uitzaaien naar verschillende organen, maar meestal naar de lever.

De belangrijkste pathogene factoren bij insulinoom zijn de ongecontroleerde productie en secretie van insuline, ongeacht de bloedglucosespiegel (bij een verhoogde insulineproductie door tumorcellen neemt hun vermogen om propeptide en peptide af te zetten af).Hypoglykemie als gevolg van hyperinsulinisme veroorzaakt de meeste klinische symptomen.

Naast insuline kunnen insuline-cellen ook andere peptiden in grotere hoeveelheden produceren - glucagon, PP.

Insulinoom is een tumor van de bètacellen van de eilandjes van Langerhans die een overmaat aan insuline afscheidt, wat zich manifesteert in een complex van hypoglycemische symptomen. De volgende namen voor deze ziekte zijn in de literatuur te vinden: insuloom, hypoglycemische ziekte, organische hypoglykemie, Harris-syndroom, organisch hyperinsulinisme, insuline-afscheidend apudoom. De momenteel algemeen aanvaarde term is insulinoom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie

Insulineproducerende tumoren komen voor in alle leeftijdsgroepen - van pasgeborenen tot ouderen, maar treffen het vaakst de meest valide mensen - van 30 tot 55 jaar. Kinderen vormen ongeveer 5% van het totale aantal patiënten.

Oorzaken insulinomen

Kort nadat Banting en West in 1921 insuline ontdekten, werden de symptomen van een overdosis bekend bij klinisch gebruik van commerciële preparaten bij patiënten met diabetes mellitus. Dit stelde Harris in staat het concept van spontane hypoglykemie, veroorzaakt door een verhoogde secretie van dit hormoon, te formuleren. Talrijke pogingen om insuline te identificeren en te behandelen met insuline werden ondernomen in 1929, toen Graham er voor het eerst in slaagde een insulineproducerende tumor succesvol te verwijderen. Sindsdien zijn er in de wereldliteratuur meldingen verschenen van ongeveer 2000 patiënten met functionerende bètacelneoplasmata.

Het lijdt geen twijfel dat de symptomen van een insulinesyndroom verband houden met de hormonale activiteit ervan. Hyperinsulinisme is het belangrijkste pathogene mechanisme waarvan het gehele symptoomcomplex van de ziekte afhangt. Constante insulinesecretie, die niet voldoet aan de fysiologische mechanismen die de homeostase ten opzichte van glucose reguleren, leidt tot de ontwikkeling van hypoglykemie. Bloedglucose is noodzakelijk voor de normale werking van alle organen en weefsels, met name de hersenen, waarvan de cortex intensiever gebruikmaakt van glucose dan alle andere organen. Ongeveer 20% van alle glucose die het lichaam binnenkomt, wordt gebruikt voor hersenfunctie. De speciale gevoeligheid van de hersenen voor hypoglykemie wordt verklaard door het feit dat de hersenen, in tegenstelling tot bijna alle weefsels in het lichaam, geen koolhydraatreserves hebben en niet in staat zijn om circulerende vrije vetzuren als energiebron te gebruiken. Wanneer glucose gedurende 5-7 minuten niet meer de hersenschors binnenkomt, vinden er onomkeerbare veranderingen plaats in de cellen en sterven de meest gedifferentieerde elementen van de cortex af.

Wanneer het glucosegehalte daalt tot hypoglykemie, worden mechanismen geactiveerd die gericht zijn op glycogenolyse, gluconeogenese, mobilisatie van vrije vetzuren en ketogenese. Deze mechanismen omvatten voornamelijk 4 hormonen - noradrenaline, glucagon, cortisol en groeihormoon. Blijkbaar veroorzaakt alleen de eerste klinische manifestaties. Als de reactie op hypoglykemie met de afgifte van noradrenaline snel optreedt, ervaart de patiënt zwakte, tremor, tachycardie, zweten, angst en een hongergevoel; symptomen van het centrale zenuwstelsel zijn onder andere duizeligheid, hoofdpijn, dubbelzien, gedragsstoornissen en bewustzijnsverlies. Wanneer hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt, overheersen veranderingen die verband houden met het centrale zenuwstelsel en kan de reactieve (op noradrenaline) fase afwezig zijn.

Symptomen insulinomen

Symptomen van een insuline-aandoening omvatten meestal beide groepen symptomen in verschillende mate. De aanwezigheid van neuropsychiatrische stoornissen en de geringe kennis van artsen over deze ziekte leiden er echter vaak toe dat patiënten met een insuline-aandoening, als gevolg van diagnostische fouten, langdurig en zonder succes worden behandeld onder verschillende diagnoses. Bij % van de patiënten met een insuline-aandoening worden onjuiste diagnoses gesteld.

Symptomen van een insulinoom worden gewoonlijk beschouwd met de nadruk op de manifestaties van hypoglykemische aanvallen, hoewel er in de interictale periode symptomen zijn die het schadelijke effect van chronische hypoglykemie op het centrale zenuwstelsel weerspiegelen. Deze laesies bestaan uit insufficiëntie van de VII- en XII-paren hersenzenuwen van het centrale type; asymmetrie van pees- en periostale reflexen. Soms kunnen pathologische reflexen van Babinsky, Rossolimo en Marinescu-Radovic worden gedetecteerd. Bij sommige patiënten worden symptomen van piramidale insufficiëntie zonder pathologische reflexen opgemerkt. Vermindering van de hogere zenuwactiviteit in de interictale periode uit zich in een afname van geheugen en mentale prestaties, verlies van professionele vaardigheden, waardoor patiënten vaak gedwongen worden om minder gekwalificeerd werk te doen.

Verkeerde diagnoses bij patiënten met insuline

Diagnose	%
Epilepsie	34
Hersentumor	15
Cerebrale circulatiestoornis	15
Vegetatieve-vasculaire dystonie	11
Diencephalisch syndroom	9
Psychose	5
Resterende effecten van neuro-infectie	3
Neurasthenie	3
Vergiftiging	2
Vergiftiging en andere	3

De periode van acute hypoglykemie is het gevolg van het falen van contra-insulaire factoren en adaptieve eigenschappen van het centrale zenuwstelsel. Meestal ontwikkelt de aanval zich in de vroege ochtenduren, wat gepaard gaat met een lange (nachtelijke) onderbreking van de voedselinname. Patiënten kunnen meestal niet "wakker worden". Dit is niet langer slaap, maar een bewustzijnsstoornis van wisselende diepte, die de slaap vervangt. Ze blijven lange tijd gedesoriënteerd, maken onnodige, repeterende bewegingen en beantwoorden eenvoudige vragen in monolettergrepen. De epileptiforme aanvallen die bij deze patiënten worden waargenomen, verschillen van echte aanvallen door hun langere duur, choreoforme convulsieve spiertrekkingen, hyperkinesie en overvloedige neurovegetatieve symptomen. Ondanks het lange beloop van de ziekte ervaren patiënten niet de karakterologische persoonlijkheidsveranderingen die bij epileptici worden beschreven.

Hypoglykemische aandoeningen bij patiënten met een insulinoom manifesteren zich vaak in aanvallen van psychomotorische agitatie: sommigen rennen rond, schreeuwen iets, bedreigen iemand; anderen zingen, dansen, beantwoorden vragen zonder erbij na te denken, wekken de indruk dronken te zijn. Soms kan hypoglykemie bij een insulinoom zich manifesteren in een droomachtige toestand: patiënten vertrekken of gaan in een onbekende richting en kunnen dan niet uitleggen hoe ze daar terecht zijn gekomen. Sommigen plegen antisociaal gedrag - ze ontlasten zichzelf bij de eerste behoefte, raken verwikkeld in verschillende ongemotiveerde conflicten, kunnen betalen met allerlei voorwerpen in plaats van geld. De progressie van de aanval eindigt meestal in een ernstige bewustzijnsstoornis, waaruit patiënten worden gehaald door intraveneuze infusie van glucose-oplossing. Als er geen hulp wordt geboden, kan de hypoglykemische aanval enkele uren tot enkele dagen duren. Patiënten kunnen de aard van de aanval niet beschrijven, omdat ze zich niet herinneren wat er is gebeurd - retrograde amnesie.

Hypoglykemie als gevolg van een insulinesyndroom treedt op op een lege maag. De symptomen zijn sluipend en kunnen lijken op diverse psychiatrische en neurologische aandoeningen. Verstoringen van het centrale zenuwstelsel omvatten hoofdpijn, verwardheid, hallucinaties, spierzwakte, verlamming, ataxie, persoonlijkheidsveranderingen en mogelijk, met progressie, bewustzijnsverlies, toevallen en coma. Autonome symptomen ( duizeligheid, zwakte, tremor, hartkloppingen, zweten, honger, toegenomen eetlust, nervositeit) zijn vaak afwezig.

Voor meer informatie, lees het artikel: Symptomen van insuline

Diagnostics insulinomen

Functionele testen worden gebruikt bij de diagnostiek van insulinomen. Een veelgebruikte test is een 24-uurs nuchtere test met een caloriearm dieet (met beperkte koolhydraten en vetten) gedurende 72 uur. Patiënten met een insulinomen ontwikkelen symptomen van hypoglykemie, maar zelfs zonder hypoglykemie wordt de bloedglucoseconcentratie overdag gemeten onder de 2,77 mmol/l. Insulinoomcellen produceren autonoom insuline, ongeacht de bloedglucosespiegel, en de insuline/glucoseratio is hoog (door een daling van de glucosespiegel en een stijging van de insulinespiegel), wat pathognomonisch is. De diagnostische nauwkeurigheid van de nuchtere test is bijna 100%.

Er wordt ook een insuline-onderdrukkende test gebruikt. Een hypoglykemie wordt geïnduceerd door de toediening van exogene insuline. Normaal gesproken leidt een daling van de bloedglucoseconcentratie, veroorzaakt door exogene insuline, tot onderdrukking van de afgifte van endogene insuline en C-peptide. Insulinoomcellen blijven dit hormoon produceren. Hoge C-peptideconcentraties, die niet in verhouding staan tot de lage glucoseconcentratie, wijzen op de aanwezigheid van een insulinoom. De diagnostische waarde van de test is even hoog als die van nuchtere tests. Het nadeel van deze tests is dat het bij patiënten met een insulinoom onmogelijk is om de ontwikkeling van hypoglykemie en neuroglucopenie te voorkomen, wat een klinische setting vereist voor de uitvoering ervan.

De insulineprovocatietest is gericht op het vrijgeven van endogene insuline door intraveneuze toediening van glucose (0,5 g/kg) of glucagon (1 mg) of hypoglycemische sulfonylureumderivaten (bijv. tolbutamide in een dosis van 1 g). De stijging van de seruminsuline bij patiënten met een insulinoom is echter slechts in 60-80% van de gevallen significant hoger dan bij gezonde personen. De frequentie van een positieve insulinevrijgavestimulatietest neemt significant toe bij gelijktijdige toediening van glucose en calcium (5 mg/kg). Insulinoomcellen zijn gevoeliger voor calciumstimulatie dan normale B-cellen. Bovendien compenseert deze test het ontstaan van hypoglykemie bij glucose-infusie.

Naast de bepaling van nuchtere serumglucose , insuline en C -peptide kan radio-immuun pro-insulinetesten helpen bij de diagnose van insuline. Hyperpro-insulinemie is echter niet alleen mogelijk bij patiënten met organisch hyperinsulinisme, maar ook bij patiënten met uremie, levercirrose, thyrotoxicose en bij personen die insuline of hypoglycemische middelen hebben gebruikt, bijvoorbeeld voor suïcidale doeleinden.

Voor meer informatie, lees het artikel: Diagnose van insuline

[ 7 ], [ 8 ]

Differentiële diagnose

Onderscheid spontane hypoglykemie van extrapancreatische ziekten zonder hyperinsulinisme: van hypofyse- en/of bijnierinsufficiëntie, ernstige leverschade (onvoldoende glucoseproductie), extrapancreatische maligne tumoren, zoals groot fibrosarcoom (verhoogde glucoseconsumptie), galactosemie en glycogeenstapelingsziekten (enzymdeficiëntie), van CZS-ziekten (onvoldoende koolhydraatconsumptie). De diagnose wordt ondersteund door klinische en laboratoriumgegevens die specifiek zijn voor elk van de bovengenoemde groepen ziekten. Om ze te onderscheiden van insulinomen, worden nuchtere immunoreactieve insuline- en C-peptidespiegels gemeten, samen met glucosespiegels en een glucose- encalciumprovocatietest. Hyperinsulinemie en een positieve insulineprovocatietest zullen op insulinomen wijzen. Nuchtere en hypocalorische dieettesten zijn in sommige gevallen gecontra-indiceerd (bijvoorbeeld bij primair of secundair hypocorticisme).

Differentiële diagnostiek tussen organische hypoglykemie en toxische hypoglykemie (zowel alcoholisch als geneesmiddelgeïnduceerd, veroorzaakt door de toediening van insuline of hypoglycemische sulfonylureumderivaten) is noodzakelijk. Alcoholische hypoglykemie treedt op zonder hyperinsulinemie. De toediening van exogene insuline of hypoglycemische geneesmiddelen leidt tot een verhoogd gehalte aan immunoreactieve insuline in het bloed met een normale of verlaagde C-peptidespiegel, aangezien beide peptiden in equimolaire hoeveelheden uit pro-insuline worden gevormd en in de bloedbaan terechtkomen.

Bij reactieve (postprandiale) vormen van hyperinsulinisme - verhoogde tonus van de nervus vagus,prediabetes mellitus, laat-dumpingsyndroom - is de nuchtere bloedglucosewaarde normaal.

Bij pasgeborenen en jonge kinderen komt hyperplasie van de eilandjescellen, nesidioblastose, af en toe voor. Dit kan de oorzaak zijn van organische hypoglykemie (nesidioblasten zijn epitheelcellen van kleine pancreaskanalen die zich differentiëren tot insulinecompetente cellen). Bij jonge kinderen is nesidioblastose op basis van klinische en laboratoriumgegevens niet te onderscheiden van een insulinoom.

Behandeling insulinomen

Over het algemeen bedraagt de effectiviteit van chirurgische behandeling van insulinomen 90%. Het operatieve sterftecijfer bedraagt 5-10%. Kleine, solitaire, oppervlakkige insulinomen van de pancreas worden meestal operatief verwijderd. Als het adenoom solitair maar groot is en diep in het weefsel van het corpus of de staart van de klier gelokaliseerd is, als er meerdere formaties van het corpus of de staart (of beide) worden gedetecteerd, of als er geen insulinomen worden gedetecteerd (een atypische omstandigheid), wordt een distale, subtotale pancreatectomie uitgevoerd. In minder dan 1% van de gevallen wordt een ectopische lokalisatie van het insulinom waargenomen, gelokaliseerd in de peripancreatische zone van de duodenumwand of in de periduodenale regio; in dit geval is detectie van de tumor alleen mogelijk met een grondig onderzoek tijdens de operatie. Bij proximale lokalisatie van maligne, operabele insulinomen is pancreaticoduodenectomie (Whipple-operatie) geïndiceerd. Als subtotale pancreatectomie niet effectief is, wordt een totale pancreatectomie uitgevoerd.

Als de hypoglykemie aanhoudt, kan diazoxide worden gebruikt, te beginnen met een initiële dosis van 1,5 mg/kg oraal tweemaal daags, samen met een natriureticum. De dosis kan worden verhoogd tot 4 mg/kg. De somatostatineanaloog octreotide (100-500 mcg subcutaan 2-3 maal daags) is niet altijd effectief en dient te worden overwogen bij patiënten met aanhoudende hypoglykemie die ongevoelig is voor diazoxide. Patiënten die reageren op octreotide kunnen het geneesmiddel intramusculair toegediend krijgen in een dosis van 20-30 mg eenmaal daags. Patiënten die octreotide krijgen, dienen ook pancreasenzymen te krijgen, omdat octreotide de secretie van pancreasenzymen remt. Andere geneesmiddelen met een klein en variabel effect op de insulinesecretie zijn onder andere verapamil, diltiazem en fenytoïne.

Als de symptomen van het insulinesyndroom aanhouden, kan chemotherapie worden toegepast, maar de effectiviteit hiervan is beperkt. Streptozotocine is effectief in 30% van de gevallen en in combinatie met 5-fluorouracil bereikt de effectiviteit 60% met een duur tot 2 jaar. Andere geneesmiddelen zijn onder andere doxorubicine, chlorozotocine en interferon.

Voor meer informatie, lees het artikel: Behandeling van insuline